O tselesoobraznosti naznacheniya tiopropiuma bromida pri nekotorykh variantakh bronkhial'noy astmy

Abstract

Доказано, что добавление ипратропия бромида (Атровент) усиливает действие β2-агонистов, поэтому комбинированный препарат Беродуал (фенотерол+ипратропиум бромид) широко применяется для купирования симптомов астмы наряду с короткодействующими β2-агонистами. Добавление ипратропия бромида к небулайзерной терапии симпатомиметиками усиливает бронходилатацию при купировании тяжелых приступов БА. Определенный интерес в терапии БА представляет новый антихолинергический препарат – тиотропия бромид (Спирива), который имеет ряд существенных преимуществ перед ипратропием, и продолжительность его бронхолитического действия составляет 24 ч. В настоящее время Спирива относится к бронхолитикам первого ряда при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Full Text

Бронхиальная астма (БА) – одно из наиболее распространенных заболеваний современного общества. Люди всех возрастов во всем мире страдают этим хроническим заболеванием дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно ограничивать жизнь пациентов, а в ряде случаев приводить к госпитализации в реанимационное отделение и даже быть причиной смерти. По данным Masoli и соавт., БА страдают около 300 млн человек во всем мире. К 2025 г. их число увеличится еще на 100 млн. Несмотря на то что в последние 20 лет отмечен безусловный прогресс как в диагностике, так и в лечении БА, тем не менее актуальными остаются вопросы диагностики, лечения, а также достижение контроля. С учетом рекомендаций, представленных в GINA (2006 г.) и затем во всех остальных версиях GINA, основная задача лечения БА – достижение контроля над заболеванием, который предусматривает полное отсутствие симптомов болезни или их минимальную выраженность, а также отсутствие ограничения в повседневной деятельности и в препаратах неотложной помощи. Очень важным показателем контроля БА является стабильное течение болезни, ведь даже легкие и редкие обострения постепенно приводят к потери функции легких и формированию выраженной обструкции, а также побочным эффектам от применяемых при обострениях препаратов. Таким образом, достижение контроля над БА означает устранение проявлений заболевания с помощью адекватной и рациональной медикаментозной терапии. Однако, по данным проведенных эпидемиологических исследований, почти каждый третий больной БА как минимум 1 раз в месяц просыпается ночью в связи с симптомами астмы. Более половины больных имеют ограничения физической активности, более 1/3 вынуждены пропускать занятия в школе или отсутствовать на работе. Более 40% больных вынуждены обращаться за неотложной помощью вследствие обострения заболевания. Причины подобной ситуации многообразны, и не последнюю роль в этом играет поздняя постановка диагноза БА, недостаточная осведомленность врача о патогенезе заболевания и, соответственно, выбор неправильного лечения. Однако даже если лечение выбрано правильно и пациент следует всем указанием врача, то и в этом случае даже хороший контроль БА может быть нарушен, так как вариабельность течения БА очень высокая. Пациенты реагируют обострениями и «неблагоприятными» днями на фоне вирусных инфекций, при контактах с аллергенами, эмоциональных и физических нагрузках, в «задымленных» сигаретным дымом помещениях. Для успешного подбора адекватной терапии, способствующей достижению контроля, необходимо учитывать определенные различия у каждого пациента. БА является достаточно гетерогенным заболеванием по причинно-значимым факторам, тяжести течения и выраженности обструкции. БА можно классифицировать на основе этиологии, тяжести течения и особенностей проявления бронхиальной обструкции. Предпринимались многие попытки создать этиологическую классификацию БА, особенно в отношении сенсибилизирующих факторов внешней среды. Затем появилась классификация БА с учетом клинико-патогенетических вариантов. Выделяют экзогенную, или атопическую, БА, аспириновую, стероидозависимую, астму физического усилия (синдром постнагрузочного бронхоспазма). Нередко выделяют ночную, холинергическую, нутритивную, психогенную астму и т.д. Если выявляется один или несколько перечисленных вариантов, то их необходимо указать в диагнозе, так как это позволяет составить наиболее полное представление об особенностях течения заболевания у конкретного пациента и подобрать правильную терапию. В настоящее время практически не используется термин «инфекционно-зависимая, или инфекционно-аллергическая, БА» так как вирусная и бактериальная инфекция практически всегда вызывает появление симптомов астмы вне зависимости от клинико-патогенетического варианта заболевания. Однако в настоящее время БА следует классифицировать по степени тяжести и уровню контроля, так как именно это определяет тактику ведения больного. Препараты, применяемые для лечения пациентов с БА, подразделяют на две группы – быстродействующие препараты для облегчения симптомов, которые устраняют симптомы острой бронхоконстрикции, и препараты для длительного контроля заболевания, которые при регулярном применении улучшают контроль астмы в целом. К препаратам, контролирующим течение БА, в первую очередь относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и их комбинация с β2-агонистами длительного действия, а также антагонисты лейкотриенов, теофиллины длительного действия и моноклональные антитела к IgE. К группе препаратов для купирования острой бронхоконстрикции относятся бронхолитики с быстрым началом действия. Препаратами первой линии для купирования симптомов астмы являются симпатомиметики (β2-агонисты) с быстрым началом действия. В первую очередь это β2-агонисты короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин), а также комбинированный препарат Беродуал и определенные препараты формотерола (препарат длительного действия с очень быстрым началом). Формотерол в качестве препарата по потребности можно использовать только при обязательном приеме ИГКС в качестве базисной терапии или в составе комбинированного препарата Симбикорт в режиме терапии единым ингалятором. Однако чаще всего пролонгированные симпатомиметики применяют в комбинированных фиксированных препаратах (ИГКС + β2-агонисты длительного действия) или в виде раздельных ингаляторов, но при обязательном приеме ИГКС. Таким образом, класс симпатомиметиков представлен как препаратами для купирования острых симптомов, так и препаратами длительной базисной терапии в сочетании с ИГКС (формотерол, сальметерол). К бронхолитикам также относят метилксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы). Внутривенное введение теофиллина (эуфиллина), ранее являвшегося основой терапии острой бронхоконстрикции при БА, практически полностью вытеснено аэрозольной терапией β2-агонистов. В настоящее время чаще всего применяют пролонгированные теофиллины, но только в качестве базисной терапии БА. Следует, тем не менее, отметить, что пролонгированные теофиллины по бронхолитическому эффекту значительно уступают β2-агонистам длительного действия. Кроме того, серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение теофиллинов, является небольшая разница между терапевтической и токсической дозами препарата, что требует определения концентрации теофиллинов в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в плазме крови составляет 8–15 мг/л. Ее увеличение до 16–20 мг/л, хотя и сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно сопряжено со многими вероятными нежелательными явлениями, особенно у пожилых пациентов. М-холинолитики (антихолинергические препараты или холиноблокаторы) также обладают бронходилатационным действием и играют определенную роль в бронхолитической терапии БА. Ингаляционные антихолинергические бронхолитики короткого действия – менее мощные бронхолитики, чем β2-агонисты, и обладают медленным началом действием (через 30–60 мин). Представителями короткодействующих холинолитиков является ипратропия бромид (Атровент). Доказано, что добавление ипратропия бромида (Атровент) усиливает действие β2-агонистов, поэтому комбинированный препарат Беродуал (фенотерол+ипратропиум бромид) широко применяется для купирования симптомов астмы наряду с короткодействующими β2-агонистами. Добавление ипратропия бромида к небулайзерной терапии симпатомиметиками усиливает бронходилатацию при купировании тяжелых приступов БА. Определенный интерес в терапии БА представляет новый антихолинергический препарат – тиотропия бромид (Спирива), который имеет ряд существенных преимуществ перед ипратропием, и продолжительность его бронхолитического действия составляет 24 ч. В настоящее время Спирива относится к бронхолитикам первого ряда при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Однако есть ли место для этого препарата в базисной терапии БА? История вопроса Парасимпатическая нервная система играет важнейшую роль в развитии бронхоконстрикции у человека. Холинергические преганглионарные волокна берут свое начало от nucleus ambiguus и дорсальных моторных ядер в стволе головного мозга и в составе блуждающего нерва доходят до периферических парасимпатических ганглиев, локализующихся в стенке бронхов. Далее короткие постганглионарные волокна достигают гладкомышечных клеток бронхов и подслизистых желез. Антихолинергические препараты (холинолитики) имеют продолжительную историю применения для лечения бронхоспазма: следует вспомнить, что холиноблокаторы Atropa belladonna, Datura stramonium, Hyosciamus niger и Scopolia carniolica, содержащие алкалоиды атропин и скополамин, начали применяться для лечения болезней органов дыхания еще несколько тысячелетий назад. Лечение астматических приступов посредством приема экстрактов или ингаляции дыма некоторых из упомянутых растений получило распространение в Европе в начале XIX в. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина), было доказано в начале XIX в. С середины XIX в. атропин становится золотым стандартом в лечении БА. Однако со временем использование атропина как бронхолитика в лечении БА заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные (по сравнению с атропином) бронхолитические лекарственные средства – симпатомиметики. Интерес возник к холиноблокаторам в 1970-е годы, когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при обструктивных заболеваниях легких, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы. Стимуляция n. vagus, в частности воспалительными медиаторами, приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует мускариновые рецепторы гладкомышечных клеток, подслизистых желез и бокаловидных клеток воздухоносных путей, вызывая бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи. Холинергическая иннервация наиболее распространена на уровне крупных бронхов и в меньшей степени – на уровне периферических бронхов. Изучены и мускариновые рецепторы. М1-рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии через них. М2-рецепторы располагаются на окончаниях постганглионарных нервных волокон и ингибируют высвобождение ацетилхолина, а также могут противодействовать бронхолитическому эффекту β2-агонистов. Фармакологическая блокада М2-рецепторов приводит к высвобождению ацетилхолина и развитию бронхоконстрикции. Стимуляция М3-рецепторов вызывает сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекрецию подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. М4- и М5-рецепторы в бронхолегочной системе человека не обнаружены. Антихолинергические препараты, являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. Ипратропия бромид, как было указано выше, нашел широкое применение в лечении БА, но только в качестве аддитивного препарата вместе с β2-агонистами; более важное значение этот препарат получил при лечении ХОБЛ. Это связано с тем, что обратимым компонентом бронхообструкции при ХОБЛ является парасимпатический тонус. Именно поэтому ингаляционные М-холиноблокаторы – средства выбора при ХОБЛ. До настоящего времени наиболее широко применялся ипратропия бромид, который хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, кардиотоксического действия. Чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается, что особенно важно в лечении больных ХОБЛ, так как это заболевание характерно для лиц старших возрастных групп. Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропия бромид (Спирива), который блокирует все виды мускариновых рецепторов. Показано, что тиотропия бромид диссоциирует с М1- и М3-рецепторами в 100 раз медленнее, чем ипратропия бромид, и, напротив, очень быстро с М2-рецепторами (см. таблицу). Это определяет уникальную кинетическую селективность лекарственного средства в отношении М3- и М1-рецепторов и минимальное взаимодействие с М2-рецепторами. Медленная диссоциация препарата Спирива с М3-рецепторами гладкомышечных клеток и слизеобразующих элементов дыхательных путей объясняет значительную продолжительность действия препарата, дающую возможность его применения 1 раз в сутки. Установлено также, что холиноблокирующее действие тиотропия бромида примерно в 10 раз превосходит таковое ипратропия бромида. Проведенные исследования продемонстрировали минимальную системную абсорбцию тиотропия бромида, что определяет высокую безопасность и незначительные нежелательные эффекты препарата при его длительном назначении. Тиотропия бромид (Спирива) – назначаемый 1 раз в сутки ингалируемый холинолитик, вызывающий улучшение спирометрических показателей, увеличивающий объем легких, уменьшающий одышку, повышающий качество жизни, связанное со здоровьем, и переносимость физической нагрузки. Для тиотропия бромида характерна бронходилатация, которая характеризуется повышением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), снижение динамической гиперинфляции, сопровождающееся уменьшением остаточного объема и функциональной остаточной емкости легких, увеличение переносимости физических нагрузок, повышение мукоцилиарного клиренса. Хотя к настоящему времени получено много данных, подтверждающих эффективность тиотропия в лечении ХОБЛ, тем не менее лишь в немногих исследованиях подтверждена эффективность этого препарата при лечении больных БА. Сочетание БА и ХОБЛ Согласно опубликованным сообщениям, вероятно, существует достаточно много больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей старше 50 лет с диагнозом астма и ХОБЛ. Продолжается полемика по поводу того, развивается ли ХОБЛ из астмы (так называемая голландская гипотеза) или астма и ХОБЛ являются полностью независимыми нарушениями (Британская гипотеза). Одно из наиболее важных терапевтических различий заключается в том, что при астме рекомендуется отдавать предпочтение ингалируемым кортикостероидам при выборе первой линии поддерживающего лечения, а при ХОБЛ – ингалируемым холинолитикам длительного действия. При проведении большинства клинических исследований у пациентов с ХОБЛ наличие астмы в анамнезе служило критерием исключения, для того чтобы обеспечить оценку тиотропия в популяции больных ХОБЛ. В связи с этим большой интерес представляет исследование H.Magnussen и соавт. по влиянию терапии тиотропия бромида на состояния больных ХОБЛ и сопутствующей БА. Цель данного исследования – оценить эффективность и безопасность капсул с порошком для ингаляций, содержащих 18 мкг тиотропия, при назначении 1 раз в сутки с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler®) больным ХОБЛ и сопутствующей астмой. Основная задача исследования заключалась в том, чтобы продемонстрировать преимущество тиотропия 18 мкг 1 раз в сутки при назначении с помощью ингалятора HandiHaler® в сравнении с плацебо в лечении больных ХОБЛ и сопутствующей астмы. Основной конечной точкой эффективности являлось изменение ОФВ1 при площади под кривой AUC в течение 6 ч (ОВФ1 AUC0–6ч) после 12-недельного рандомизированного лечения. После первоначального скрининга начинался 2-недельный вводный период: пациентов, получавших коммерческий препарат тиотропия бромида, переводили на дозированный ингалятор с ипратропиумом бромидом для выполнения по одной ингаляции в день в течение 4 нед до скрининга и далее продолжали лечение ипратропиумом бромидом в течение вводного периода. В качестве сопутствующего лечения разрешалось продолжать применение ингалируемых β-антагонистов длительного действия, ингалируемых кортикостероидов, стероидов для приема внутрь (преднизон не более 10 мг/сут, или эквивалентная доза), теофиллинов, антагонистов лейкотриенов и кромонов. Для купирования острых симптомов по мере необходимости разрешалось использовать сальбутамол. В период рандомизации больным не разрешалось использовать холиноблокаторы, кроме исследуемого препарата. В исследование включали пациентов с диагностированной врачом астмой в возрасте до 30 лет, а также диагностированной ХОБЛ в возрасте старше 40 лет. ОФВ1<80% от прогнозируемой нормы после назначения бронхолитика, и отношение ОФВ1/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70% после назначения бронхолитика. Другие критерии включения: курение более 10 пачколет, возраст не моложе 40 лет, лечение ингалируемыми кортикостероидами в течение 1 года и более до включения в исследование и острая реакция на назначение бронхолитика не менее 200 мл и 12% и более от ОФВ1 перед назначением бронхолитика во время скрининга или по сравнению со значением, внесенным в течение последних 5 лет в историю болезни пациента. Данное 12-недельное испытание было первым рандомизированным двойным слепым контролируемым клиническим исследованием, в котором изучали эффективность тиотропия бромида в дозе 18 мкг при назначении 1 раз в сутки больным ХОБЛ с сопутствующей астмой. Лечение тиотропием бромидом приводило к значимому улучшению ОФВ1 и ФЖЕЛ, измеряемых в течение 6 ч после назначения дозы. Дополнительным подтверждением эффективности служило уменьшение использования лекарственных средств для купирования острых состояний пациентами, получавшими тиотропий. Результаты оценки безопасности показывают, что прием тиотропия способствовал уменьшению частоты обострений, что согласуется с данными представленных ранее клинических исследований. Кроме того, в данном исследовании удалось отразить практические аспекты стандартного процесса диагностики астмы и сопутствующей ХОБЛ. В связи с этим требовалось, чтобы диагноз астмы был поставлен врачом больному до достижения 30 лет, больной получал ингалируемые кортикостероиды не менее 1 года до включения в исследование, а также чтобы у больного была документирована острая реактивность на назначение бронхолитиков. Результаты данного исследования продемонстрировали эффективность и безопасность тиотропия в дозе 18 мкг 1 раз в сутки при лечении больных ХОБЛ и сопутствующей астмой. Тиотропий улучшал легочную функцию и облегчал симптомы, что отразилось в уменьшении потребности в применении сальбутамола по мере необходимости, а также в сокращении частоты обострений. Настоящее исследование не позволяет различить, направлен ли лечебный эффект тиотропия только на ХОБЛ-компонент или оказывает воздействие и на сопутствующую астму. Тем не менее эти данные подкрепляют действующие инструкции по проведению лечения, специфичного для астмы и ХОБЛ, которые следует рекомендовать при одновременном наличии нескольких обструктивных заболеваний легких. БА, протекающая с хронической обструкцией Термин «хроническая тяжело протекающая БА» применяют в тех случаях, когда болезнь плохо контролируется ИГКС; возникает необходимость назначать системные стероидные препараты. Критериями тяжелой астмы являются: постоянное наличие симптомов, частые ночные симптомы, ограничение физической активности и сна из-за симптомов астмы, а также функциональные показатели (пиковая скорость выдоха или ОФВ1 не превышают 60% от должных или лучших показателей; суточный разброс превышает 30%). У многих больных БА наблюдается стойкая, частично необратимая бронхиальная обструкция, которая приводит к развитию воздушной ловушки и легочной гиперинфляции. Ряд клинических и экспериментальных исследований показал, что добавление Спиривы к комбинированной терапии ИГКС и пролонгированными β2-агонистами позволяет уменьшить легочную гиперинфляцию у данной категории пациентов. Холинергическая астма Этот вариант течения БА связан с нарушением обмена ацетилхолина и повышенной активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Холинергический вариант характеризуется следующими особенностями клинической картины: возникает преимущественно у пожилых людей, формируется через несколько лет после заболевания БА; ведущий клинический симптом – одышка не только при физической нагрузке, но и в покое. Наиболее яркое клиническое проявление холинергического варианта течения БА – продуктивный кашель с отделением большого количества слизистой, пенистой мокроты (300–500 мл/сут и более), что позволило назвать этот вариант БА «влажной» астмой. Симптомы при этом патогенетическом варианте астмы возникают быстро под влиянием физической нагрузки, холодного воздуха, резких запахов. При холинергической астме характерно нарушение бронхиальной проходимости на уровне средних и крупных бронхов, что проявляется обилием сухих хрипов над всей поверхностью легких. Проявления гиперваготонии – преимущественно ночные приступы удушья и кашля, повышенная потливость, гипергидроз ладоней, синусовая брадикардия, аритмии, артериальная гипотония, частое сочетание БА с язвенной болезнью. Врачам также следует помнить о том, что перечисленные состояния могут не быть связаны с БА, поэтому пациенты с подобными симптомами должны быть тщательно обследованы для выявления причин, вызывающих их, и могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями. Таким пациентам, возможно, следует провести компьютерную томографию пазух носа и мониторирование пищеводного pH даже при отсутствии типичных симптомов синусита или эзофагального рефлюкса, поскольку все увеличивающееся количество клинических наблюдений свидетельствует о том, что лечение этих заболеваний может улучшить контроль астмы. Учитывая ночные симптомы заболевания, следует провести исследование по выявлению обструктивного апноэ сна. Если у пациента подтвержден холинергический вариант астмы, то к терапии следует добавить тиопропия бромид и оценить эффект проводимого лечения. Астма курящего человека Табачный дым – мощный источник оксидантов, содержит огромное число разных органических высокореактивных радикалов на одну затяжку, среди которых гидроксильный радикал, оксид азота (NO) и пероксид водорода. Итак, курящий человек во время курения постоянно подвергается оксидативному стрессу. Образующиеся активные формы кислорода поступают в легкие с сигаретным дымом, а также образуются непосредственно в легких воспалительными клетками (макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и тучными клетками). Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз, повышается активность эластазы, которая повреждает органы дыхания, разрушая эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз. Оксидативный стресс, с одной стороны, приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей, а с другой – нарушает местный иммунный ответ. Таким образом, оксидативный стресс и воспаление при ХОБЛ – процессы, тесно связанные и усиливающие друг друга. Оксидативный стресс вызывает в легких разные нарушения: в дыхательных путях – сокращение миоцитов, дисфункцию β-адренорецепторов, стимуляцию секреции слизи, спазм или расширение сосудов, активацию тучных клеток; в эпителии альвеол – увеличение проницаемости, лизис клеток; в легочном матриксе – уменьшение синтеза и фрагментацию эластина и коллагена, деполимеризацию протеогликанов; в системе микроциркуляции – увеличение проницаемости, секвестрацию и адгезию нейтрофилов к эндотелию, инактивацию антипротеаз, усиление воспаления – включение генов провоспалительных цитокинов путем активации фактора транскрипции NF-kB. Эти механизмы лежат в основе развития ХОБЛ и, по-видимому, формирования необратимого компонента обструкции при астме. Кроме того (и это чрезвычайно важно), курение и возникающий оксидативный стресс резко снижают эффективность стероидов, в том числе и ИГКС, у пациента с астмой. Табачный дым также способствует увеличению сывороточного IgE и способствует повышению агрессивных свойств аллергенов. Gosens и соавт. в экспериментальном исследовании показали, что тиотропия бромид значительно подавляет увеличение массы гладкой мускулатуры дыхательных путей, экспрессию миозина и сократимость мышц при аллергической астме. У данной группы пациентов назначение Спиривы может способствовать улучшению контроля заболевания. Важно подчеркнуть, что врачи всегда должны стимулировать пациента к отказу от курения. Заключение Спирива® – бронхолитик первого ряда для лечения пациентов с ХОБЛ. Однако, учитывая фармакологические свойства препарата, его можно применять в качестве дополнительной терапии к ИГКС и длительно действующим симпатомиметикам у больных, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ или имеющих факторы риска развития последней, а также при патогенетических вариантах БА, имеющих выраженные проявления повышенной активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.