Ot spontannogo bakterial'nogo peritonita k sepsisu

Abstract

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) до настоящего времени остается достаточно «часто встречающимся, но редко диагностируемым» осложнением цирроза печени – ЦП (O’Conn, 1964) [1]. Дефиниция. СБП – полиэтиологическое осложнение декомпенсированного ЦП с неблагоприятным прогнозом, когда в результате транслокации кишечной флоры на фоне избыточного бактериального роста происходит контаминация асцитической жидкости, сопровождающаяся воспалением брюшины, синдромом системной воспалительной реакции (ССВР) с последующим развитием сепсиса и полиорганной недостаточности. Частота этого грозного осложнения за последние годы колеблется в пределах от 10 до 37% среди стационарных больных ЦП, осложненным асцитом, чаще алкогольного генеза (88%) [2–4]. Летальность. В 60-е годы прошлого столетия, когда СБП впервые был описан Гарольдом Конном [1], летальность при этом осложнении составляла около 90%. Отсутствие правильной диагностики, своевременной и адекватной терапии приводило к неоправданно высокой смертности. В последующие годы смертность от СБП в условиях стационара снизилась, по данным разных авторов, до 20–38%

Full Text

Спонтанный бактериальный перитонит (СБП) до настоящего времени остается достаточно «часто встречающимся, но редко диагностируемым» осложнением цирроза печени – ЦП (O’Conn, 1964) [1]. Дефиниция. СБП – полиэтиологическое осложнение декомпенсированного ЦП с неблагоприятным прогнозом, когда в результате транслокации кишечной флоры на фоне избыточного бактериального роста происходит контаминация асцитической жидкости, сопровождающаяся воспалением брюшины, синдромом системной воспалительной реакции (ССВР) с последующим развитием сепсиса и полиорганной недостаточности. Частота этого грозного осложнения за последние годы колеблется в пределах от 10 до 37% среди стационарных больных ЦП, осложненным асцитом, чаще алкогольного генеза (88%) [2–4]. Летальность. В 60-е годы прошлого столетия, когда СБП впервые был описан Гарольдом Конном [1], летальность при этом осложнении составляла около 90%. Отсутствие правильной диагностики, своевременной и адекватной терапии приводило к неоправданно высокой смертности. В последующие годы смертность от СБП в условиях стационара снизилась, по данным разных авторов, до 20–38% [2–4]. Этиология и патогенез СПБ В основе патогенетических механизмов СБП лежит теория бактериальной транслокации. Суть этого явления заключается в проникновении жизнеспособных бактерий (представителей резидентной флоры) через эпителиальный барьер желудочно-кишечного тракта в экстраинтестинальные, обычно стерильные, ткани макроорганизма, например мезентериальные лимфоузлы, селезенку, где часть из них подвергается лизису макрофагами, часть через воротную вену попадает в печеночные синусы и лизируется макрофагами печени [5]. Наряду с бактериями во внутреннюю среду проникают эндотоксины и частицы микробных клеток. В патогенезе СБП, как и любого другого инфекционного процесса, ведущую роль играет взаимодействие трех факторов: болезнетворных качеств микроба, количества микробов и защитных механизмов организма. Роль патогенности микроорганизмов Особое значение в развитии болезни играют факторы патогенности и вирулентности аэробных и анаэробных микроорганизмов. Резидентную флору относят к слабопатогенной. Для процессов, вызываемых нормальной микрофлорой, характерны или отклонения от типичной клинической картины заболевания, или трудности при определении нозологической формы, к которой его можно отнести. Это положение в особенности применимо к СБП. Этиологическая структура. В литературе имеются описания СБП, вызванного почти всеми известными бактериями. Согласно многочисленным клиническим микробиологическим исследованиям наиболее часто при СБП в асцитической жидкости (АЖ) выявляются следующие микроорганизмы: Escherichia coli (по данным ряда авторов, до 70% случаев), несколько реже – Streptococci, Staphylococci, реже – Klebsiella oxytoca, Salmonella enteritidis, Enterococcus faecium, Acinectobacter anitratus. Описаны единичные случаи заболевания туберкулезной и грибковой (Cryptococcus neoformans) этиологии. Роль количества микробов (избыточный бактериальный рост) Количество микроорганизмов, необходимых для развития заболевания, называют «критическим числом». В медицинской практике данные о «критическом числе» как при клинически выраженных проявлениях, так и при невыраженных инфекциях отсутствуют. Доказана прямая зависимость уровня транслокации бактерий от уровня их популяции в кишечнике. С этой точки зрения особенно велика роль синдрома избыточного бактериального роста при ЦП. Состояние макроорганизма При декомпенсированном ЦП класса В и С по Child–Pugh возникает целый ряд взаимосвязанных механизмов, нарушающих нормальные функции организма, способствующих бактериальной кишечной транслокации и развитию СБП. Это портальная гипертензия, асцит, повышение внутрибрюшного давления, замедление пассажа содержимого по кишечнику, синдром избыточного бактериального роста, снижение белково-синтетической функции печени, белковое голодание, снижение общей иммунореактивности, энтеральной недостаточности, эндотоксемии, а также локальные изменения слизистой оболочки кишки в виде нарушения микроциркуляции и проницаемости [6–8]. Важную роль в развитии СБП имеет внутрибрюшная гипертензия (ВБГ), которая возрастает при декомпенсации ЦП за счет портальной гипертензии и асцита, с одной стороны, и развития синдрома избыточного бактериального роста – с другой. Увеличение ВБГ замедляет кровоток по нижней полой вене и уменьшает венозный возврат, способствует снижению лимфооттока по грудному лимфатическому протоку, замедляет всасывание АЖ. Наличие ЦП класса В и С по Child–Pugh с нарушением функции печени сопровождается снижением как белково-синтетической функции, так и нарушением функции ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к снижению способности к образованию антител и формированию вторичного иммунодефицита. Доказано, что активированные микроорганизмами нейтрофилы, моноциты, макрофаги и клетки эндотелия продуцируют провоспалительные медиаторы – цитокины (ЦК), кинины, метаболиты арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов и оксид азота, которые инициируют и поддерживают воспалительную реакцию, вызывают вторичное выделение аналогичных медиаторов с повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода. В этих условиях печень вместо синтеза альбумина, который и так резко снижен при декомпенсированном ЦП, начинает продуцировать белки острой фазы, такие как гликопротенины, α1-антитрипсин, С-реактивный белок (СРБ), церулоплазмин, факторы свертывания, компоненты комплемента, ферритин, – вещества, которые, обладая различным действием, способствуют усилению процессов свертывания, воспаления, нарушению метаболизма [6–9]. Наряду с этим при СБП в итоге происходит снижение функции нейтрофилов, нарушение синтеза лейкотриена, супероксидного аниона, тромбоцитактивирующего фактора. Контроль за реализацией иммунной и воспалительной реактивности осуществляется системой ЦК: провоспалительными интерлейкинами – IL-1, IL-6, IL-8, фактором некроза опухоли (TNF), а также их эндогенными антагонистами, такими как IL-4, IL-10, IL-13, растворимыми рецепторами к TNF и др. (антивоспалительные медиаторы). При нарушении баланса цитокиновой системы превалируют деструктивные эффекты медиторов воспаления. Концентрация отдельных провоспалительных ЦК в крови в норме обычно не превышает 5–20 пкг/мл, может возрастать в 5–10 раз и более, все это приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома диссеминированного сосудистого свертывания, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Такие явления, как лихорадка, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костно-мозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукция белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа, относят к системным адапционным изменениям при воспалении. По мнению В.А.Черешнева [9], принципиальные отличия системного от классического воспаления выражаются в развитии ответа на системную альтерацию, когда провоспалительные механизмы теряют свою протективную основу по сдерживанию факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса. Очевидно, что для больных с декомпенсированным ЦП этот процесс развивается значительно быстрее, чем для пациентов с сохраненной функцией печени и иммунной системы. Клинические проявления СБП По данным многих исследований, СБП представляет трудно разрешимую диагностическую задачу для клинициста и является одним из наиболее тяжелых и трудно распознаваемых осложнений декомпенсированного ЦП. Клиническая картина СБП, как правило, носит стертый характер и складывается из разлитой абдоминальной боли различной интенсивности, лихорадки, рвоты, диареи, признаков пареза кишечника, в ряде случаев отмечают быстро нарастающую печеночную энцефалопатию (ПЭ) и гепаторенальный синдром (ГРС). У многих больных заболевание проявляется ССВР. Диагностика ССВР базируется на основании регистрации по крайней мере 2 из 4 клинико-лабораторных параметров: 1) температура выше 38OC или ниже 36OС; 2) частота сердечных сокращений (ЧСС) более 90 уд/мин; 3) час-тота дыхания (ЧД) более 20 дыхательных движений/мин или РаСО2 < 32 мм рт. ст.; 4) лейкоциты периферической крови более 12 × 109/л или менее 4 × 109/л или число палочкоядерных форм более 10 [10, 11]. По данным наших исследований, среди клинико-лабораторных признаков наиболее часто встречаются: лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом (62,1%), повышение температуры (51,7%), абдоминальный болевой синдром (41,0%), тахикардия (41,4%), диспептические явления – тошнота, рвота (34,5%), диарея (20,7%), ГРС (10,3%), немотивированное нарастание ПЭ (20,7%) [2]. Почечная недостаточность является одним из наиболее грозных осложнений, в значительной степени определяющих прогноз. В связи с этим любое клиническое ухудшение у больного ЦП, осложненным отечно-асцитическим синдромом, может являться следствием СБП [3]. Диагностика СБП Обязательным в диагностике СБП считается исследование АЖ с проведением подсчета числа полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ), определение содержания белка, концентрации альбумина, посева АЖ на культуральные среды. Ультразвуковое исследование Перед диагностическим парацентезом, как правило, проводят ультразвуковое исследование (УЗИ), при котором в АЖ могут быть визуализированы нити фибрина, взвесь. При бактериальном перитоните вне зависимости от этиологии увеличивается количество и калибр взвешенных частиц, выявляются множественные нити фибрина, свободно колеблющиеся в АЖ в такт дыхательным движениям, лоцирующиеся преимущественно в малом тазе, в подпеченочном и надпеченочном пространствах, в грыжевых выпячиваниях (рис. 1, 2). Их выявление может оказать значительную помощь при проведении дифференциальной диагностики [2]. Посев АЖ на специальные среды «Золотым стандартом» диагностики СБП считается способ определения возбудителей инфекционного процесса с использованием посева АЖ на питательные среды для выявления роста микроорганизмов с последующей идентификацией в чистой культуре. Бесспорным достоинством метода является его абсолютная специфичность. Однако чувствительность культурального метода не превышает 25–42% [2, 7, 12], естественно, что отрицательные результаты посева не могут гарантировать отсутствия бактериемии. Кроме того, длительные сроки исполнения часто настолько велики, что лишают исследование смысла. Метод подсчета числа нейтрофилов в АЖ В общепринятой клинической практике диагностика СБП основывается на количественном определении содержания ПЯЛ в АЖ и результатах культурального метода [13]. В соответствии с Международными рекомендациям достаточным для постановки диагноза СБП является количество ПЯЛ 250 кл/мм3. В зависимости от числа ПЯЛ в АЖ и идентификации возбудителей инфекции выделяют 3 формы проявления СБП: I. Классический, полный вариант СБП. АЖ содержит более 250 ПЯЛ/мм3, дает рост культуры при высевании. II. Культуронегативный нейтрофильный асцит. АЖ содержит более 250 ПЯЛ/мм3, не дает ростa культуры при высевании (классический неполный вариант). III. Культуропозитивный асцит с низким содержанием нейтрофилов. АЖ содержит менее 250 ПЯЛ/мм3, дает рост культуры при высевании. Собственный опыт клинических наблюдений за больными, у которых клинически можно было бы диагностировать СБП, но отсутствовал нейтрофилез в АЖ, а посев АЖ в крови не давал роста, привел к необходимости тщательного изучения этой категории больных, поскольку низкая чувствительность метода культивирования АЖ на средах не позволяла исключить ложнокультуронегативный вариант течения СБП с низким содержанием ПЯЛ. Это обстоятельство заставило обратиться к новым методам диагностики, использовать биомаркеры микробной инфекции. Маркеры микробных инфекций Термин «биомаркер» определяют как лабораторный показатель, который может быть объективно оценен и измерен как индикатор биологических процессов в норме, при патологических процессах и мониторинге проводимой терапии [12]. Значительный интерес представляют работы по изучению методов выявления и дифференциации микроорганизмов, основанных на определении их химических маркеров. Так, газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией (ГХ-МС) позволяет получить информацию о наличии в биологическом материале микроорганизмов по концентрации мономерных химических компонентов микробной клетки и ее метаболитов [14]. В основе метода лежит детерминированность в ДНК строго специфичного для каждого микроорганизма состава жирных кислот. На основе этого принципа построена хемодифференциация микроорганизмов, которая широко используется как метод их идентификации и подтверждения таксономического положения [14]. Целью исследования явилось изучение особенностей течения СБП и определение критериев диагностики на ранних этапах его развития. В основу работы положены результаты обследования 60 больных ЦП различной этиологии, осложненным отечно-асцитическим синдромом, находившихся на лечении в отделении хронических заболеваний печени ЦНИИ гастроэнтерологии с 2002 по 2008 г. Диагноз СБП устанавливали на основании рекомендаций Международного клуба по изучению асцита с учетом предложенных диагностических критериев, согласно которым выделяли 3 варианта СБП [13]. Забор АЖ осуществляли из брюшной полости (при парацентезе под контролем УЗИ). Бактериологическое исследование крови и АЖ осуществляли по общепринятой методике на кровяных средах в соответствии с приказом Минздрава СССР от 22.04.85 г. Для определения качественного и количественного состава кишечных микроорганизмов по концентрации мономерных химических компонентов микробных клеток и их метаболитов в АЖ применяли метод ГХ-МС в режиме масс-фрагментографии с использованием системы НР-5973, Agilent Technologies, США (д-р биол. наук, вед. научный сотрудник академической группы акад. РАМН Ю.Ф.Исакова Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН Г.А.Осипов). Усредненная норма (гомеостатический состав микробиоты человека в норме) определена по данным статистического анализа крови 150 условно-здоровых доноров [14]. Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc. (США). Результаты и обсуждение Когорта в 60 человек была подразделена на 3 группы: группа А (СБП; n=23) с классическими проявлениями СБП – клиническими проявлениями бактериального перитонита (БП) и высоким содержанием ПЯЛ, группа В (сравнения; n=19) – больные без клинических проявлений БП и с низким содержанием ПЯЛ, группа С (группа риска, n=18) – с клиническими проявлениями БП и низким содержанием ПЯЛ (табл. 1). Результат микробиологического исследования АЖ во всех группах был отрицательным. СБП В АЖ с помощью метода ГХ-МС обнаружены маркеры потенциальных возбудителей инфекции, характерные для клеточных стенок и мембран соответствующих микроорганизмов. В результате исследования были получены данные, отражающие индивидуальные колебания компонентов микробного спектра для каждого больного. Для большей части обследованных пациентов отмечено более чем двукратное (до двух порядков по сумме и отдельным видам) превышение концентраций маркеров микрорганизмов, в частности кокков, бацилл, коринебактерий (Streptococcus, Staphylococcus, Corineform CDC-group XX), а также кишечных анаэробов (клостридий – Clostridium hystolyticum, Clostridium ramosum, анаэробных стрептококков – Peptostreptococcus anaerobius, а также Nocardia, Moraxella/Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Streptomycetes, Staphylococcus intermedius, Lactobacillus, Bifidobacterium). При сравнении количественных показателей маркеров выявлено статистически значимое (p<0,005) преобладание химических маркеров микроорганизмов в группе А с клиническими проявлениями БП и высоким содержанием ПЯЛ и в группе С (группа риска – с клиническими проявлениями БП и низким содержанием ПЯЛ) по отношению к группе В, больных ЦП, осложненным асцитом, без признаков СБП. Статистически значимого различия в показателях больных групп А и С не получено – они были одинаково высокими, что может свидетельствовать о массивном поступлении аэробных и анаэробных бактерий и/или их компонентов в кровь и АЖ вследствие несостоятельности слизистого барьера и иммунореактивности, а также отражать более высокий уровень избыточного бактериального роста, тем самым характеризуя тяжесть состояния больных обеих групп. Более того, в наших клинических наблюдениях у 3 пациентов из группы риска (С) в сравнительно короткие сроки отмечено развитие классического варианта СБП, что явилось иллюстрацией того, что среди больных группы риска процесс формирования СБП возможен в более ранние сроки, до повышения числа нейтрофилов до критических цифр (250/мм3). Кроме того, проведенные исследования показали, что выделенная в процессе исследования группа риска развития СБП имеет сходство в клинических проявлениях по уровню повышения СРБ и изменению профиля ЦК с группой классического варианта СБП. С учетом Международной классификации и результатов данного исследования нами было предложено использовать дополнительные критерии и выделить, помимо известных трех вариантов СБП, IV вариант: низконейтрофильный культуронегативный вариант СБП (АЖ содержит ПЯЛ<250/мм3, при микробиологическом исследовании микроорганизмы не выявляются, имеются признаки системного воспаления и/или клинические проявления БП, а также повышение уровня СРБ, изменение цитокинового статуса, акустическая неоднородность АЖ при УЗИ, повышенное содержание химических маркеров инфицирования АЖ, по данным ГХ-МС) [2]. Включение дополнительных критериев (табл. 2) СБП в алгоритм обследования позволяет значительно чаще диагностировать СБП. На основании проведенного исследования частота СБП составила 21% против 10%, когда учитывались признаки только классическогих вариантов проявления СБП. Лечение СБП Антибактериальная эмпирическая терапия в соответствии с Международными рекомендациями была проведена цефалоспоринами III поколения в качестве 1-й линии. Общая группа больных, получавших антибактериальную терапию, составила 59 человек. Из них 29 больных с СБП (группа 1) и 30 больных группы риска СБП (группа 2) с анейтрофильной формой СБП и наличием клинических проявлений СПБ. Наиболее хорошо изученный и часто применяемый препарат из этой группы цефотаксим назначали каждые 12 ч внутривенно, минимальная разовая доза составила 2 г, суточная доза – 4 г, продолжительность – от 5 до 14 дней. Критериями эффективности являлись снижение числа нейтрофилов в АЖ через 2 дня от начала антибактериальной терапии по сравнению с исходными показателями, нормализация температуры, уменьшение числа лейкоцитов и исчезновение других клинических проявлений СБП. Критериями отсутствия эффекта считали ухудшение состояния в течение первых часов антибактериальной терапии, а также снижение числа нейтрофилов в АЖ менее чем на 25% от исходных значений. При отсутствии эффекта от терапии (у 2 больных) эмпирически осуществляли смену антибиотика. При проведении антибактериальной терапии на фоне лечения отмечена положительная динамика в виде снижения уровня нейтрофилов в АЖ и исчезновения клинических проявлений БП. За время наблюдения в условиях стационара умерли 6 больных из группы 1 и 5 больных из группы 2 (табл. 3). Вторая линия терапии была направлена на восстановление нормальной микробной флоры кишечника. С этой целью использовались непродолжительные (до 14 дней) курсы бактериальных препаратов (Линекс, Пробифор по 2 курса 2 раза), длительное применение пробиотиков (лактулоза 15 мл сиропа 3 раза в сутки). Терапия прои пребиотиками была продолжена 20 больным (11 больным с классической формой СБП и 9 больным из группы риска). Таким образом, полученные результаты демонстрируют сходство в клинических проявлениях и исходах СБП в обеих группах, что свидетельствует о необходимости своевременной антибактериальной терапии не только у пациентов с классическими проявлениями СБП, но и в выделенной нами группе больных (группа риска СБП). Это позволяет расширить наши представления об этиологии и патогенезе СПБ при ЦП, подойти к оптимизации его диагностики и лечения. Результаты проведенных исследований служат научным подтверждением инфекционной природы СБП, его полиэтиологичности, а также позволяют рассмотреть различные варианты СБП в качестве клинико-лабораторных проявлений единого патогенетического процесса. Анализируя полученные данные, удается проследить взаимосвязь СБП и ССВР, что открывает возможности для понимания роли СПБ как одного из этапов в развитии синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) и сепсиса у больных ЦП при естественном течении болезни. При анализе клинических проявлений СБП наиболее часто как в группе пациентов СБП, так и в группе риска выявляли признаки ССВР (лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом – 62,1 и 63,3%, повышение температуры свыше 38OС – 51,7 и 53,3%, тахикардия – 41,4 и 40%), сходными также оказались лабораторные показатели воспаления (повышение уровня СРБ и показателей цитокинового спектра), статистически значимо отличавшиеся от группы сравнения. Подсчет числа нейтрофилов в АЖ является, безусловно, важным критерием, который позволяет в современных условиях диагностировать СБП даже в отсутствие результатов культурального метода. Но не менее значимой является оценка общего состояния организма и выявление признаков ССВР еще до повышения ПЯЛ. Вполне вероятно, что повышение ПЯЛ до критического уровня может занимать короткий период времени. Полученные данные требуют критического подхода к оценке «критического числа 250 для ПЯЛ» и диктуют необходимость поиска новых методов и критериев диагностики СБП. СПОН, определяемый как универсальное поражение всех органов и тканей организма агрессивными медиаторами критического состояния с временным преобладанием симптомов той или иной органной недостаточности, является неспецифическим процессом, который может развиваться при различных патологических состояниях. В основе СПОН всегда лежит ССВР, которая может развиться в результате многих причин, включая и СБП. При реализации этой реакции все более нарастают общая иммунодепрессия и генерализованная диссеминация инфекционного возбудителя, что и приводит в дальнейшем к развитию и углублению СПОН. Возбудителями СБП, как правило, оказываются микроорганизмы – комменсалы, которые в условиях несостоятельности иммунной системы реализуют свой патогенный потенциал, что усугубляет дисфункцию иммунной системы депрессивной направленности, имеющую решающее значение в патогенезе сепсиса, тяжелого сепсиса и септического шока [2, 7, 14–16]. Больные ЦП, осложненным СБП, часто погибают от пищеводно-желудочных кровотечений и не доживают до СПОН и сепсиса. Однако развитие гепаторенального, гепатопульмонального синдромов в сочетании с печеночно-клеточной недостаточностью максимально приближает СБП к этому состоянию. Развитие СПОН может рассматриваться как конечный и необратимый момент в течении СБП. Заключение Исследование особенностей течения СБП, анализ множества разрозненных трудов по СБП, данных литературы, посвященной изучению проблем ССВР, СПОН, разрабатываемых иммунологами и специалистами по сепсисологии, позволяют выделить тесную взаимосвязь СБП, ССВР, СПОН и сепсиса, указывают на СБП как на один из этапов в эволюции сложного инфекционного процесса, вызванного, как правило, индигенной флорой, развивающегося у больных декомпенсированным ЦП, который может в итоге приводить к сепсису, полиорганной недостаточности и гибели больного.