Patogeneticheskaya terapiya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: poisk resheniy

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - хроническое, экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с поражением воздухоносных путей и легочной паренхимы, развитием эмфиземы, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, прогрессированием и нарастающими явлениями хронической дыхательной недостаточности. Международный документ по ХОБЛ – GOLD в редакции 2009 г. так трактует это заболевание: – ХОБЛ является предотвратимым и курабельным заболеванием с определенным внелегочным эффектом, который может способствовать тяжести течения болезни у отдельных пациентов; – легочный компонент заболевания характеризуется не полностью обратимым ограничением дыхательного потока; – это ограничение дыхательного потока обычно прогрессирует и связано с аномальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы; – во всем мире курение сигарет является наиболее значимым фактором риска ХОБЛ, хотя во многих странах загрязнение воздуха вследствие горения древесины или другой биомассы рассматривается как фактор ХОБЛ. Успехи в ранней диагностике и своевременно назначенном рациональном лечении сделали это заболевание предотвратимым и отвечающим на лечение (А.Г.Чучалин и соавт., 1999; Е.И.Шмелев, 2003). Результаты 8 метаанализов и 42 рандомизированных контролируемых клинических исследований свидетельствуют о возможности влиять на прогноз ХОБЛ (T.Wilt и соавт., 2007). Динамика состояния ХОБЛ хорошо изучена как в ретроспективных, так и во многих рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (А.Г.Чучалин и соавт., 2005). Бронхолитические препараты составляют основу симптоматической терапии ХОБЛ, позволяют поддерживать качество жизни пациентов. Эксперты глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD, 2009) отмечали, что применение лекарственных средств, способных тормозить хроническое воспаление дыхательных путей, составляет одно из важнейших направлений патогенетического лечения ХОБЛ. Доказанной активностью в отношении воспаления дыхательных путей обладают глюкокортикостероиды (ГКС). Системные ГКС эффективны, но их побочные эффекты подчас сопоставимы с лечебными свойствами, что ограничивает их применение периодом обострения ХОБЛ (GOLD, 2003; Соглашение ERS/ATS, 2004). Эти же ключевые международные документы для больных с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 50% от должных рекомендуют наряду с бронхолитиками длительного действия применение ингаляционных ГКС (ИГКС), хотя их эффект при ХОБЛ заметно слабее, чем при бронхиальной астме. Длительная терапия фиксированными комбинациями ИГКС с бронхолитиками длительного действия (иногда одновременно холиноблокирующего и адреномиметического действия) оказывает благоприятное влияние на параметры спирометрии, частоту и тяжесть обострений. Тем не менее ИГКС не лишены нежелательных реакций. Продолжается обсуждение причин учащения пневмоний при применении сальметерола/флутиказона (P.Calverley и соавт., 2010). Охриплость голоса – один из вероятных побочных эффектов ИГКС, но этот же признак может быть проявлением ларингеального туберкулеза. В странах с высокой распространенностью туберкулеза у больных бронхиальной астмой, получавших ИГКС, отмечены случаи туберкулеза голосовых связок и гортани (P.Wang и соавт., 2007). Среди применяющихся средств воздействия на аномальный воспалительный процесс при ХОБЛ продолжается изучение фенспирида (Эреспал). Препарат влияет на разные звенья воспалительного процесса: путем торможения транспорта ионов кальция внутрь клеток он уменьшает выработку всех метаболитов арахидоновой кислоты, как простагландинов, так и лейкотриенов, снижает активность фосфолипазы А2. Происходит угнетение темпов экссудации и развития отека в I фазе воспаления, а также (за счет блокады хемотаксиса и высвобождения цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли-α) создается препятствие переходу воспалительного процесса в клеточную фазу. Фенспирид проявляет антагонизм к медиаторам воспаления и аллергии (серотонину, гистамину, брадикинину) посредством блокады Н1-рецепторов, оказывая тем самым противоотечное, спазмолитическое (в отношении гладкой мускулатуры бронхов) действие; снижает объем бронхиального секрета, не нарушая базальной секреции. Уменьшению объема выделяемой мокроты способствует также свойство препарата блокировать α-адренергические рецепторы, через которые стимулируется секреция вязкой слизи. Кроме того, есть свидетельства, что фенспирид может ограничивать продукцию свободных радикалов на уровне продуцирующих клеток, а также ингибирует миграцию нейтрофилов, контролируя, таким образом, интенсивность оксидативных нарушений в тканях (В.Ф.Жданов, 2002; R.Jankowski, 2002; Л.Б.Лазебник, З.Ф.Михайлова, 2004). В многоцентровом исследовании отечественных авторов доказана перспективность сочетанной терапии фенспиридом и ипратропия бромидом при длительной терапии ХОБЛ (А.Г.Чучалин и соавт., 2005). Несомненный интерес представляют исследования, проведенные под руководством Е.И.Шмелева, в которых фенспирид был сопоставлен с ИГКС (E.Shmelev, Y.Kunicina, 2006). Исследование и применение этого препарата расширяются в оториноларингологии (Ю.В.Черненков и соавт., 2010). Все это стало причиной обобщения результатов исследований фенспирида в наших клиниках. В 3-месячном ретроспективном исследовании фенспирида в Казани и г. Кирове было показано его влияние на улучшение бронхиальной проходимости у больных с ХОБЛ в сочетании с традиционной бронхолитической терапией. У пациентов, продолжавших прием фенспирида 2 раза в день в течение 12 мес, сохраняется положительный эффект препарата в отношении ОФВ1 при сопоставлении с группой сравнения. Проведен сравнительный анализ эффективности разных вариантов комбинированного лечения пациентов со стабильной ХОБЛ средней степени тяжести с использованием противовоспалительных препаратов разных фармакологических групп в амбулаторных условиях. Для этого пациенты (51 человек) со стабильной ХОБЛ средней степени тяжести по истечении 3 мес терапии были разделены на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, частоте и выраженности симптомов, результатам спирометрии и значениям СОЭ. Все пациенты основной группы получали фенспирид и достоверно чаще теофиллин и N-ацетилцистеин; всем пациентам группы сравнения назначали ИГКС в дозе 798,15±86,42 мкг/сут в пересчете на беклометазон. Через 3 мес наблюдения все пациенты основной группы были в стабильном состоянии. У них достоверно снизилась частота кашля (p<0,05) и выделение мокроты (p<0,01), увеличились значения ОФВ1 (p=0,017) и пиковой объемной скорости выдоха (ПОС; p<0,05); достоверно уменьшились средние значения СОЭ (p<0.001). В группе сравнения через 3 мес лечения было отмечено улучшение клинико-функционального состояния пациентов в виде увеличения количества пациентов, переставших жаловаться на одышку при нагрузке (p=0,05) и кашель (p<0,05). Изменения параметров функции внешнего дыхания и СОЭ не были достоверными. При сравнении групп через 3 мес наблюдения и лечения обнаружены различия по следующим критериям: в основной группе оказалось достоверно больше пациентов с сухим кашлем (54,2% против 18,5%, p<0,05) и меньше выделяющих мокроту при кашле (16,7% против 44,4%). Таким образом, установлено, что комбинированная терапия стабильной ХОБЛ средней степени тяжести в амбулаторных условиях с включением в схему лечения фенспирида в сочетании с теофиллином и N-ацетилцистеином в стандартных дозах достоверно улучшает клинико-функциональное состояние пациентов, сопоставима по эффективности с применением средних доз ИГКС (800 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат) и, кроме того, превосходит эффект ИГКС в воздействии на частоту гиперпродукции мокроты. В другой серии исследований проведена оценка изменения ОФВ1 у больных с ХОБЛ с интервалами в 1, 2, 3, 4, 5, 6–7, 8 лет и более и предпринята попытка выявить факторы, влияющие на динамику этого показателя. Критериями включения больных в данное исследование были наблюдение у пульмонолога кафедры фтизиопульмонологии или консультативно-диагностического центра ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» не менее 1 года; подтверждение или установление диагноза ХОБЛ (хотя бы одна точка исследования, в которой отношение ОФВ1/функция жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) было менее 70%) в период наблюдения у пульмонолога. Отбор клинических случаев проводили из компьютерной базы консультаций и наблюдения пульмонологических больных (формат Dbase-IV), которая ведется на кафедре фтизиопульмонологии ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава» с 1993 г. в среде Clipper 5.01. Обследован 191 пациент с ХОБЛ (124 мужчин, 67 женщин), средний возраст 51,2±1,1 года (от 18 до 79 лет), время с момента выявления заболевания до начала наблюдения 10,7±0,7 года (от 1 до 42 лет). Из исследования были исключены пациенты с другими сопутствующими заболеваниями органов дыхания. В 96,3% случаев 1-й визит пациента к кафедральному пульмонологу соответствовал обострению, и только в 3,7% случаев состояние было стабильным. Вредные производственные факторы были выявлены у 22,0% пациентов (7,9% – пыль, 11,0% – раздражающие вещества, 2,1% – высокие температуры/дым, 1,0% – СВЧ-излучение). Комплаентность пациентов в 2,1% случаев была низкой, в 65,4% – умеренной и в 32,5% – высокой. Во всех случаях больным проводили сбор анамнеза, клинические, лабораторные исследования, фиксировали результаты исследований, проведенных ранее, проведенное лечение, фазу процесса, статус курения, комплаентность. У всех больных проводили исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на аппаратах открытого типа (пневмотахографах с интеграторами), оценивали ФЖЕЛ, ОФВ1 (в литрах и процентах от должных величин), индекс Тиффно ОФВ1/ФЖЕЛ%, ПОС, мгновенные объемные скорости на уровне 25, 50 и 75% (МОС25, МОС50 и МОС75; в л/с и процентах от должных величин), а также среднюю объемную скорость на уровне 25–75% от жизненной емкости легких – ЖЕЛ (СОС25–75; в л/с и процентах от должных величин). В качестве ключевого параметра был определен ОФВ1. Обследование пациентов проводили в исходном состоянии, а также в динамике с интервалом от 1 года до 10 лет и более. Во всех случаях нулевой точкой был 1-й визит к пульмонологу на кафедру, от которого и вели отсчет. При разделении больных на подгруппы с положительной и отрицательной динамикой был избран критерий изменений в 200 мл. Критерием ответа на лечение была динамика ОФВ1 на 200 мл и более, снижение на 200 мл и более. Через 1 год первичного лечения у пульмонолога количество госпитализаций снизилось с 39,4 до 16,2% (p<0,001). Проведено сопоставление состояния больных, наблюдавшихся с интервалом от 1 года до 8 лет и более. Определенные закономерности, подтвержденные статистически значимыми результатами, прослежены только в период до 7 лет, тогда как при дальнейшем наблюдении (8–13 лет) эти закономерности утрачивались. В период от 1 года до 7 лет средние значения ОФВ1 имели прогрессирующую отрицательную динамику, тогда как ЖЕЛ имела тенденцию к положительной динамике в течение первых двух, а ПОС – первых 3-х лет, и только на более поздних сроках средние значения изменения этих показателей становились отрицательными. Установлено, что курение негативно влияло на бронхиальную проходимость у представителей обоих полов, но в большей степени у женщин. В проведенной работе терапевтическое сотрудничество оказывало очень значительное влияние на динамику ОФВ1. У больных с высокой степенью терапевтического сотрудничества отмечено замедление снижения этого параметра в течение 5 лет наблюдения. При анализе годового наблюдения у пульмонолога (выравнивание по факторам лечения) у больных с высокой комплаентностью средние изменения ОФВ1 составили + 0,010±0,096 л, а у остальных пациентов -0,369±0,158 л (p<0,05). Влияние комплаентности на динамику ОФВ1 утрачивало статистическую значимость через 6–7, а также 8 лет наблюдения и более. Отношение шансов (OR) увеличения ОФВ1 в течение года составило 2,55, а между комплаентностью и изменениями ОФВ1 за этот период был высокий уровень сопряженности (χ2=4,11; d.f.=1; p<0,05). Через 6 лет наблюдения эти показатели были еще выше: OR=6,0; χ2=4,62; d.f.=1; p<0,05. Исследование показало, что терапевтическое сотрудничество является столь же важным фактором прогноза динамики ОФВ1, как и прекращение курения. Тяжесть и частота обострений были предметом многих эпидемиологических и фармакологических работ. В нашем исследовании наряду с фактором курения уже на 1-м году наблюдения отчетливо было влияние обострений. В группе с негативной динамикой ОФВ1 чаще отмечены 3 обострения и более в течение 1 года (45,4% против 24,1%; p=0,05), была выше потребность в бронхолитиках. Проведена оценка влияния отдельных лекарственных препаратов и их групп на динамику ОФВ1 при длительном наблюдении. В нашем исследовании применение бронхолитиков короткого действия сопровождалось значениями OR 1,66 и 1,75 как на 1-м году наблюдения пульмонолога, так и при годичном наблюдении через 4–5 лет. На 4-м году наблюдения у пациентов, получавших ипратропий/фенотерол, динамика ОФВ1 была достоверно лучшей, чем у не получавших (+0,069±0,083 л против -0,259±0,111 л; p<0,05). Сходной была картина у пациентов, получавших тиотропий. OR увеличения ОФВ1 у получавших ингаляции тиотропия на 3–5-м году наблюдения составило 2,52, 1,83 и 2,71 соответственно, а при годичном наблюдении у пульмонолога через 4–5 лет достигало 6,5. В данной работе показана его эффективность на разных этапах наблюдения за больными с ХОБЛ. На 1-м году наблюдения динамика параметров спирограммы была более благоприятной у больных, получавших ИГКС одновременно с бронхолитиками, хотя связи эффекта с дозой гормонов не установлено. Реакция на ИГКС была лучше у больных с большей степенью обструкции дыхательных путей. Частота применения ИГКС у лиц с увеличением ОФВ1 на 200 мл и более составила 44,8%, а при снижении на 200 мл и более – 18,2% (p<0,05). Результаты исследования свидетельствовали в пользу эффективности и высокой безопасности ИГКС при ХОБЛ, применявшихся вместе с бронхолитиками, в течение первых 3-х лет наблюдения. На 1-м году наблюдения частота применения ИГКС увеличилась с 5,1 до 28,3% (p<0,001), а при годичном наблюдении у пульмонолога была исходно выше, не изменилась и составляла в начальной и конечной точках по 36,1%. Результаты этого этапа анализа полученных данных выявили неоднозначность годичной динамики ФВД под влиянием терапии ИГКС на разных сроках наблюдения. Эффективность ИГКС на первом году их применения была более высокой, чем на 4-м и 5-м годах наблюдения. OR улучшения ОФВ1 в течение года в начале наблюдения у пульмонолога было высоким и составило 3,75 (χ2=7,15; d.f.=1; p<0,001), а при последующем годичном наблюдении OR было меньше единицы - 0,81. OR увеличения ОФВ1 на 2-м и 3-м годах составило 1,5 и 1,85 соответственно, OR было равно 1,9 при наблюдении 8 лет и более, но при оценке состояния с интервалом в 4, 5 и 6-7 лет было 0,78, 0,88 и 1,10, т.е. увеличение ОФВ1 было маловероятно. Средние значения ОФВ1 достоверно различались и были лучше при применении ИГКС только в 1-й и на 3-й год наблюдения. Это созвучно метаанализу 7 рандомизированных клинических контролируемых исследований продолжительностью не менее 12 мес: у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ установлено, что в течение первых 6 мес после рандомизации применение ИГКС сопровождалось достоверным приростом ОФВ1 по сравнению с плацебо, в период с 6 по 36-й месяц наблюдения различий в снижении ОФВ1 с плацебо не было. Авторы отметили, что ИГКС не влияли на дальнейшее снижение ОФВ1 у больных с ХОБЛ (J.Soriano и соавт., 2007). OR увеличения ОФВ1 среди пациентов, получавших фенспирид не менее 3 мес в год, было 1,92 через 1 год, 2,24 – через 2 года, 2,19 – через 3 года. Проведенное исследование выявило тенденцию к положительному влиянию фенспирида на параметры ФВД у больных с ХОБЛ в первые 3 года наблюдения, – т.е. дольше, чем при применении ИГКС. Была подтверждена возможность контроля над бронхиальной проходимостью при ХОБЛ. Ключевыми условиями положительной динамики ОФВ1 являются прекращение курения, высокий уровень терапевтического сотрудничества, максимально возможное снижение частоты обострений и рациональная медикаментозная терапия. Опыт применения фенспирида и сопоставление полученных данных с публикациями других ученых позволяют заключить, что препарат сохраняет свою значимость в терапии ХОБЛ легкой и средней степени тяжести течения. Однако следует отметить, что существующие терапевтические подходы обеспечивают стабилизацию показателей функции дыхания при ХОБЛ в течение 3-х лет наблюдения (сочетание ИГКС с бронхолитиками короткого или длительного действия, N-ацетилцистеин, фенспирид). Через 6 лет и более модифицирующее влияние терапии было слабым, и ведущим фактором замедления снижения ОФВ1 оставался отказ от курения.

About the authors

I. Yu Vizel'

E. Yu Pronina

A. A Vizel'

References

Supplementary files