Primenenie bisoprolola v praktike kardiologa

Full Text

В настоящее время β-блокаторы занимают ведущие позиции среди используемых в кардиологии лекарственных средств. Это обусловлено доказанной эффективностью препаратов данной группы при лечении артериальной гипертензии (АГ), разных форм ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе инфаркта миокарда (ИМ) в остром периоде, хронической сердечной недостаточности (ХСН), нарушений ритма сердца (суправентрикулярной тахикардии, экстрасистолии, тахисистолической формы фибрилляции предсердий), гипертрофической кардиомиопатии. Кроме того, β-блокаторы высокоэффективны при вторичной профилактике ИБС, и их применение улучшает прогноз при этой нозологии. Бисопролол: фармакологические особенности Одним из наиболее востребованных β-блокаторов является бисопролол (Конкор). Это высокоселективный β-блокатор (индекс сi/β1 к сi/β2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для пропранолола, 1:35 для атенолола, 1:20 для метопролола и 1:75 для бисопролола) [1]. K.Brixius и соавт. показали, что сродство бисопролола к β1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к β2-адренорецепторам [2]. Препарат имеет достаточно высокую биодоступность, которая составляет 65–75% для бисопролола гидрохлорида и 80% – для бисопролола фумарата (Конкор); при этом она не зависит от приема пищи. Для бисопролола характерен незначительный эффект первого прохождения через печень (по данным G.Leopold, – менее 10%) [3]. Препарат обладает амфофильными свойствами, благодаря чему в одинаковой степени выводится из организма печенью и почками. Так, по данным Y.Horikiri и соавт., примерно 50% бисопролола выводится из организма с мочой, оставшаяся часть подвергается метаболизму в печени CYP2D6 и CYP3A4 [4]. Таким образом, препарат может применяться у пациентов с нарушениями функции печени и почек, при этом время его полужизни увеличивается незначительно и, следовательно, изменения его дозы у таких больных не требуется. Только при тяжелой почечной или печеночной недостаточности скорость элиминации бисопролола значительно снижается (по некоторым данным, более чем в 2 раза) [5]. Связь препарата с белками плазмы сравнительно невысокая (30–35%), благодаря чему существенно уменьшается риск неблагоприятных взаимодействий с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками [6]. Бисопролол не обладает внутренней симпатомиметический активностью, что делает возможным его применение у пациентов с обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии. Период полувыведения бисопролола составляет 10–12 ч, длительность антигипертензивного эффекта – 24 ч, благодаря чему препарат можно назначать 1 раз в сутки. Зависимость фармакокинетических параметров от дозы носит линейный характер. Это обеспечивает предсказуемый эффект препарата и позволяет достигнуть оптимального контроля артериального давления (АД) в течение суток [7]. Указанные особенности бисопролола (Конкор) делают возможным его широкое применение в кардиологической практике. Препарат весьма удобен для использования; его длительное действие и высокая биодоступность обеспечивают стабильность эффекта. Возможность приема Конкора 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, повышает приверженность пациентов лечению, особенно среди лиц с сочетанной патологией, вынужденных принимать в течение дня многие препараты. Возможности Современные показания к назначению Конкора при патологии сердечно-сосудистой системы очень широки. Он традиционно используется для лечения АГ, применяется в терапии стабильной стенокардии напряжения всех функциональных классов, особенно в сочетании с АГ и тахикардией. Препарат можно назначать в острой фазе ИМ, при нестабильной стенокардии, а также для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. Бисопролол (Конкор) высокоэффективен при лечении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, может использоваться для контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у больных с фибрилляцией предсердий и синусовой тахикардией. В последнее время Конкор прочно занял место в группе основных препаратов для лечения ХСН. Опыт клинического применения Конкора при лечении АГ свидетельствует о его высокой антигипертензивной эффективности. Она сравнима с эффективностью других препаратов из группы β-блокаторов, а в ряде случаев даже превосходит ее [8, 9]. Гипотензивное действие Конкора основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС и силы сердечных сокращений. Имеют также значение снижение секреции и концентрации ренина, повышение концентрации простагландинов в плазме. При монотерапии Конкор позволяет достигнуть целевых значений АД у пациентов с мягкой и умеренной формами АГ. В этом случае он столь же эффективен, как и гипотензивные препараты других групп (тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, антагонисты кальция). Клиническая эффективность Одним из сравнительных исследований Конкора при АГ является исследование BISOMET, в которое были включены 87 пациентов с эссенциальной АГ I и II стадии по классификации ВОЗ [10]. Пациенты рандомизировались в группы, получавшие 10 мг бисопролола или 100 мг метопролола 1 раз в сутки. В исследовании использовали оригинальный препарат бисопролола (Конкор). По истечении 4-недельного периода лечения оценивали показатели АД, ЧСС в покое и при физической нагрузке на велоэргометре мощностью 100 Вт. В покое даже после 2-недельного курса терапии бисопролол (Конкор) значимо превосходил метопролол по снижению систолического – САД (р<0,05) и диастолического АД – ДАД (р<0,01), ЧСС (р<0,05) в покое. После 4 нед терапии снижение ДАД и ЧСС в группе бисопролола (Конкор) оставалось статистически значимым. Через 3 ч после 6-минутного нагрузочного теста на велоэргометре эффекты препаратов в отношении САД и ЧСС были равнозначными, однако через 24 ч Конкор значимо превосходил метопролол. Остаточный эффект бисопролола через 24 ч после приема составил 86–93% от 3-часового эффекта, в то время как для метопролола этот показатель составил лишь 53–66%. Таким образом, благодаря стабильной фармакокинетике бисопролол обеспечивает надежный контроль гемодинамических параметров в течение суток и является одним из наиболее оптимальных препаратов для терапии эссенциальной АГ. Конкор обеспечивает статистически значимое снижение среднего дневного и среднего ночного АД с плавным снижением в течение суток и сохранением суточного ритма АД [10]. Комбинированное применение Бисопролол может применяться также в комплексной терапии АГ. В частности, большинство авторов отмечают эффективность его комбинации с гидрохлоротиазидом, которая связана с тем, что диуретик нейтрализует потенциальные неблагоприятные эффекты β-блокатора: задержку в организме натрия и повышение тонуса периферических сосудов, которые могут возникать в первые дни лечения. В свою очередь, β-блокатор угнетает выработку ренина юкстагломерулярным аппаратом и снижает активность симпатической нервной системы, что потенцирует эффект диуретика. Так, A.Benetos и соавт. показали, что бисопролол в дозе 2,5 мг/сут в комбинации с гипотиазидом в дозе 6,25 мг/сут обеспечивает выраженный ангипертензивный эффект при систолической АГ у пожилых и нередко является альтернативой другим препаратам, в частности амлодипину и эналаприлу [11]. Фиксированной комбинацией бисопролола и гидрохлоротиазида является Лодоз, содержащий 2,5, 5 или 10 мг бисопролола фумарата и 6,25 мг гидрохлоротиазида в одной таблетке. Комплексная терапия Оправдано применение Конкора и при АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД). В исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) показано, что ИАПФ и β-блокаторы у больных СД 2 типа и АГ в одинаковой степени уменьшают риск развития осложнений СД, микроангиопатий и летальных исходов [12]. Конкор, обладающий высокой кардиоселективностью и, как следствие, не оказывающий негативное влияние на обмен углеводов, является препаратом выбора у этой категории больных. Как правило, начальная доза бисопролола при АГ составляет 5–10 мг/сут, возможно увеличение дозы до 20 мг/сут; при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг [6]. Антиишемическое действие Конкора реализуется прежде всего за счет снижения потребности миокарда в кислороде, что достигается путем уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений. Кроме того, препарат улучшает кровоснабжение миокарда за счет увеличения времени диастолической перфузии, перераспределения коронарного кровотока в сторону субэндокардиального отдела. Имеет определенное значение торможение агрегации тромбоцитов, стимулированной катехоламинами, которое способствует улучшению доставки кислорода к миокарду. Одно из ранних исследований β-блокаторов MIRSA (Multicenter International Randomized Study of Angina pectoris), включавшее 147 больных со стабильной стенокардией напряжения, продемонстрировало одинаковую эффективность бисопролола в дозе 10 мг/сут и атенолола в дозе 100 мг/сут в отношении уменьшения частоты приступов стенокардии. В многоцентровом контролируемом исследовании TIBBS (Total Ischemic Burden Bisoprolol Study) сравнивали влияние бисопролола (Конкора) и пролонгированного нифедипина на транзиторную ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией [13]. В это исследование были включены 330 больных, перенесших не менее 3 эпизодов ишемии миокарда в течение 48 ч до рандомизации по данным холтеровского мониторирования электрокардиограммы. Терапию Конкором получал 161 пациент, 169 – нифедипином замедленного высвобождения. Все больные в течение 10 сут получали плацебо, затем в течение 4 нед (I фаза) – бисопролол в дозе 10 мг/сут или ретардированный нифедипин в дозе 20 мг 2 раза в сутки. В последующие 4 нед (II фаза) пациенты получали удвоенные дозы тех же препаратов. По окончании I фазы исследования среднее число эпизодов ишемии миокарда было статистически значимо ниже в группе Конкора. Кроме того, в этой группе значимо сократилось число эпизодов ишемии в ранние утренние часы. Результаты II фазы существенно не отличались от результатов I фазы исследования. Немаловажен и тот факт, что в исследовании TIBBS отмечена прямая корреляция количества и продолжительности эпизодов ишемии миокарда с частотой летальных исходов, фатальных сердечно-сосудистых событий и операций реваскуляризации миокарда. Таким образом, Конкор, устраняя эпизоды ишемии миокарда, благоприятно влияет и на прогноз при стабильной стенокардии [13]. В двойном слепом исследовании L. van de Ven и соавт. продемонстрировали, что при стабильной стенокардии напряжения эффективность бисопролола в дозе 10 мг 1 раз в сутки значимо выше таковой изосорбида динитрата в дозе 20 мг 3 раза в сутки [14]. Дозировка бисопролола при стабильной стенокардии напряжения сходна с таковыми при АГ; как правило, назначается 5–10 мг препарата 1 раз в сутки. Эффективность Эффективность β-блокаторов в остром периоде ИМ и при вторичной профилактике ИБС подтверждена в ряде крупных исследований. Целесообразность их применения обусловлена тем, что β-блокаторы уменьшают размер зоны повреждения при ИМ и снижают частоту жизнеугрожающих аритмий. По результатам метаанализа 28 исследований показано, что β-блокаторы снижают смертность среди больных с острым ИМ с 4,3 до 3,7% [15]. Пилотное исследование, в котором оценивали эффективность и безопасность Конкора в острой фазе ИМ, выполнено de E.Muinck и соавт. [16]. Исследование включало 37 больных с ИМ 3-дневной давности, которые получали бисопролол внутривенно с титрацией дозы от 1 до 5 мг (максимальная доза). В дальнейшем пациенты получали препарат перорально в дозе 10 мг/сут. Авторы показали, что при таком режиме дозирования препарат хорошо переносится и гемодинамически безопасен. В то же время эффективность бисопролола в острейшей фазе ИМ окончательно не выяснена. В этот период в связи с нестабильностью гемодинамики более оправдано применение короткодействующих β-блокаторов. ХСН В схему лечения ХСН бисопролол был включен сравнительно недавно, однако в настоящее время занимает в ней ведущие позиции. Он является одним из β-блокаторов, рекомендованных к применению у больных с ХСН Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр, 2009 г.), рекомендациями по диагностике и лечению ХСН Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA) и Европейского общества кардиологов [17–19]. Проведен ряд крупных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, доказавших эффективность бисопролола в терапии ХСН. В исследование CIBIS I (Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study) был включен 641 пациент с ХСН III и IV функционального класса по NYHA разной этиологии и фракцией выброса менее 40% [20]. Пациентам в дополнение к терапии ИАПФ, диуретиками, сердечными гликозидами назначали бисопролол или плацебо. Доза бисопролола титровалась с 1,25 до 5 мг/сут (максимальная доза) в течение 1 мес; суммарный срок приема препарата составил 2 года. Снижение смертности в сравнении с плацебо оказалось статистически недостоверным (16,6% против 20,9% в группе плацебо), однако значимо уменьшилась частота госпитализаций (19,1% по сравнению с 28% в группе плацебо), кроме того, у 21% больных снизился функциональный класс ХСН (по сравнению с 15% в группе плацебо). В исследование CIBIS II [21] были включены 2647 пациентов с ХСН III и IV функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. Исследование проходило на базе более чем 200 центров из 18 европейских стран. Конкор применялся начиная с дозы 1,25 мг/сут до достижения максимально переносимой дозы (но не более 10 мг/сут); подбор дозы проводили в течение 6 мес. Планировалось, что исследование будет продолжаться в течение 3 лет, однако оно было прекращено досрочно (через 1 год и 3 мес) в связи с выявленным статистически достоверным снижением (на 32%) общей смертности. Также у исследуемых пациентов на 45% снизился риск внезапной смерти, а частота госпитализаций сократилась на 15% (в том числе на 32% госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН). В отличие от исследования CIBIS-I, отмечена более высокая (39%) эффективность Конкора при ХСН ишемической этиологии. Эффективность препарата не зависела от тяжести ХСН [21]. Исследование CIBIS III [22] отличается от предшествующих тем, что в нем была поставлена под сомнение традиционная схема первоначального назначения больным с ХСН ИАПФ и последующего подключения β-блокаторов. В него были включены 1010 пациентов старше 65 лет с ХСН II и III функционального класса по NYHA и фракцией выброса менее 35%. В течение 6 мес пациенты одной группы получали монотерапию эналаприлом, второй – бисопрололом, затем (с 6 по 24 мес) участники исследования получали комбинированную терапию. Показано, что в начале исследования эффективность бисопролола и эналаприла оказалась равноценной, однако через год в группе монотерапии бисопрололом смертность была на 30% ниже, чем в группе эналаприла [22]. В Национальных рекомендациях ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (3-й пересмотр, 2009 г.) говорится о том, что β-блокаторы должны применяться у всех больных с ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарственных препаратов [17]. Тем не менее по-прежнему рекомендуется начинать лечение ХСН с монотерапии ИАПФ и впоследствии подключать β-блокатор при достижении стабилизации состояния. Начинать лечение с монотерапии бисопрололом рекомендуется лишь в редких клинических ситуациях, когда преобладает выраженная тахикардия при невысоком АД (степень доказанности В). Такая тактика наиболее оправдана при исходно низкой фракции выброса (менее 28%; степень доказанности В) [17]. Эффекты бисопролола при ХСН многообразны: он увеличивает фракцию выброса, снижает конечный диастолический и систолический объем, повышает анаэробный порог, снижает концентрацию катехоламинов в плазме крови [23]. Препарат также улучшает функцию гибернированного миокарда при ХСН ишемической этиологии [24]. Как правило, бисопролол назначают больным с ХСН в дозе 1,25 мг/сут, затем дозу увеличивают на 1,25 мг в неделю до 5 мг/сут, далее – на 2,5 мг в 4 нед до достижения дозы, равной 10 мг/сут [25]. Основные принципы применения препарата при ХСН не отличаются от таковых при использовании других β-блокаторов: бисопролол назначают пожизненно, при возникновении побочных эффектов можно временно снизить его дозу или усилить диуретическую терапию. Как уже упоминалось, бисопролол обеспечивает достаточно высокую приверженность пациентов лечению, и поэтому его можно применять в амбулаторных условиях. Нарушения ритма Огромное клиническое значение имеет способность β-блокаторов предотвращать фатальные аритмии при острой и хронической ишемии миокарда, ХСН, кардиомиопатиях. Способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных с умеренной и тяжелой ХСН доказана в исследовании CIBIS II [21]. Рационально применение Конкора при наджелудочковых и желудочковых аритмиях, при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией. Эффективен он и для предотвращения повторных эпизодов фибрилляции предсердий. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в отношении профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий после успешной кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии была сопоставима (41% – в группе соталола и 42% – в группе бисопролола). Однако на фоне приема соталола в 3,1% случаев развилась «пируэтная» желудочковая тахикардия [26]. При постоянной форме фибрилляции предсердий бисопролол позволяет контролировать частоту желудочковых сокращений, причем в отличие от сердечных гликозидов не только в покое, но и при физических нагрузках. Конкор является препаратом выбора при сочетании фибрилляции предсердий с низкой фракцией выброса левого желудочка, в то время как применение антагонистов кальция в этом случае нецелесообразно. Конкор эффективен и при трепетании предсердий, хотя для восстановления синусового ритма не применяется. Как и большинство β-блокаторов, Конкор снижает частоту желудочковых экстрасистол. Нежелательные эффекты Одной из причин, ограничивающих применение β-блокаторов, являются побочные эффекты, свойственные этой группе препаратов. К ним относятся усугубление бронхообструктивного синдрома у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой, негативное влияние на углеводный и липидный обмен, нарушение потенции. Однако благодаря высокой кардиоселективности Конкора вероятность возникновения указанных побочных явлений крайне низкая. Так, по данным американского исследования CCP (Cooperative Cardiovascular Project), 2-летняя смертность у больных с перенесенным ИМ и ХОБЛ без терапии β-блокаторами составила 27,8%, а на фоне терапии – лишь 16%. J.Chen и соавт. при ретроспективном анализе этого исследования с участием 54 962 пациентов продемонстрировали, что польза от применения β-блокаторов у больных с ХОБЛ превалирует над риском [27]. В исследовании, проведенном на нашей кафедре, показано, что Конкор имеет менее выраженное негативное влияние на вентиляционную функцию легких, чем карведилол [28]. H.Janka и соавт. показали, что у больных с инсулинонезависимым сахарным диабетом и эссенциальной АГ при лечении Конкором не отмечено статистически достоверных изменений значений таких показателей, как глюкоза крови, гликозилированный гемоглобин, глюкозурия, сывороточный холестерин, триглицериды [29]. L.Prisant и соавт. продемонстрировали, что на фоне 8-недельной терапии комбинацией бисопролола и гидрохлоротиазида не выявлено статистически значимых изменений концентрации холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, калия, кальция, креатинина, мочевой кислоты [30]. По данным исследования COSTAR (COding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction terms), в котором оценивали побочное действие эналаприла, амлодипина, бисопролола и гидрохлоротиазида, терапия бисопрололом не повышает риск возникновения сексуальной дисфункции [31]. Необходимо помнить, что, несмотря на свою высокую кардиоселективность, бисопролол противопоказан больным с доказанной бронхиальной астмой, тяжелой и стойкой бронхиальной обструкцией, тяжелыми нарушениями проводимости (синоатриальная или атриовентрикулярная блокада) и при облитерирующем эндартериите. Брадикардия (ЧСС менее 48 уд/мин) должна ограничивать применение препарата только при наличии серьезных клинических проявлений, так же как и гипотензия (АД менее 85/60–65 мм рт. ст.) [25]. Фармакоэкономика Выявлены фармакоэкономические преимущества бисопролола в терапии ХСН. Так, при сравнении исследований Carvedilol Program [32], COPERNICUS [33], CIBIS II [21] на основании критерия NNT (number needed to treat – число больных, которых требуется пролечить конкретным препаратом, чтобы получить определенный клинический эффект) показана сопоставимая эффективность бисопролола и более дорогого карведилола по основным параметрам. По данным ряда фармакоэкономических исследований, бисопролол обладает лучшим соотношением цена/эффективность, чем карведилол и метопролол [34]. Заключение Подводя итог, можно отметить, что Конкор – высокоэффективный и безопасный препарат, обеспечивающий хорошую приверженность пациентов лечению и надежный контроль основных гемодинамических параметров. При грамотном применении этот препарат позволяет снизить смертность и улучшить прогноз у кардиологических больных.

About the authors

G. E Gendlin

S. N Borisov

A. V Melekhov

References

Supplementary files