Primenyat' li stenty s lekarstvennym pokrytiem ili bez nego pri lechenii ostrogo infarkta miokarda s pomoshch'yu chreskozhnogo koronarnogo vmeshatel'stva? (Sovremennoe sostoyanie voprosa)

Full Text

В Российских рекомендациях по лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) указано, что первичная ангиопластика и стентирование, или по-другому – чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), является эффективным методом восстановления кровотока по окклюзированной коронарной артерии, и если есть возможность и условия быстрого применения, ЧКВ имеет ряд преимуществ перед тромболитической терапией (ТЛТ) за счет более быстрого и полного восстановления кровотока по окклюзированному сосуду [1]. «Ахиллесовой пятой» ТЛТ являются остаточный, резидуальный стеноз, ретромбоз и постинфарктная стенокардия, чего практически не бывает при ЧКВ, особенно если оно заканчивается установкой эндопротеза-стента – стентированием. Как показали рандомизированные исследования, стентирование существенно снижает общее количество серьезных осложнений в ближайшем и отдаленном периодах вмешательства, причем в основном за счет значительного снижения необходимости в повторной реваскуляризации артерии, поражение которой обусловило развитие ОИМ [2, 3]. При первичных ЧКВ у больных с ОИМ в лаборатории рентгеноэндоваскулярных методов лечения РКНПК Минздравсоцразвития РФ примерно в 95% случаев выполняется стентирование. Сначала применяли простые голометаллические стенты (ГМС). При стентировании по сравнению с баллонной ангиопластикой достигается лучший непосредственный ангиографический результат, больше становится диаметр просвета сосуда, реже регистрируются случаи повторной окклюзии инфарктсвязанной артерии и потребности в повторной реваскуляризации целевого сосуда, чем при баллонной ангиопластике [3, 25, 26]. Затем начиная с 2002–2003 гг. появились и все чаще стали применяться и устанавливаться стенты, выделяющие лекарственные средства (СВЛ) – или стенты с лекарственным покрытием (СЛП) [3, 27]. Первым таким стентом стал СЛП сиролимус – CYPHER (CORDIS, J & J). СЛП хорошо себя зарекомендовали при лечении стенозов коронарных артерий за счет снижения частоты рестенозирования и необходимости в повторной реваскуляризации целевого сосуда по сравнению с ГМС [3, 4, 25, 27], что и было показано в ранних клинических исследованиях [4, 6], за счет влияния антипролиферативных агентов на неоинтимальную пролиферацию и как следствие рестенозирование в месте установки СЛП. Приведем один характерный клинический пример. Больной Б., 58 лет, по поводу ОИМ в другом учреждении была успешно реканализирована передненисходящая артерия (ПНА) с установкой двух ГМС. Через 11 мес пациентка поступила к нам с возобновлением приступов стенокардии. На рис. 1 видны выраженные сужения в ПНА в месте и выше ранее установленных ГМС, устья ствола левой коронарной артерии (ЛКА) и ветви тупого края (ВТК). Сразу было выполнено стентирование стентами CYPHER проксимальной ПНА, ВТК и ствола ЛКА с финальным «киссинг»-баллонированием (рис. 2). На рис. 3 представлен положительный окончательный результат. Через 12 мес на контрольных ангиограммах рестенозов не выявлено. Данные о поздних тромбозах стента (ТС) сначала несколько омрачили первые успехи применения СВЛ [6] и потребовали расширенных многоцентровых исследований по оценке СЛП как при стабильных формах ишемической болезни сердца (ИБС), так и при первичной ЧКВ при ОИМ. Выделяют следующие типы ТС в зависимости от времени его развития: • острый ТС развивается в течение 1-х суток после ЧКВ и в большинстве случаев связан с техническими проблемами в ходе процедуры (неполное раскрытие стента из-за выраженного кальциноза в месте установки стента, недостаточный диаметр стента или диссекции за его пределами, которая не была установлена и устранена вовремя по ряду причин). • подострый ТС определяют в период от 1 до 30 сут после ЧКВ; • поздний ТС – это любой ТС, зарегистрированный в период от 30 сут до 1 года после имплантации; • очень поздний ТС – более 1 года после ЧКВ и стентирования. Следует также указать критерии определения ТС после вмешательства: • «определенный» ТС – подтвержден ангиографически по шкале критериев TIMI, появились острые симптомы ишемии миокарда, электрокардиографические признаки ишемии с типичной динамикой сердечных биомаркеров (тропонинов) или патолого-анатомическое подтверждение ТС на аутопсии при летальном исходе; • «вероятный» ТС – любая смерть в первые 30 сут после ЧКВ или ОИМ в территории имплантированного стента без ангиографического подтверждения и при отсутствии любой другой явной причины; • «возможный» ТС – любая необъяснимая причина смерти не ранее чем через 1 мес после ЧКВ и до окончания исследования. СЛП стали использовать при первичной ЧКВ ОИМ с подъемом сегмента ST (далее – ОИМ) из-за своей способности ингибировать рестеноз, поскольку баллонная ангиопластика и ГМС при этом ассоциировались с высокой частотой рестенозов и реокклюзий [3, 4, 27]. Так, в исследовании CADILLAC частота рестеноза после 6 мес наблюдения составляла 23%, а реокклюзии инфарктсвязанной артерии – 6% [7]. Похожие данные отмечены и в других исследованиях [8]. Основываясь на этих результатах, были предприняты исследования по сравнению СЛП и ГМС при проведении первичной ангиопластики ОИМ [9–12, 24], а также безопасности и эффективности СЛП у данной категории больных [13, 17, 18, 24]. В этой обзорной работе предпринята попытка проанализировать некоторые данные многоцентровых рандомизированных исследований и метаанализов по оценке применения СВЛ при ОИМ и сравнить эффективность этих стентов с ГМС. Некоторые рандомизированные контролируемые сравнительные исследования СВЛ и ГМС при первичных ЧКВ у больных с ОИМ STRATEGY Данное рандомизированное исследование было первым (2005 г.), в котором сравнивали имплантации с использованием СВЛ и ГМС при ОИМ [24]. Всего в работу были включены 175 пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST. Первичные точки анализа – смертность, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), инсульт и частота бинарного рестеноза через 8 мес наблюдения. Отмечено значительное уменьшение частоты повторной реваскуляризации сосуда через 8–12 мес наблюдения у больных, которым были имплантированы СВЛ, 4-кратное уменьшение у них бинарного рестеноза (9% по сравнению с 36% в группе ГМС; р=0,038). Другие показатели распределились следующим образом: реваскуляризация целевого сосуда – 9,8% против 25,5% (р=0,01); смертность – 11,5% против 13,6% (р=0,66); ИМ – 8% против 9% (р=0,77). Также в этих двух сравниваемых группах не отмечено различий в частоте ТС через 2 года [14]. TYPHOON В этом многоцентровом проспективном исследовании с первичной точкой через 1 год оценивали частоту развития повторного ИМ, повторной реваскуляризации и смерти, ассоциированной с инфарктсвязанной артерией. Больные с ОИМ с подъемом сегмента ST (712 человек) были рандомизированы на установку СВЛ (сиролимус-покрытый стент – CYPHER) или ГМС [10]. Не отмечено различий между группами больных с СВЛ и ГМС по частоте смертности (2,3% против 2,2%), повторного ИМ (1,1% против 1,4%), но необходимость повторной реваскуляризации целевого сосуда реже возникала у больных с имплантированным СВЛ (5,6% против 13,4%, р=0,001). Рекомендованная продолжительность двойной антиагрегантной терапии в обеих группах составила 6 мес. Через 12 мес наблюдения различий в частоте развития ТС не было: 3,4% в группе с СВЛ и 3,6% в группе с ГМС (р=1,00). Ангиографический контроль (с количественным коронарным анализом сосуда) через 8 мес удалось выполнить у 174 больных: преимущество отмечено в группе СВЛ (поздняя потеря просвета сосуда в этой группе составила 0,14±0,49 мм, а в группе больных с ГМС – 0,83±0,52 мм; р=0,001). Таким образом, это исследование показало, что применение СВЛ при первичной ангиопластике ОИМ безопасно и улучшает краткосрочные и отдаленные (12 мес) клинические исходы заболевания. PASSION Для лечения ОИМ в этом исследовании применяли другой СВЛ – с покрытием паклитакселом. Данные исследования были опубликованы практически одновременно с результатами TYPHOON [11]: 619 больных были рандомизированы для имплантации указанного стента или ГМС. При анализе конечных данных через 1 год (смерть, повторный ИМ и повторная реваскуляризация сосуда), хотя и были отмечены несколько лучшие показатели при применении стентов, покрытых паклитакселом, статистически достоверных различий получено не было: повторный ИМ – 1,7% против 2,0% (р=0,74); сердечно-сосудистая смерть – 3,9% против 6,2% (р=0,20); повторная реваскуляризация сосуда – 5,3% против 7,8% (р=0,23). Доля тромбоза стента также не различалась (1%) между двумя группами. Такая разница по сравнению с результатами предыдущих исследований, возможно, объясняется небольшим количеством больных, включенных в группу с ГМС, и полным отсутствием ангиографического контроля через 1 год после установки стента. Позднее были опубликованы результаты 2-летнего наблюдения за этими больными [15], в котором также не было получено статистически достоверных различий. Так, комбинированная частота серьезных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) за этот период в группе с использованием СВЛ составила 8,8%, а в группе с ГМС – 8,6% (р=0,85). Доля поздних ТС также не различалась, что подтвердило низкий риск ТС и безопасность использования СВЛ при ОИМ. SESAMI Цель этого трайла – выяснить снижения частоты рестенозирования при использовании стента, покрытого сиролимусом (CYPHER), по сравнению с ГМС при лечении больных с ОИМ с подъемом сегмента ST [12]. Кроме клинических данных (в исследование были включены 320 больных с ОИМ), анализировали частоту бинарного рестеноза: через 1 год в группе больных с СВЛ он составил 9,3%, а в группе больных с ГМС – 21,3% (р=0,032). Клинические показатели в исследовании также были лучше в группе с СВЛ: повторная реваскуляризация в месте стеноза составила 4,3% против 11,2% в группе с ГМС (р=0,02); серьезный ССО – 6,8% против 16,8% (р=0,005). Частота ангиографически документированных ТС достоверно не различалась – 1,2% против 0,6% соответственно (р=0,43). В дальнейшем были опубликованы результаты 2-летнего наблюдения за этими больными [16], которые подтвердили преимущества СВЛ над ГМС. MULTISTRATEGY Опубликованы данные исследования, в рамках которого, кроме изучения влияния болюсной дозы тирофибана или абсиксимаба у больных с ОИМ, также проведен сравнительный анализ результатов имплантации СВЛ и ГМС [9]. Так, у 745 больных с ОИМ с подъемом сегмента ST были проанализированы следующие параметры: смертность, повторный ИМ и клиническая необходимость в повторной реваскуляризации целевого сосуда через 8 мес после проведенного лечения. Показано, что при использовании СВЛ (стенты, покрытые сиролимусом – CYPHER) в 3 раза реже возникала необходимость (потребность) в реваскуляризации, повторном вмешательстве на сосуде (3,3% против 10,2%, р=0,001) при почти одинаковой смертности (3,0% против 4,0%, р=0,42) и повторного ИМ (3,2% против 4,6%, р=0,34). Также не обнаружено достоверных различий в частоте возможного, вероятного и определенного ТС (классификацию ТС см. выше). Таким образом, результаты среднесрочного наблюдения в этом исследовании свидетельствуют о преимуществах имплантации СВЛ при ОИМ и подтвердили ранее опубликованные данные, полученные в исследовании STRATEGY. Результаты некоторых метаанализов исследований применения СВЛ при первичных ЧКВ у больных с ОИМ Pasceri и соавт. провели метаанализ ранее опубликованных 7 исследований, включивший 2357 больных: 1177 со СВЛ и 1180 с ГМС [17]. У больных, которым имплантировали СВЛ, значительно реже наблюдались ССО (смерть, ОИМ, реваскуляризация сосуда; 9,3% против 17,6%; RR 0,53) и повторная реваскуляризация через 8–12 мес (4,8% против 12%; RR 0,40, 95% доверительный интервал – ДИ – 0,30–054). Однако не обнаружено достоверных различий в частоте смертей или ИМ (5,8% против 6,9% соответственно, RR 0,84; 95% ДИ 0,62–1,15). По количеству тромбозов стентов также не выявлено различий. Однако этот метаанализ имел некоторые ограничения: сроки наблюдения в этих исследованиях были невелики – 8–12 мес (поэтому поздние ТС сложно было оценить), не было данных по оценке групп больных с повышенным риском осложнений, таких как диабет и протяженные поражения коронарных артерий. Другой метаанализ, проведенный Kastrati и соавт., включал 8 исследований (BASKET-AMI, MISSION, SESAMI и др.) с общим числом больных 2786 и более длительным периодом наблюдения – в 12–24 мес [18]. Главными аналитическими показателями этого исследования были повторная реваскуляризация пораженного сосуда и ТС, частота которого достоверно уменьшилась при применении СВЛ. По частоте ТС достоверных различий не получено. Авторы заключили, что применение СВЛ при первичной ЧКВ при ОИМ безопасно и позволяет значительно снизить число повторных вмешательств на целевом сосуде. Третий метаанализ был опубликован и доложен S.Brar и соавт. на ТСТ-2008 [19]: 23 711 больных с ОИМ были рандомизированы для анализа эффективности применения СВЛ по сравнению с ГМС. Длительность наблюдения составила до 24 мес. Показано, что при отсутствии различий в частоте смертей и повторных ИМ, потребность в повторной реваскуляризации целевого сосуда значительно снижалась при использовании СВЛ. В метаанализе 56 исследований, опубликованном в 2008 г., в котором сравнивали СВЛ и ГМС при разных стабильных и нестабильных проявлениях ИБС (в анализ были включены как «on-label», так и «off-label» и нерандомизированные исследования), подтверждена безопасность применения СЛП при низкой частоте повторной реваскуляризации по сравнению с ГМС, а также выявлено достоверное снижение показателей смертности у больных, которым имплантировали СВЛ (RR 0,78) [20]. Следует остановиться на результатах еще нескольких работ, посвященных данному вопросу. М.Shishehbor и соавт. также отметили, что повторная частота реваскуляризации сосуда у 699 больных с ОИМ и ЧКВ в сроки до 1,7 года была более низкой у больных с СВЛ [21]. В.Brodie и соавт. в исследовании STENT показали, что СВЛ лучше ГМС при ОИМ по показателям повторной реваскуляризации сосуда (различий по серьезным ССО и ТС не получено) [22]. Очень позднему тромбозу стента было посвящено исследование N.Garro и соавт. [23]: в нем изучали клинические исходы лечения ОИМ у 117 больных с применением СВЛ (как с покрытием сиролимусом, так и паклитакселом) или ГМС в течение 24 мес. В целом выводы были такими же, как и в предыдущих работах, но по кумулятивной частоте ТС различия были хотя и недостоверными (5,3% в группе с СВЛ против 0,8% в группе ГМС, р=0,06), но не в пользу СВЛ. Следует отметить, что в группе с СВЛ двойная антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота 125 мг + клопидогрел 75 мг/сут или тиклопидин 250 мг 2 раза в день) была назначена на 6–12 мес, в то время как последние рекомендации АСС/АНА/SCAI ее применения при использовании СВЛ составляют 12 мес и более. В РКНПК Минздравсоцразвития РФ закончено исследование по применению СВЛ (в основном стентов, покрытых сиролимусом – CYPHER) и ГМС у 613 пациентов с ИБС (стабильной и нестабильной формами). За 3,5 года наблюдения частота серьезных ССО (общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, нефатальный ИМ или инсульт) достоверно не различалась – 10,7 и 12,4% соответственно. Поздние ТС (по классификации ARC) наблюдались со следующей частотой: определенные – 0,89% случаев в группе с СВЛ и 0,36% – в группе с ГМС, вероятные ТС – 3,3 и 2,9% соответственно. Повторная реваскуляризация сосуда достоверно снизилась на 49% при имплантации стентов, покрытых сиролимусом [25]. В мае 2010 г. на EuroPCR были доложены результаты применения стента CYPHER у больных с ОИМ (исследование e-SELECT plus, 15 147 больных из 320 госпиталей в 56 странах, в том числе и России) в первые 24 ч заболевания [28]. Показано, что у больных с ОИМ были низкие показатели серьезных ССО, повторных ИМ и смертности. Однако ранние ТС (0–30 сут) чаще встречались при ЧКВ с ОИМ, чем у больных без ОИМ (1,6 и 0,5% соответственно, р<0,001), равно как и поздние ТС через 12 мес (2,1 и 0,9%, р<0,001), что свидетельствует о важности фармакологической поддержки для уменьшения ТС при имплантации СВЛ у больных с ОИМ. Таким образом, в настоящее время применение СВЛ при ЧКВ у больных с ОИМ успешно и безопасно связано с низким числом осложнений и имеет преимущества перед ГМС за счет более низкой частоты потребности в повторных инвазивных вмешательствах на целевом сосуде при назначении и проведении адекватной медикаментозной терапии (антиагреганты – клопидогрел или другие в течение 12 мес и более, ацетилсалициловая кислота – неопределенно долго, чаще всего пожизненно). Если по тем или иным причинам невозможен длительный прием двойной антиагрегантной терапии, следует использовать ГМС. Возможно, внедрение в клиническую практику СВЛ нового поколения с биодеградирующими полимерными покрытиями позволит сократить сроки необходимой двойной антиагрегантной терапии (полимер рассасывается через 6–9 мес, что ускоряет и улучшает процессы эндотелизации в месте имплантации СВЛ) и уменьшить риск позднего ТС (хотя он и невелик) и других сердечно-сосудистых осложнений.

About the authors

A. N Samko

References

Supplementary files