Vozmozhnosti kombinirovannoy tsitoprotektsii pri lechenii narusheniy mozgovogo krovoobrashcheniya

Full Text

Проблема цереброваскулярной патологии и наиболее грозного ее проявления – церебрального инсульта сохраняет чрезвычайную социальную и медицинскую значимость как в России, так и во всем мире. Ежегодно в мире переносят инсульт около 10 млн человек, а в России – более 450 тыс. Согласно международным эпидемиологическим исследованиям, в большинстве стран инсульт занимает 2–3-е место в структуре общей смертности населения, в России – 2-е место, уступая лишь кардиоваскулярной патологии. Лечение ишемического инсульта (ИИ) наиболее эффективно в условиях специализированного сосудистого отделения с координированным мультидисциплинарным подходом к лечению больного (уровень доказательности IА) [1, 2]. Наиболее эффективным является начало лечения в первые 3–6 ч от появления первых признаков инсульта (период «терапевтического окна»). Как показано в экспериментальных исследованиях, возвращение крови в ишемизированную зону через реваскуляризированный участок артерии не всегда приводит к полной нормализации локального мозгового кровотока. Даже через 5–8 мин после дебюта ишемии в зоне «ишемической полутени» возникают поэтапные нарушения перфузии: в первые минуты – гиперемия (или «роскошная перфузия»), затем – постишемическая гипоперфузия, что является результатом тяжелых нарушений микроциркуляции, вызванных высвобождением из ишемизированной ткани вазоактивных и провоспалительных метаболитов. Чем дольше дореперфузионный период, тем меньше вероятность быстрой нормализации микроциркуляции в ишемизированной зоне и, соответственно, выше риск дополнительного реперфузионного повреждения вещества мозга: оксидантного, обусловленного включением кислорода в процессы свободнорадикального окисления, и осмотического, вызванного увеличением цитотоксического отека вследствие избытка воды и осмотически активных веществ. Целесообразность терапевтической реперфузии сохраняется в пределах первых часов с момента острой окклюзии, затем при ее применении значительно увеличивается риск не только реперфузионного повреждения, но и геморрагических осложнений. Выраженность положительной клинической динамики зависит от скорости лизиса тромба: наилучшее восстановление неврологических функций происходит при быстром лизисе тромба. При этом скорость лизиса тромба варьирует при разных патогенетических вариантах инсульта. Наиболее быстрый и полный лизис происходит при кардиоэмболическом инсульте, что сопровождается достоверным улучшением исхода инсульта и функционального восстановления больного. Медленная реканализация чаще наблюдается при атеротромботическом поражении артерии и может не сопровождаться значимым улучшением клинической картины [3]. Специфическое лечение при ИИ заключается в проведении реперфузионной (тромболитической, антиагрегантной, антикоагулянтной) и цитопротекторной терапии. В настоящее время фибринолитические препараты первого поколения (стрептокиназа, стрептодеказа, фибринолизин) для лечения ИИ не применяются, поскольку во всех исследованиях с использованием данных препаратов показана высокая частота геморрагических осложнений, приводящая к достоверно более высокой летальности по сравнению с больными, получавшими плацебо. Для системной тромболитической терапии при ИИ в настоящее время используется rt-PA (алтеплаза), применение которого показано в течение первых 3 ч развития инсульта [1, 2]. Одним из основных звеньев патогенетической терапии в остром периоде ИИ является цитопротективная терапия, направленная на защиту нейронов, глии и эндотелиальных клеток от вторичного повреждения мозговой ткани в условиях острой ишемии и гипоксии, и усиление репаративных процессов в головном мозге. Механизм действия цитопротекторов направлен на блокирование ранних (энергетический дефицит, реакции глутамат-кальциевой эксайтотоксичности) и отдаленных последствий ишемии (перекисное окисление липидов, накопление свободных радикалов, воспаление, избыточный синтез оксида азота, апоптоз). Однако, несмотря на детальное изучение механизмов церебральной ишемии и разработку нескольких десятков агентов с цитопротективными эффектами, их безусловной безопасности и эффективности в крупных рандомизированных испытаниях на современном этапе не продемонстрировано, что диктует необходимость разработки новых высокоэффективных препаратов с комбинированными цитопротективными, нейрометаболическими и сосудистыми свойствами. В последние годы особую актуальность в комплексной терапии цереброваскулярных заболеваний приобретают препараты с сосудорасширяющим эффектом и гемореологической активностью, обладающие комбинированным сосудисто-метаболическим действием, одним из которых является винпоцетин (Кавинтон). Механизм действия Кавинтона основан на селективном улучшении кровообращения мозга и потреблении кислорода без существенного изменения показателей центральной гемодинамики, повышении толерантности мозга к гипоксии и ишемии, улучшении реологических характеристик крови и антитромбоцитарной активности. Препарат оказывает протективное действие на ткани мозга, влияя на нормализацию контроля метаболизма мозговой ткани, усиливает аэробный гликолиз в ишемизированном мозге. В исследованиях отечественных ученых продемонстрирована также противосудорожная активность препарата. Более чем 20-летний опыт использования препарата Кавинтон свидетельствует о его хорошей переносимости, высокой эффективности и сочетаемости с другими препаратами. Кавинтон не имеет свойства кумуляции и накопительных токсических эффектов. В экспериментальных и клинических испытаниях безопасности и эффективности препарата выявлена способность данного препарата перераспределять и усиливать кровообращение в синдром-связанных участках головного мозга, положительное влияние на селективное улучшение мозгового кровообращения и отсутствие синдрома обкрадывания, характерного для других сосудорасширяющих препаратов [4–6, 10]. На фоне длительного применения препарата (курса в течение 2 мес) отмечено изменение сопротивления сосудов мозга, которое оценивали с помощью ультразвуковых методов исследования. После приема Кавинтона достоверно изменялись также показатели непрерывного индекса и индекса пульсового тока крови (непрерывный индекс увеличивался, пульсовой индекс уменьшался), а существенное улучшение мозгового кровообращения наблюдалось в местах локализации наиболее выраженных сосудистых изменений. У пациентов с признаками гемодинамически значимого атеросклероза мозговых сосудов отмечалось увеличение мозговой фракции сердечного выброса. При этом препарат не влиял на показатели центральной гемодинамики большого круга кровообращения и артериальное давление [6]. Винпоцетин активизирует дефицитный обмен веществ и увеличивает энергетическую емкость мозга путем улучшения утилизации глюкозы, кислорода и темпов синтеза аденозинтрифосфата. С помощью позитронно-эмиссионной томографии изучали влияние терапии Кавинтоном на метаболизм глюкозы у пациентов, перенесших инсульт [8]. Авторы отмечают, что, несмотря на отсутствие достоверных сдвигов локальных и общих показателей уровней глюкозы на фоне разового применения Кавинтона, терапия препаратом увеличивала доставку глюкозы (одновременно захват и высвобождение) через гематоэнцефалический барьер всего мозга в целом. Значительную часть клинических испытаний Кавинтона проводили с участием пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. Результаты исследований эффективности длительного применения препарата у пожилых пациентов продемонстрировали хорошую переносимость, низкий процент побочных эффектов, высокую клиническую эффективность и позитивное влияние на клиническую динамику проявлений дисциркуляторной энцефалопатии. Фармакоэкономический анализ использования Кавинтона у лиц с хронической ишемией головного мозга выявил преимущество использования препарата в комплексе с проведением профилактики «стратегии групп высокого риска», что способствовало повышению уровня оказываемой медицинской помощи больным с хронической церебральной сосудистой недостаточностью [9]. Метаанализ результатов итальянских и немецких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, включивший данные, полученные с участием более 700 пациентов с ишемией головного мозга, также продемонстрировал высокую эффективность Кавинтона при лечении хронических нарушений мозгового кровообращения. Улучшение состояния отмечалось у 85% больных, принимавших препарат (в том числе значительное улучшение в 51% случаев). В то же время в группе плацебо улучшение наблюдалось у 62% больных (значительное – у 20%). Различия в результатах между двумя группами были статистически достоверными. У больных, получавших Кавинтон, отмечено достоверное уменьшение расстройств внимания, памяти, настроения и поведения. В этой группе улучшилось эмоциональное состояние пациентов, повысились их удовлетворенность жизнью и повседневная активность. По выводам исследователей, лечение с использованием препарата Кавинтон достоверно уменьшает расстройства внимания и памяти, а также улучшает общее состояние больных. В исследовании западных ученых выявлено позитивное влияние Кавинтона на гемореологические свойства у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения. В частности, обнаружено высокодостоверное снижение индексов гематокрита, вязкости плазмы и цельной крови, агрегационной активности эритроцитов по сравнению с исходными данными при парентеральном введении высоких доз препарата (до 70 мг/сут в течение 7 дней), что позволяет рекомендовать курсовой прием Кавинтона в повышенных дозах при вторичном превентивном лечении и патологических состояниях, сопровождающихся хронической церебральной гипоперфузией [10]. В ряде исследований подтверждены высокая эффективность и безопасность Кавинтона при его назначении детям раннего возраста в остром и восстановительных периодах перинатального поражения нервной системы, при селективных поражениях когнитивных функций и синдроме дефицита внимания с гиперреактивностью. Кроме того, Кавинтон включается в комплексную терапию детского церебрального паралича [11–13]. Благодаря избирательности действия, позитивному влиянию на обменные процессы в ткани головного мозга, улучшению микроциркуляторных характеристик крови (ингибирование агрегации тромбоцитов с нормализацией патологически повышенных показателей гемостаза, снижение вязкости крови), увеличению атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия [14], отсутствию токсического воздействия на центральную нервную систему и хорошему проникновению через гематоэнцефалический барьер, Кавинтон широко используется и в остром периоде ИИ [15]. Оценка динамики выраженности субъективных симптомов у больных ИИ в остром периоде при назначении Кавинтона показала, что положительное действие препарата наблюдалось в 80% случаев. Осложнения при применении препарата отсутствовали. Сопоставление результатов его применения в подгруппах больных, сформированных в соответствии с локализацией очага поражения в том или ином сосудистом бассейне (по данным нейровизуализирующих методов исследования), продемонстрировало, что наибольшее положительное воздействие наблюдалось у пациентов с очагами в зоне смежного кровообращения или вертебробазилярной системы (в 86% случаев). По мнению авторов, лечение Кавинтоном в остром периоде ИИ приводит к значимому увеличению защитного атеротромбогенного потенциала сосудистой стенки, в частности его антиагрегационного звена. Положительный эффект Кавинтона в острейшей фазе ИИ в определенной мере связан со способностью препарата противодействовать усилению гемостатической активации, стимулируемой, с одной стороны, сдвиговыми напряжениями потока крови (особенно при наличии патологических изменений в стенках магистральных артерий), с другой – мощным выбросом тромбопластических элементов из поврежденной мозговой ткани, усиливающих прокоагулянтную направленность и дисбаланс факторов гуморальной регуляции гемостаза. Наиболее значимый эффект от применения препарата при ИИ можно прогнозировать при его назначении с первых часов заболевания при условии своевременной и успешной реканализации окклюзированной мозговой артерии (на фоне проведения реперфузионной терапии), когда эффективно проявляются его положительные свойства препарата: избирательное улучшение кровотока в синдром-связанной области мозга, нейропротективный и антиоксидантный эффекты. Таким образом, поиск наиболее оптимальных комбинаций и схем лечения острого инсульта, при которых эффект Кавинтона проявится максимально, остается актуальной проблемой. Большинство препаратов с нейрометаболическими эффектами имеет существенное ограничение в применении у пациентов с такими последствиями церебрального инсульта, как постинсультная эпилепсия, в силу их активирующего влияния на кору головного мозга. Исследование, проведенное в НЦ неврологии РАМН, продемонстрировало отсутствие стимулирующего действия Кавинтона на биоэлектрическую активность головного мозга, улучшение выраженности α-ритма у большинства пациентов, по данным электроэнцефалографии, расширение имеющихся зон и/или появление новых зон активации, преимущественно в теменно-затылочной области, по результатам магнитно-резонансной томографии, положительное влияние на нейродинамику психических процессов и мнестических функций [16], что позволяет использовать препарат в комплексной терапии когнитивных нарушений у лиц с постинсультной эпилепсией. Кавинтон и Кавинтон форте применяют по следующей схеме. Рекомендуется начинать терапию с инфузий раствора Кавинтона, которые назначают внутривенно капельно, до 80 капель в минуту, начиная с 20–25 мг, далее 30, 40, 50, 50, 50, 50 мг в течение 7 дней с переходом на Кавинтон форте по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день в течение 11 нед. При ЦВЗ рекомендуется проводить курсы терапии по предложенной схеме 2 раза в год [17]. Клиническая эффективность Кавинтона при разных заболеваниях центральной нервной системы, возможность его применения как в молодом, так и пожилом возрасте, незначительная частота и редкость побочных реакций, а также отсутствие токсического и кумулятивного эффектов и фармакоэкономическая эффективность позволяют характеризовать этот препарат как одно из наиболее важных лекарственных средств сосудистого, гемореологического и нейрометаболического действия у больных самого разного возраста.

About the authors

N. A Shamalov

I. M Shetova

References

Supplementary files