Amoksitsillin/klavulanat v sovremennykh rezhimakh antibiotikoterapii obostreniy khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Применение антибактериальных препаратов неразрывно связано с проблемой устойчивости к ним микроорганизмов. В настоящее время известен целый ряд биохимических механизмов возникновения антибиотикорезистентности бактерий: модификация мишени действия, ферментативная инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта» [1]. В отношении наиболее часто используемых в клинической практике β-лактамных антибиотиков известно, что самым распространенным механизмом устойчивости к ним является ферментативная инактивация в результате гидролиза одной из связей β-лактамного кольца ферментами β-лактамазами (рис. 1). Известно более 350 β-лактамаз, которые синтезируют как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы. Классификация β-лактамаз выделяет 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общими свойствами и определенным аминокислотным составом [3]. Наиболее распространенные β-лактамазы представлены в табл. 1. Исторически β-лактамазный механизм резистентности микроорганизмов оказался не только первым1, но и столь действенным и распространенным, что дальнейшая эволюция β-лактамов развивалась в двух направлениях – расширение спектра антибактериальной активности, улучшение фармакокинетических характеристик и преодоление резистентности возбудителей. Усилия исследователей воплотились в создании амоксициллина – антибиотика, обладающего оптимальными фармакокинетическими свойствами и высокой активностью в отношении ряда микроорганизмов, но подверженному ферментативному разрушению β-лактамазами, и получении из культуры Streptomyces clavuligeris первого ингибитора β-лактамаз – клавулановой кислоты [6, 7]. Клавулановая кислота (рис. 2), как и полученные впоследствии другие ингибиторы β-лактамаз (тазобактам, сульбактам), благодаря наличию в своей структуре β-лактамного кольца образуют стабильный комплекс с β-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика. Первый комбинированный препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту, появился в клинической практике в 1981 г. и с тех пор занимает одно из центральных мест в лечении инфекций дыхательных путей. В результате сочетания с клавулановой кислотой амоксициллин восстановил свою природную активность против Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо того, спектр антимикробной активности амоксициллина/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам (табл. 2). Амоксициллин/клавуланат обладает высокой (90%) биодоступностью при приеме внутрь, создает высокие концентрации в легких и плевральной жидкости, быстро проникает в мокроту и накапливается в слизистой оболочке бронхов, создавая концентрации, значительно превышающие минимальную подавляющую концентрацию чувствительных микроорганизмов, включая продуцирующие β-лактамазу штаммы H. influenzae и M. catarrhalis [9]. Амоксициллин/клавуланат отличается хорошей переносимостью, нежелательные явления развиваются относительно редко (в 8–14% случаев), в большинстве случаев носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата. Среди них чаще всего фигурируют диарея (9%), тошнота (3%), кожная сыпь (3%), изменения со стороны гепатобилиарной системы [10]. Широкий спектр антимикробной активности, привлекательная фармакокинетика и приемлемый профиль безопасности позволили амоксициллину/клавуланату стать одним из наиболее популярных антибактериальных препаратов, применяемых в лечении большого числа инфекционных заболеваний. Одним из основных показаний для назначения антибиотика является инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Обострение ХОБЛ Согласно современным данным, ХОБЛ страдают от 4 до 10% взрослого населения стран Евросоюза, США [11–13], при этом заболевание ежегодно становится причиной смерти более 2,75 млн человек [14]. Немаловажны и экономические потери. Известно, что в 2002 г. общий экономический ущерб от ХОБЛ в США превысил 32 млрд дол. [15]. Согласно данным официальной статистики, в России регистрируется порядка 2,4 млн больных с ХОБЛ, однако результаты выборочных эпидемиологических исследований позволяют предположить, что их число может достигать 15–16 млн человек. В частности, скрининговое исследование среди взрослого населения в Новосибирске позволило выявить бронхиальную обструкцию в 6,2% случаев [16]. Пациенты с ХОБЛ переносят от 1 до 4 обострений заболевания и более в течение года, и именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных с ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [17, 18]. Говоря об экономической составляющей, необходимо отметить, что именно обострение «забирает» порядка 60% затрат на ведение пациентов с ХОБЛ [19]. Таким образом, предотвращение/снижение частоты обострений является одним из основных направлений в программе ведения больных с ХОБЛ и позволяет влиять на качество жизни пациентов и их долгосрочный прогноз. По современным представлениям до 75–80% обострений ХОБЛ имеет инфекционную природу и наиболее вероятными возбудителями обострения заболевания являются H. influenzae – 13–46%, Streptococcus pneumoniae – 7–26% и M. catarrhalis – 9–20% [20, 21]. Реже выделяются Haemophilus parainfluenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae [22]. Удельный вес Mycoplasma pneumoniae и Chlamidia pneumoniae в развитии обострений составляет порядка 5%. Кроме того, в 30% случаев обострений ХОБЛ выявляют различные респираторные вирусы [23]. Чаще всего выявляют риновирусы – 20–25%, реже вирусы гриппа – 3–10% [20]. Кроме всего прочего, доказано, что вирусная инфекция служит неким «проводником» развития обострения в более чем 50% случаев [24]. У пациентов с легким обострением ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1>50%) чаще всего выявляют S. pneumoniae и M. catarrhalis, по мере прогрессирования болезни (ОФВ1<50%, частые обострения) возрастает роль H. influenzae, P. aeruginosa и представителей семейства Enterobacteriaceae [25, 26]. Резистентность ключевых возбудителей инфекционного обострения ХОБЛ к амоксициллину/клавуланату Возвращаясь к вопросу об антибиотикорезистентности, стоит отметить, что в настоящее время подавляющее число штаммов H. influenzae и M. catarrhalis синтезируют β-лактамазы [27, 28]. Частота распространенности β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae в различных странах мира представлена на рис. 3. В ходе многоцентрового исследования Alexander Project [28] изучали чувствительность гемофильной палочки и M. catarrhalis к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату. В период с 1992 по 2001 г. чувствительность H. influenzae к амоксициллину варьировала от 78 до 86%, в то время как к амоксициллину/клавуланату были чувствительны более 97% штаммов. M. catarrhalis была чувствительна к обычным дозам амоксициллина/клавуланата в 99%, а к высоким – в 100% случаев. В РФ уровень устойчивости к ампициллину H. influenzae составляет порядка 5%, при этом штаммы, резистентные к амоксициллину/клавуланату, отсутствуют [29]. Другой серьезной проблемой является растущая резистентность S. pneumoniae к пенициллину (резистентность этого возбудителя к β-лактамам обусловлена модификацией пенициллинсвязывающих белков и не связана с продукцией β-лактамаз). Так, наиболее показательны данные по Испании, где уровень резистентности пневмококков к пенициллину составляет 32%, к азитромицину – 24%, цефподоксиму – 32%, цефуроксиму – 34% и цефаклору – 69,9%, однако к амоксициллину/клавуланату были нечувствительны лишь 3,7% штаммов [31]. Для России данная проблема также не является столь острой, уровень устойчивости пневмококков к пенициллину остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы [29]. Частота умеренно резистентных к амоксициллину/клавуланату штаммов S. pneumoniae не превышает 0,5%. Тактика антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ Важным моментом при выборе антибактериального препарата при обострении ХОБЛ является рубрификация пациентов с учетом так называемых модифицирующих факторов, определяющих структуру вероятных возбудителей, распространенность определенных механизмов устойчивости и, соответственно, тактику антибактериальной терапии. Так, при неосложненном обострении заболевания2 чаще выделяются H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis, для которых характерен природный уровень чувствительности к антибактериальным препаратам. В этиологии осложненного обострения ХОБЛ3 возрастает значение грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa, чаще выделяются лекарственно-устойчивые S. рneumoniae, β-лактамазопродуцирующие штаммы H. influenzae, составляющие в целом у пациентов со снижением ОФВ1≤35% (от должных значений) до 63% от числа всех бактериальных изолятов [32]. Эмпирическая антибиотикотерапия инфекционного обострения ХОБЛ предусматривает выбор препаратов, активных в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей, с учетом распространенности механизмов приобретенной устойчивости к различным классам антибиотиков. Очевидно, что выбор антибиотика в каждом конкретном случае должен минимизировать вероятность терапевтической неудачи. Кроме того, важным критерием эффективности антибиотикотерапии при ХОБЛ является длительность периода между обострениями. В этом отношении перспективы использования при обострении ХОБЛ препаратов из группы макролидов претерпевают существенные изменения. Так, по данным ряда исследований, «респираторные» фторхинолоны и амоксициллин/клавуланат, характеризующиеся более выраженной антигемофильной активностью, вызывают большую частоту эрадикации и, как следствие этого, более длительный безрецидивный период по сравнению с современными (азитромицин, кларитромицин) макролидами [26, 33]. В настоящее время практическому врачу предлагается следующий подход при выборе антибактериального препарата [34]. В случае простого/неосложненного обострения ХОБЛ назначают амоксициллин либо «современные» макролиды (азитромицин, кларитромицин) или цефуроксима аксетил (рис. 4). Напротив, в группе пациентов, переносящих осложненное обострение ХОБЛ, рекомендуется применение амоксициллина/клавуланата либо «респираторных» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). Присутствие же факторов риска синегнойной инфекции (ОФВ1<35% от должных значений, хроническое отделение гнойной мокроты, наличие бронхоэктазов, предшествующее выделение P. aeruginosa из мокроты) определяет выбор в пользу левофлоксацина. Завершая настоящий обзор, хотелось бы обратиться к статистике потребления антимикробных препаратов. Так, в Российской Федерации, по данным фармакоэпидемиологических исследований, доля «защищенных» аминопенициллинов, применявшихся для терапии инфекционного обострения ХОБЛ, не превышает 5% [35]. В структуре же госпитального применения антибиотиков пенициллинового ряда в нашей стране лидирующие позиции занимают цефалоспорины II и III поколения, в то время как «ингибиторозащищенные» аминопенициллины практически не применяются [36]. Напротив, в странах Европы в 50% случаев амбулаторного и в 45–75% случаев стационарного лечения препаратами пенициллинового ряда используют «ингибиторозащищенные» пенициллины (амоксициллин/клавуланат) с отчетливой тенденцией к увеличению такого рода назначений [37]. По данным австрийских ученых, потребление амоксициллина/клавуланата с 1998 по 2007 г. характеризовалось значительным ростом [38].

About the authors

A. A Zaytsev

References

Supplementary files