Ingibitory angiotenzinprevrashchayushchego fermenta kak osnovnaya terapiya u bol'nykh s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami

Full Text

В последние годы в клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в группах больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий [1–6]. Сегодня применение ИАПФ рекомендуется для лечения артериальной гипертонии (АГ), стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [7–11]. Благоприятный эффект этого класса препаратов связан, по крайней мере частично, со снижением артериального давления (АД). Однако ИАПФ могут иметь многие ценные протективные свойства, помимо АД-снижающего действия. Представитель этого класса периндоприл аргинин (Престариум А, «Лаборатории Сервье», Франция) был детально исследован в этом отношении. Показано, что данный препарат улучшает эндотелиальную функцию и нейрогуморальный баланс, ингибирует ремоделирование коронарных артерий [12–15]. Когда в крупнейшем метаанализе BPLTTC было доказано, что АД-независимые эффекты режимов лечения на основе ИАПФ приводят к уменьшению риска развития ИБС [16, 17], стало очевидным решение лечить индивидуальных больных по данным оценки общего сердечного сосудистого риска, а не только коррекции единственного фактора риска, такого как АД. Большинство доказательств, доступных в настоящее время, получены в исследованиях, проведенных на популяциях сосудистых больных с поражением одного из сосудистых бассейнов или с метаболическим заболеванием, таким как сахарный диабет (СД). Выполнен комбинированный анализ индивидуальных данных из исследований, в которых применялся основанный на периндоприле режим лечения больных СД, с ИБС и цереброваскулярным заболеванием [18]. Периндоприл аргинин (Престариум А) является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В представленный анализ были включены такие крупнейшие международные клинические исследования, как PROGRESS, EUROPA, ADVANCE [4–6], в которых было установлено благоприятное влияние периндоприла на прогноз заболевания. Основные параметры этих исследований и наиболее важные результаты представлены в табл. 1, 2. В исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) изучали влияние периндоприла на риск развития повторного инсульта у больных с цереброваскулярным заболеванием в анамнезе [5]. Общее количество рандомизированных больных составило 6110 человек, из них 3049 включили в группу периндоприла (4 мг; при необходимости в комбинации с индапамидом) и 3053 больных – в группу плацебо. Всего по данным 4-летнего наблюдения зафиксировано 727 инсультов, из них 307 – в группе периндоприла и 420 – в группе плацебо. В этом исследовании показано, что периндоприл ± индапамид значительно (на 28%) снижает риск развития повторного инсульта у больных с цереброваскулярными заболеваниями как на фоне АГ, так и без таковой. В этом исследовании терапия, основанная на периндоприле, не только снижала риск повторного инсульта, но и достоверно уменьшала как риск развития всех сердечно-сосудистых осложнений (на 26%), так и риск развития нефатального ИМ (на 38%). По данным этого исследования, препарат был рекомендован для вторичной профилактики инсульта. В ходе исследования EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) отобранные по строгим критериям 12 218 больных со стабильной ИБС без признаков ХСН, двойным слепым методом были рандомизированы на две группы: 1-я получала периндоприл 8 мг/сут, другая – плацебо в течение 4 лет [4]. Все больные продолжали принимать предписанные лечащими врачами препараты для лечения ИБС. Периндоприл значительно (на 20%, р=0,0003) снизил риск развития первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией). Прогноз улучшился во всех возрастных группах, независимо от наличия или отсутствия АГ, СД, перенесенного ранее ИМ. Препарат оказал выраженное профилактическое действие в отношении развития ИМ – риск достоверно уменьшился на 24%. Значительно (на 39%) снизилась необходимость в госпитализации больных, принимающих периндоприл, в связи с развитием сердечной недостаточности, требующей госпитализации (р=0,002), по сравнению с группой плацебо. Проведенный после завершения исследования анализ эффективности периндоприла в зависимости от исходной степени риска развития осложнений (высокий, средний, низкий) показал, что препарат улучшал ситуацию во всех случаях, а не только у наиболее сложных больных [19]. Периндоприл наряду с антиагрегантами и статинами рекомендуется для назначения всем больным с диагнозом ИБС для профилактики осложнений и улучшения прогноза [8, 11]. По данным проведенных ранее работ, выполненных прежде всего на основе исследований у больных с АГ, снижение риска неблагоприятных событий на различной АД-снижающей терапии связано со степенью снижения АД [8–10]. Действительно, в исследовании EUROPA периндоприл в среднем снизил АД на 5/2 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо, и такой АД-снижающий эффект мог бы оказать благоприятное влияние на отдаленные исходы. В ходе анализа АД-снижающего действия периндоприла и его благоприятного влияния на прогноз у больных со стабильной ИБС, проведенного в исследовании EUROPA [19], не обнаружено связи между исходным уровнем систолического АД и эффектом лечения. Более того, наибольшее снижение относительного риска осложнений (первичная конечная точка – смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ и остановка сердца с успешной реанимацией) зарегистрировано у больных с наиболее низким исходным уровнем АД (менее 120 мм рт. ст.), у которых периндоприл практически не снижал АД (рис. 1). Было показано, что снижение относительного риска развития осложнений в течение «слепого» периода лечения было сопоставимым и не зависело как в целом от снижения АД, так и от степени его снижения на фоне приема периндоприла. Авторы пришли к заключению, что преимущества от назначения периндоприла в исследовании EUROPA не могут быть полностью объяснены исходным уровнем АД или степенью его снижения за счет приема периндоприла. Могут иметь значение другие механизмы, включая прямые антиатеросклеротические эффекты, обусловленные ингибированием АПФ [21]. Ингибирование АПФ потенциально может оказать сосудопротективное и в итоге антиатеросклеротическое действие, напрямую не связанное со снижением АД. Сосудопротективные эффекты заключаются в основном в комплексном благоприятном воздействии на состояние разных функций сосудистого эндотелия, нарушение которого часто встречается у больных с поражением сердечно-сосудистой системы, и сосудистой стенки [20, 21]. ИАПФ периндоприл обладает выраженным эндотелий-протективным действием по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [22], а также в большей степени, чем остальные представители класса ИАПФ, уменьшает апоптоз эндотелиальных клеток [23]. Сосудопротективный профиль периндоприла аргинина (Престариума А) может быть связан с высокой тканевой специфичностью препарата, обусловленной выраженной липофильностью. В ходе исследования EUROPA изучали влияние периндоприла на состояние сосудистого эндотелия, нарушение функционального состояния которого часто встречается у больных с ИБС. The PERindopril – Function of the Endothelium in Coronary artery disease Trial (PERFECT) – это дополнительный проект исследования EUROPA для оценки влияния периндоприла на состояние эндотелия плечевой артерии у 288 больных со стабильной ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности [12]. В ходе 3-летнего плацебо-контролируемого двойного слепого исследования в группе больных, получавших 8 мг периндоприла, отмечена заметная тенденция к улучшению функционального состояния эндотелия плечевой артерии (по данным ультразвукового метода). В другом проекте PERTINENT (PERindopril – Trombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormal activation Trial) оценивали влияние периндоприла на такие маркеры воспаления и тромбоза, ассоциированные с атеросклерозом, как С-реактивный белок, фибриноген, D-димер, фактор Виллебранда, NO-синтаза (eNOS), и были определены уровни ангиотензина II (ATII), брадикинина и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) [14]. Оказалось, что длительное применение периндоприла у больных со стабильной ИБС приводит к восстановлению нарушенного баланса ATII/брадикинина (снижение ATII и увеличение брадикинина) и к снижению уровня ФНО-α, что рассматривается как признак уменьшения воспаления в сосудистой стенке. Решающее значение, по-видимому, имеет увеличение брадикинина, что описано в разных экспериментальных и клинических исследованиях при изучении периндоприла. Брадикинин, увеличивая экспрессию eNOS, уменьшает эндотелиальную дисфункцию, оказывает антиоксидантные эффекты, увеличивает фибринолиз и уменьшает сердечно-сосудистое ремоделирование, так как противодействует эффектам АTII. Далее, в рамках EUROPA, проведено дополнительное исследование PERSPECTIVE (PERindopril\'S Prospective Effect on Coronary aTherosclerosis by angiographical and intravascular ultrasound Evaluation) для изучения влияния периндоприла 8 мг на ремоделирование коронарных артерий у пациентов со стабильной ИБС [13]. У 118 больных исходно и через 3 года проводили внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Изменение средней площади просвета коронарных артерий в сегменте с наибольшим поражением составляло -0,18±2,4 мм2 в группе периндоприла и 0,19±2,4 мм2 в группе плацебо. Отрицательное ремоделирование было выявлено в 34,4% сегментов коронарных артерий в группе периндоприла и в 24,5% сегментов в группе плацебо (р=0,004), а положительное – в 28,3% и в 31,3% сегментов соответственно (р=0,001). Отрицательное ремоделирование коронарных артерий означает стабилизацию атеромы, в то время как положительное ассоциируется с нестабильной или уязвимой атеросклеротической бляшкой, склонной к разрыву с последующим тромбозом [15]. С учетом полученных в исследовании PERSPECTIVE данных можно говорить о том, что снижение риска развития ИМ у больных со стабильной ИБС на фоне приема периндоприла связано с повышением стабильности атеросклеротических бляшек и уменьшением риска возникновения коронаротромбоза. Таким образом, в исследовании EUROPA было доказано благоприятное влияние периндоприла на течение ИБС (уменьшение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности), обусловленное его васкулопротективными и антиатеросклеротическими эффектами [16, 17, 19]. Другое важное исследование с использованием режима лечения на основе периндоприла было проведено у больных СД типа 2. В 2007 г. закончилось крупномасштабное рандомизированное исследование ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease – preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), в котором изучали влияние интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений у больных СД типа 2 [6]. В группе интенсивной гипотензивной терапии применяли комбинированный препарат – периндоприл с индапамидом (Нолипрел). В это исследование были включены 11 140 больных с СД типа 2 и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, причем участвовали больные как с АГ, так и без нее. В результате дополнительного снижения АД на фоне применения Нолипрела относительный риск развития главных макро- и микрососудистых событий (первичная конечная точка) достоверно снизился на 9% (р=0,04). Лечение Нолипрелом больных СД типа 2 привело к достоверному снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 18% (р=0,03), риска смерти от всех причин – на 14% (р=0,03), коронарных осложнений – на 14% (р=0,02), почечных осложнений – на 21% (р<0,0001). Эффект терапии не зависел от исходного уровня АД и используемого лечения (участники исследования получали современную профилактическую терапию). Таким образом, применение режима лечения на основе периндоприла в комбинации с индапамидом у больных СД типа 2 значительно уменьшает риск развития основных сердечно-сосудистых событий и смертельных исходов. Комбинированный анализ индивидуальных данных больных в исследованиях с периндоприлом (PROGRESS, EUROPA, ADVANCE) Проанализированы индивидуальные данные 29 463 больных, включенных в 3 крупнейших плацебо-контролируемых клинических исследования, продемонстрировавших благоприятный эффект периндоприла у больных с сосудистым поражением и высоким риском развития сосудистых событий, – EUROPA, PROGRESS, ADVANCE [18]. В табл. 1 представлены основные критерии включения больных в эти исследования и их длительность. Все больные получали разнообразную лекарственную терапию в соответствии с рекомендациями того времени (табл. 2). В этом метаанализе проанализировано влияние лечения на многие важные в клиническом отношении конечные точки, включая как общую и сердечно-сосудистую смертность и ИМ (рис. 2, 3). Периндоприл значительно снизил общую смертность на 11% (отношение рисков 0,89; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,82–0,97) и сердечно-сосудистую смертность и ИМ – на 18% (отношение рисков 0,82; 95% ДИ 0,74–0,90). Этот комбинированный анализ убедительно показал, что периндоприл снизил риск основных сердечно-сосудистых событий независимо от выраженности исходного риска у больных с разной нозологией, что соответствует всем проанализированным известным моделям риска. Преимущество от лечения периндоприлом отмечено у всех больных с сосудистым заболеванием или высоким риском его развития. Анализ индивидуальных данных 29 463 больных демонстрирует, что режим лечения, основанный на периндоприле, снижает риск смерти и главных сердечно-сосудистых событий среди больных с разным уровнем сердечно-сосудистого риска. Польза лечения отличалась при разном исходном уровне АД, следовательно, ИАПФ необходимо назначать всем больным с установленным заболеванием сосудистого происхождения или высоким риском его развития, в том числе с нормальным АД. Проведенный метаанализ является уникальным и важным, потому что в нем изучали индивидуальные данные многих клинических исследований с широким спектром сосудистого риска и исследовали действие одного ИАПФ. Использование индивидуальных данных обеспечивает максимальную достоверность результатов и предоставляет уникальную возможность определить, кто из больных может (или не может) получить наибольшую пользу от лечения. ИАПФ периндоприл имеет несколько особенностей, отличающих его от других препаратов этого класса: большую продолжительность действия (24 ч), прием 1 раз в день, высокую липофильность как к компонентам тканевой, так и циркулирующей ренин-ангиотензиновой системы. Тканевая аффинность связана со специфическими антиатеросклеротическими и антитромботическими эффектами, а также с улучшением эндотелиальной функции [24]. Однако точное клиническое значение этих свойств определить невозможно, так как в проспективных исследованиях не проводили сравнительного исследования разных ИАПФ. Заключение Проведенный анализ индивидуальных данных больных, участвовавших в международных клинических исследованиях, показал, что основанный на периндоприле аргинине (Престариум А, «Лаборатории Сервье», Франция) или в части случаев – на его комбинации с индапамидом режим терапии снижает риск развития смерти у лиц с сосудистыми заболеваниями. Постоянство результатов в разных подгруппах больных указывает на то, что абсолютная польза от примененного лечения будет определяться прежде всего будущим общим риском сердечно-сосудистых событий, а не только уровнем АД или другими отдельными факторами риска. Эти результаты подтверждают обеспечение терапией, основанной на ИАПФ, не только по данным выбранных уровней АД, но и главным образом по результатам оценки сосудистого риска, который существенно повышен у больных со стабильной ИБС, СД и пациентов с перенесенным инсультом. Этот подход, основанный на оценке общего сердечно-сосудистого риска, следует рассматривать как основополагающий при формировании лечебных стратегий в будущих рекомендациях.

About the authors

Yu. A Karpov

References

Supplementary files