Повышают ли ингаляционные глюкокортикостероиды риск развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких?

Аннотация

В настоящее время есть основания, чтобы рассматривать ХОБЛ как фактор риска для развития ВП, и многочисленные исследования, посвященные изучению ВП, показали, что ХОБЛ упоминается как сопутствующая патология у 19–62% пациентов с ВП. Как минимум в пяти крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) получена информация об увеличении риска развития пневмоний на фоне приема ИГКС.

Полный текст

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в современном обществе [1]. По данным исследования со всемирным охватом (BOLD), распространенность ХОБЛ II стадии и выше в мире среди лиц старше 40 лет составляет 10,1±4,8% (для мужчин – 11,8±7,9%, для женщин – 8,5±5,8%) [2]. По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ является 4-й лидирующей причиной смерти в мире и составляет 4,8% всех причин смерти [3]. Внебольничная пневмония (ВП) также относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. Заболеваемость ВП в развитых странах составляет 2–15 случаев на 1000 человек в год, а летальность среди госпитализированных больных достигает 5-15% [4–6]. Какие взаимоотношения между ХОБЛ и ВП или как часто пневмония развивается у больных ХОБЛ? В настоящее время есть основания, чтобы рассматривать ХОБЛ как фактор риска для развития ВП, и многочисленные исследования, посвященные изучению ВП, показали, что ХОБЛ упоминается как сопутствующая патология у 19–62% пациентов с ВП [7–15]. В исследовании M.Merino-SЗnches и соавт. показано, что заболеваемость ВП у больных с обострением ХОБЛ в 2 раза выше, чем у пациентов в общей популяции [16]. При обследовании 596 больных ХОБЛ установлено, что общее число ВП у больных ХОБЛ составило 55,5 на 1000 человеколет. В недавно проведенном нами исследовании частота встречаемости ВП у больных с обострением ХОБЛ составила 18,7% случаев [17], что согласуется и с данными других авторов. Среди больных ВП пациенты с обструктивными заболеваниями легких занимают довольно большой удельный вес. В исследовании W.Boersma и соавт. при проведении функциональных исследований среди 126 больных ВП бронхиальная обструкция и бронхиальная гиперреактивность были выявлены у 59% пациентов [18]. На основании полученных данных авторы предположили, что бронхиальная обструкция является фактором риска развития ВП. D.Mannino и соавт. на основе базы данных двух крупных эпидемиологических исследований (Atherosclerosis Risk in Communities Study и Cardiovascular Health Study), включивших в совокупности 20 375 больных старше 45 лет, проанализировали риск развития ВП, требующей госпитализации в стационар [19]. Наименьшая частота ВП выявлена у больных с нормальными функциональными показателями (1,5 на 1000 человеколет), а максимальная – у больных ХОБЛ III и IV стадиями (22,7 на 1000 человеколет). После внесения поправок на сопутствующие заболевания наличие ХОБЛ явилось фактором риска госпитализации по поводу ВП: ХОБЛ II стадии – отношение риска (ОР) 2,25, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,35–3,75; ХОБЛ III и IV стадий – ОР 5,65, 95% ДИ 3,29–9,67. Таким образом, наличие ХОБЛ и ее тяжесть явились независимыми предикторами развития ВП, требующих госпитализаций. Факторы риска развития ВП у больных ХОБЛ Фактором риска развития ХОБЛ является курение. В то же время курение – известный и важный фактор риска развития ВП [20, 21]. Существуют доказательства о более высокой подверженности инфекциям дыхательных путей у курильщиков по сравнению с некурящими [22]. J.Almiral и соавт. оценивали популяционный атрибутивный риск курения и влияние табакокурения на развитие ВП у взрослых [23]. Исследование проведено методом «случай-контроль», в нем участвовали 205 человек в возрасте от 15 до 74 лет с диагнозом ВП и 475 человек в качестве группы контроля. Отношение шансов (ОШ) для развития ВП при курении любого вида табака составило 2,0 (95% ДИ 1,24–3,24); для актуальных курильщиков – 1,88 (95% ДИ 1,11–3,19), для бывших курильщиков – 2,14 (95% ДИ 1,26–3,65). Тенденция повышенного риска развития ВП наблюдалась при увеличении продолжительности курения, среднего числа выкуренных сигарет за день и кумулятивного потребления сигарет. Предполагается, что влияние табакокурения на развитие пневмонии реализуется через нарушенные защитные механизмы организма [20]. По данным C.Crim и соавт., независящими от лечения факторами риска развития ВП у больных ХОБЛ были возраст больных старше 55 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) менее 50%, обострения ХОБЛ в течение предшествующего года, тяжелая одышка по шкале MRC (4–5 баллов) и низкий индекс массы тела (менее 25 кг/м2) [24]. По данным метаанализа D.Sin и соавт., пневмонии чаще развиваются у более пожилых больных ХОБЛ (63,2±9,7 года против 61,5±9,9 года, р=0,014) и у больных с более низкими значениями постбронходилатационного ОФВ1 (43,0±18,6% против 45,6±20,3%, р=0,043) [25]. Повышение интереса к проблеме пневмонии у больных ХОБЛ в последние годы связано с появлением относительно новых данных о поддерживающей терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) как о факторе риска развития ВП [27]. Пневмония как побочный эффект терапии ИГКС в рандомизированных контролируемых исследованиях Как минимум в пяти крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) получена информация об увеличении риска развития пневмоний на фоне приема ИГКС [28–32]. В исследовании TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) оценивали влияние флутиказона пропионата (ФП) в комбинации с сальметеролом (СЛМ) на общую летальность среди больных ХОБЛ. Установлено, что, несмотря на снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, такая терапия повышает риск развития пневмоний [28]. Участники исследования – 6184 больных ХОБЛ (средний возраст 65 лет, мужчин – 76%, средний стаж курения – 48 пачколет, исходный ОФВ1 – 44%) – были рандомизированы в четыре лечебные группы, и в течение 3 лет получали ФП 1000 мкг/сут, СЛМ 100 мкг/сут, комбинацию этих препаратов в одном ингаляторе 100/1000 мкг/сут или плацебо. В данном анализе не использовали определенных критериев пневмонии, а суммировали все упоминания о пневмонии и легочной инфекции в диагнозах. За время исследования пневмония чаще регистрировалась у больных, получавших ФП или комбинированную терапию (18,3 и 19,6% соответственно), чем в группах СЛМ и плацебо (12,3 и 13,3% соответственно; рис. 1) [28]. Промежуток времени до развития первой пневмонии был значительно меньше в обеих группах, получавших ИГКС. Риск нежелательного исхода (hazard ratio) при лечении комбинированным препаратом по сравнению с плацебо составил 1,64 (95% ДИ 1,33–2,02), для ФП результат был аналогичным [24]. Это соответствовало одному случаю ВП на каждого 31 пациента, получавшего комбинированную терапию СЛМ/ФП в течение 1 года. Данные о повышенном риске развития ВП у больных ХОБЛ, принимавших ФП или ФП/СЛМ, были получены и в других РКИ. В исследовании VIVACE около 1000 пациентов ХОБЛ принимали СЛМ 100 мкг/сут или СЛМ/ФП 100/1000 мкг/сут [29]. На фоне комбинированной терапии отмечено меньше обострений с ХОБЛ, чем на фоне приема СЛМ. Прием СЛМ/ФП привел к достоверно большему числу ВП. В исследовании INSPIRE в течение 2 лет проводили сравнительный анализ эффективности тиотропия 18 мкг/сут и СЛМ/ФП 100/1000 мкг/сут у 1323 больных ХОБЛ, первичной конечной точкой являлось влияние препаратов на обострения ХОБЛ [30]. В ходе исследования не выявлено различий между сравниваемыми препаратами по влиянию на число обострений ХОБЛ, однако в группе пациентов, принимавших СЛМ/ФП, наблюдалось больше случаев ВП (8%), чем у больных, принимавших тиотропий (4%). Еще в двух РКИ, в которых в общей сложности 1579 больных ХОБЛ рандомизировали на группы СЛМ/ФП 100/500 мкг/сут и СЛМ 100 мкг/сут в течение 1 года, было показано уменьшение числа среднетяжелых и тяжелых обострений на 30% на фоне комбинированной терапии, но у этих же пациентов наблюдалось достоверное увеличение риска развития ВП (7% против 4% в одном исследовании и 7% против 2% – в другом) [31, 32]. Пневмония как побочный эффект терапии ИГКС в когортных исследованиях Увеличение риска развития ВП при приеме ИГКС у больных ХОБЛ выявлено не только в РКИ, но и в когортных исследованиях [17, 34, 35]. Изучению влияния ИГКС на риск развития пневмоний у больных ХОБЛ было посвящено крупное исследование «случай-контроль», проведенное P.Ernst и соавт. [34]. В данное исследование включали всех пациентов старше 66 лет, учитывали все случаи смертей в течение 30 сут после госпитализации по поводу пневмонии. В исследуемую когорту пациентов с ХОБЛ вошли 175 906 человек (средний возраст 72 года, 50,1% мужчины, среднее время наблюдения 7,1 года). Частота приема ИГКС у пациентов, заболевших пневмонией, составила 48,2%, у пациентов контрольной группы – 30,1%. После проведения учета влияния прочих факторов риска пневмонии риск госпитализации по поводу пневмонии на фоне приема ИГКС составил 70%, ОШ 1,70 (95% ДИ 1,63–1,77). Риск госпитализации из-за пневмонии при приеме ИГКС был дозозависимым: максимальный риск наблюдался при высоких дозах ИГКС (т.е. дозах ИГКС в пересчете на ФП более 1000 мкг) – ОШ 2,25. При оценке риска развития пневмонии с летальным исходом в течение 30 сут выявлено, что текущее использование ИГКС увеличивало риск такого события на 53% (ОШ 1,53), а использование высоких доз ИГКС – на 78% (ОШ 1,78). Таким образом, данное исследование продемонстрировало дозозависимое увеличение риска госпитализации и летального исхода в связи с пневмонией при приеме ИГКС у больных ХОБЛ. По данным другого крупного обсервационного исследования, выполненного на основе базы данных Veterans Affairs и включавшего 145 586 пациентов старше 65 лет, заболеваемость пневмонией в выборке больных ХОБЛ составила 6,4 на 100 пациентолет. После внесения поправок в статистическую модель также было выявлено, что прием ИГКС повышает риск развития ВП на 38% (ОР 1,38; 95% ДИ 1,31–1,45) [35]. В проведенном нами исследовании также выявлено, что прием ИГКС больными ХОБЛ является фактором риска развития ВП [17]. В данном исследовании терапию ИГКС получали большинство (53%) больных с обострением ХОБЛ, и доля пациентов, принимавших ИГКС, была достоверно больше среди пациентов с ВП, чем среди больных без ВП (74% против 48%, p=0,044). Пневмония как побочный эффект терапии ИГКС в метаанализах Повышенный риск развития ВП при приеме ИГКС больными ХОБЛ был также продемонстрирован в нескольких метаанализах [36–40]. В метаанализ M.Drummond и соавт. были включены 11 РКИ (14 426 больных ХОБЛ). Данный анализ не выявил различий по летальности между больными, принимавшими и не принимавших ИГКС: ОР 0,86, 95% ДИ 0,68–1,09, р=0,20 [36]. Однако терапия ИГКС была ассоциирована с более высокой заболеваемостью ВП (ОР 1,34; 95% ДИ 1,03–1,75; р=0,03). Субгрупповой анализ выявил более высокий риск развития ВП в следующих подгруппах: дозы ИГКС более 1000 мкг по бекламетазону (ОР 1,46; 95% ДИ 1,10–1,92; р=0008), длительность приема ИГКС менее двух лет (ОР 2,12; 95% ДИ 1,47–3,05; р<0,001), ОФВ1<40% (ОР 1,90; 95% ДИ 1,26–2,85; р=0,002), прием комбинации ИГКС/длительно действующие β2-агонисты (ДДБА): ОР 1,57, 95% ДИ 1,35–1,82; р<0,001. По данным метаанализа S.Singh и соавт., основанного на 18 РКИ (12 446 пациентов с ХОБЛ), терапия ИГКС/ДДБА не привела к снижению числа тяжелых обострений ХОБЛ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,82–1,01), летальности от всех (ОР 0,90, 95% ДИ 0,76–1,06): от респираторных (ОР 0,80, 95% ДИ 0,61–1,05) или сердечно-сосудистых причин (ОР 1,22, 95% ДИ 0,881,71), но привела к повышенному риску развития пневмонии (ОР 1,63, 95% ДИ 1,35–1,98; р<0,001) [37]. Метаанализ G.Rodrigo и соавт. проведен на основе 18 РКИ (16 996 пациентов с ХОБЛ) [38]. Авторы пришли к заключению, что ИГКС значительно повышали риск развития ВП (ОР 1,60; 95% ДИ 1,33–1,92, р<0,001) и тяжелой пневмонии (ОР 1,71, 95% ДИ 1,46–1,99; р<0,001), но не увеличивали летальность от пневмонии (1,27; 95% ДИ 0,80–2,03; р=0,31) или общую летальность у больных ХОБЛ (0,96; 95% ДИ 0,86–1,08; р=0,51). Риск развития тяжелой ВП был значительно повышен при сравнении ИГКС с плацебо (ОР 1,81; 95% ДИ 1,44–2,29; р<0,001) и при сравнении ИГКС с ДДБА (1,68; 1,20–2,34; р=0,002). Еще на основе двух метаанализов, представленных в библиотеке Кокрейна, были сделаны аналогичные заключения: у больных ХОБЛ терапия комбинацией ИГКС/ДДБА по сравнению с ДДБА повышает риск развития ВП на 62% (ОР 1,62; 95% ДИ 1,35–1,94) [39]. При сравнении ИГКС/ДДБА и плацебо было рассчитано число больных ХОБЛ, которых необходимо пролечить для возникновения одного случая ВП, – 13 пациентов (95% ДИ 9–20) [40]. Возможные причины повышенного риска развития ВП при приеме ИГКС Патофизиологические механизмы, благоприятствующие повышенному риску развития пневмоний во время терапии ИГКС, изучены недостаточно. О повышении риска пневмоний при приеме ГКС стало известно вскоре после внедрения первых стероидов в клиническую практику, причем развитие ВП возможно у больных без какой-либо патологии дыхательных путей – ДП (например, у больных с ревматоидным артритом) [41]. В когортном исследовании F.Wolfe и соавт., включавшем 16 788 больных с ревматоидным артритом, показано, что терапия пероральными ГКС приводит к повышенному риску развития ВП (ОР 1,7; 95% ДИ 1,5–2,0), причем даже доза преднизолона, равная 10 мг/сут, обеспечивала более чем 2-кратное повышение риска ВП (ОР 2,1; 95% ДИ 1,7–2,7) [42]. Дозы ФП, которые назначали почти во всех проведенных исследованиях больным ХОБЛ (в виде монотерапии или СЛМ/ФП) по своим системным эффектам (подавление уровня кортизола плазмы), были эквивалентны дозе перорального преднизолона 10 мг/сут [43]. Предполагается, что предпосылками к развитию пневмоний при приеме ИГКС у больных ХОБЛ может быть способность ИГКС угнетать факторы местной иммунной защиты, как клеточные (фагоцитоз альвеолярными макрофагами), так и гуморальные (синтез секреторного иммуноглобулина А) [44]. Не исключено, что терапия ИГКС у больных ХОБЛ приводит к повышению колонизации ДП, которая является существенным фактором риска развития обострений ХОБЛ [45] и, возможно, также фактором риска развития ВП [46]. В исследовании F.Ko и соавт. у пациентов с ХОБЛ и пневмонией, постоянно получавших высокие дозы ИГКС (более 1000 мкг в перерасчете на бекламетазон), частота выделения микроорганизмов из мокроты была выше, чем у пациентов, принимавших низкие и средние дозы ИГКС (50% против 18,2% соответственно) [47]. Кроме того, у больных, принимавших ИГКС до госпитализации, чаще выявляли вирусную природу респираторной инфекции (с помощью всех использованных методов), чем у пациентов, не принимавших ИГКС (26,3% против 5,8%). Случаи обнаружения Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных бактерий чаще встречались у больных ХОБЛ, особенно у принимавших системные ГКС или ИГКС [48]. ИГКС могут подавлять локальный иммунный ответ на бактериальную инвазию в малых ДП. J.Hogg и соавт. проанализировали прогностическую значимость патологии малых ДП среди пациентов с ХОБЛ, перенесших операцию по хирургической редукции объема легких [49]. Степень окклюзии ДП вследствие утолщения бронхиальной стенки и воспалительного инфильтрата в просвете ДП явилась значимым предиктором летальности больных ХОБЛ. Дополнительной находкой было меньшее число лимфатических фолликулов в малых ДП у больных ХОБЛ, принимавших ИГКС и системные ГКС (рис. 2), что отражает наличие нарушения адаптивного иммунного ответа в периферических отделах легких. Авторы предположили, что патологические изменения в малых ДП способствуют повышенному риску развития ВП у больных ХОБЛ. Объяснением повышенной колонизации у больных ХОБЛ на фоне терапии ИГКС является снижение барьерной функции респираторного эпителия. Одним из ключевых защитных факторов эпителия в ответ на адгезию микроорганизмов являются тол-рецепторы (TLRs). TLR4 – важная сигнальная молекула воспалительного ответа на грамотрицательные микроорганизмы, регулирующая индуцибельную экспрессию многих цитокинов, хемокинов, молекул адгезии и острофазовых белков [50, 51]. У больных ХОБЛ экспрессия гена TLR4 значительно снижена [51]. В исследовании in vitro R.MacRedmond и соавт. выявили, что добавление к эпителиальной клеточной культуре препаратов ГКС ФП и дексаметазона приводит к дозозависимому снижению TLR4, а также снижению выработки провоспалительного цитокина интеролейкина-8 в ответ на липополисахарид [52]. Данная модуляция экспрессии TLR4 в респираторном эпителии при терапии ГКС может объяснить повышенную чувствительность больных ХОБЛ к колонизации ДП патогенными бактериями и развитию респираторных инфекций. Имеет ли значение препарат ИГКС как фактор риска развития ВП у больных ХОБЛ? Во всех приведенных выше РКИ и когортных исследованиях в роли ИГКС, «виновного» в развитии ВП, фигурировали препараты ФП в виде монотерапии или в виде комбинации СЛМ/ФП. В то же время неясно, можно ли экстраполировать данный неблагоприятный эффект терапии на другие ИГКС, например будесонид и комбинацию будесонид/формотерол? ФП и будесонид имеют определенные отличия по механизмам действия и метаболизму препаратов, которые могут привести к разному воздействию препаратов ИГКС на локальные факторы иммунной зашиты, и, следовательно, к разному риску развития пневмонии [44]. Для ответа на этот вопрос и был проведен метаанализ D.Sin и соавт. [25]. Данный метаанализ основан на 7 РКИ, в которых больные ХОБЛ на протяжении как минимум 12 мес принимали будесонид в виде монотерапии или в комбинации с формотеролом (больные в группе сравнения получали плацебо или формотерол). Первичный анализ был выполнен для сравнения риска развития пневмонии в группе будесонида через 15 сут терапии и до завершения исследования. В отличие от предыдущих метаанализов, посвященных оценке влияния терапии ИГКС на развитие пневмонии, авторы этого метаанализа имели доступ к индивидуальным данным пациентов, принимавших участие в исследованиях, и могли сделать адекватные поправки с учетом возраста, функциональных показателей и клинических данных больных. Всего проанализированы данные 7042 больных ХОБЛ, из которых 3801 пациент принимал будесонид или будесонид/формотерол (доза будесонида составляла 320–1280 мкг/сут) и 3241 больной – плацебо или формотерол. В общей сложности совокупное время терапии будесонидом составило 5212 человеколет. В соответствии с классификацией GOLD больные ХОБЛ относились к классам I: II: III: IV в следующем порядке – 10, 16, 52 и 22%. Пневмония как побочный эффект (т.е. развитие нежелательного явления или ухудшение существующего заболевания) отмечена у 3% больных и как серьезный побочный эффект (т.е. побочный эффект, приведший к смерти больного или потребовавший его госпитализации) – у 1% пациентов, включенных в анализ. Пневмония одинаково часто развивалась в двух группах сравнения. С учетом данных о возрасте, поле, статусе курения, индексе массы тела и ОФВ1 скорригированное ОР для развития пневмонии как побочного эффекта терапии будесонидом составило 1,05 (95% ДИ 0,81–1,37; рис. 3) и как серьезного побочного эффекта – 0,92 (95% ДИ 0,62–1,35; рис. 4). Степень тяжести ХОБЛ не влияла на число развития ВП как побочного эффекта, но пневмонии, расцененные как серьезный побочный эффект, достоверно чаще встречались у больных с III и IV стадиями ХОБЛ (р=0,017). Таким образом, метаанализ D.Sin и соавт. позволяет сделать выводы о том, что в отличие от ФП или СЛМ/ФП терапия будесонидом и будесонидом/формотеролом у больных ХОБЛ не сопровождается повышенным риском развития пневмоний. Различия между эффектами ФП и будесонида Отличия по риску развития ВП у больных ХОБЛ при приеме ФП и будесонида можно объяснить разными дозами ИГКС, которые использовали в проведенных исследованиях. В большинстве работ средняя суточная доза ФП составляла 1000 мкг (эквивалентна дозе бекламетазона – 2000 мкг), а суточная доза будесонида – 640 мкг (эквивалентна дозе бекламетазона – 1000 мкг). Таким образом, имело место 2-кратное различие доз препаратов ИГКС, что может быть одной из причин отличий препаратов по профилю безопасности в проведенных исследованиях. Однако повышенный риск развития ВП был также выявлен в двух РКИ, в которых больные получали САМ/ФП в дозе 100/500 мкг/сут (данная суточная доза ИГКС эквивалентна дозе бекламетазона 1000 мкг) [31, 32]. Другой возможной причиной различий между ФП и будесонидом могут быть их фармакокинетические особенности. Так, в метаанализе B.Lipworth [43], основанном на исследованиях, в которых изучали изменение уровней кортизола мочи и плазмы в утренние часы при терапии разными препаратами ИГКС и их разными дозами, ФП оказался препаратом, обладающим выраженной дозозависимой способностью к подавлению функции коры надпочечников, намного превосходящей таковую у бекламетазона, будесонида и триамцинолона (рис. 5). Данный негативный системный эффект был особенно выражен при дозах ФП, превышавших 800 мкг/сут, что демонстрируют различия в уровне наклона кривых ФП и других ИГКС (см. рис. 5). Различия между ФП и другими ИГКС не являлись параллельными при их сравнении в разных диапазонах доз. Это указывает на то, что различие в мощности ГКС-рецепции, возможно, не является основной причиной для большей системной биоактивности, присущей ФП, а отражает фармакокинетические свойства ФП. Клиренс будесонида из ДП происходит быстрее, чем у ФП [53]. Данное различие еще более увеличивается среди больных с выраженной обструкцией дыхательных путей, которая приводит к повышенной аккумуляции ИГКС в центральных бронхах и снижению абсорбции препаратов периферическими тканями [54]. Будесонид достаточно быстро выводится из легких больного, что снижает риск местного угнетения иммунных факторов и пролиферации микроорганизмов в условиях хронической колонизации ДП у больных ХОБЛ. Эти различия могут быть особенно важными у больных с хронической колонизацией ДП патогенными бактериями [44]. Также еще одним потенциальным различием между двумя препаратами ИГКС является их активность в отношении подавления факторов локального иммунитета. В исследовании in vitro показано, что по сравнению с ФП будесонид менее агрессивен в подавлении продукции провоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками ДП в ответ на липосахаридную стимуляцию [55]. Заключение ХОБЛ – фактор риска развития ВП. Прием ИГКС (особенно ФП) в виде монотерапии или комбинации ИГКС/ДДБА является фактором риска развития пневмонии у больных с ХОБЛ (предполагаемые механизмы – супрессия локального иммунитета). Прием будесонида не повышает риск развития пневмоний у больных с ХОБЛ (возможные причины – разные дозы и свойства ИГКС).