«Legkoe dykhanie» kak sposob dostavki lekarstvennykh sredstv i obespecheniya svobodnogo dykhaniya u bol'nykh bronkhial'noy astmoy

Abstract

Несмотря на разнообразный спектр ингаляционных устройств, имеющихся в арсенале врача для лечения бронхообструктивных заболеваний, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) занимают лидирующее место на фармацевтическом рынке Российской Федерации. Для базисной терапии больных бронхиальной астмой (БА) наиболее часто назначаемым ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) остается беклометазона дипропионат (БДП), а для ситуационной терапии при БА и хронической обструктивной болезни легких – короткодействующие бронходилататоры.

Full Text

Несмотря на разнообразный спектр ингаляционных устройств, имеющихся в арсенале врача для лечения бронхообструктивных заболеваний, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) занимают лидирующее место на фармацевтическом рынке Российской Федерации. Для базисной терапии больных бронхиальной астмой (БА) наиболее часто назначаемым ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) остается беклометазона дипропионат (БДП), а для ситуационной терапии при БА и хронической обструктивной болезни легких – короткодействующие бронходилататоры. Согласно международным и национальным рекомендациям по БА наиболее эффективными лекарственными средствами (ЛС) для базисной терапии БА, являются фиксированные комбинации ИГКС и длительно действующих β2-агонистов (ДДБА). К сожалению, фиксированные комбинации ИГКС и ДДБА недостаточно широко доступны для больных БА по программам льготного лекарственного обеспечения. В 2007 г. Международным институтом маркетинговых и социологических исследований проведено исследование по изучению спектра ЛС, которые принимают взрослые пациенты с БА. Установлено, что 26% из 312 больных, имеющих право на доступное лекарственное обеспечение, получают БДП (Беклазон®) и 21% - сальбутамол. Структура закупок ЛС для базисной терапии БА по Федеральной программе льготного обеспечения необходимыми лекарственными средствами (ОНЛС) и по программе «Доступные лекарственные средства» (ДЛС) в 2009 г. на территории Свердловской области представлена на рис. 1. Распределение ЛС для лечения бронхообструктивных заболеваний легких в 2009 г. на территории Свердловской области в рамках программы ОНЛС показано на рис. 2. Согласно представленным данным, в структуре закупок ЛС для базисной терапии БА по федеральной программе ОНЛС и по программе ДЛС на территории Свердловской области значительную часть составляют ИГКС, представленные БДП (39 и 45% соответственно), а по числу упаковок, отпускаемых больным для лечения бронхообструктивных заболеваний по льготным рецептам, в соответствии с федеральной программой ОНЛС среди всех ЛС лидируют КДБА (43%). В этой связи очевидно, что для успешного лечения наиболее распространенными в настоящее время ЛС для лечения БА необходима оптимальная ингаляционная форма доставки ЛС, в том числе ИГКС и КДБА. Местные побочные эффекты ИГКС включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей. Частоту этих эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами или используя оптимальную ингаляционную форму доставки (уровень доказательности А). Эффективность ингаляционных ЛС изменяется при использовании разных типов ингаляторов. При неправильной технике применения ДАИ бÓльшая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду. Более 50% пациентов не могут эффективно использовать ДАИ из-за необходимости синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора [1]. Частота разных причин неправильного использования ДАИ составляет 30–80% [1, 2]. Ингаляторы различаются по эффективности доставки лекарственного препарата в нижние дыхательные пути, зависящей от типа ингалятора и формы ЛС, размера частиц, скорости аэрозольного облачка или струи (не у всех ингаляторов) и простоты применения ингалятора у большинства пациентов. Предпочтения отдельных больных, удобство и простота применения ингалятора могут повлиять не только на эффективность доставки препарата, но и на то, насколько аккуратно больной будет выполнять назначения врача, а также на контроль над заболеванием при длительной терапии. В соответствии с Монреальским протоколом 2005 г. производители ингаляционных ЛС полностью отказались от фреона в качестве пропеллента. Единственным пропеллентом, способным заменить фреон, является гидрофлюоралкан (ГФА). ГФА не содержит атомов хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, химически малореактивен, не токсичен, плохо растворяется в воде и липидах. ГФА-растворы ЛС отличаются меньшими размерами частиц в аэрозоле, что приводит к меньшему количеству препарата, которое оседает во рту (следовательно, снижается частота побочных эффектов со стороны полости рта), и, соответственно, увеличивается поступление препарата в легкие. Соотношение легочная/оральная фракции биодоступности безфреонового дозированного ДАИ, содержащего БДП, к ДАИ, содержащему БДП с фреоновым пропеллентом, составляет 0,92/0,27 соответственно. Следовательно, для эквивалентного ответа требуются более низкие дозы безфреонового БДП по сравнению с фреоновым БДП. Для преодоления проблемы координации начала ингаляции и вдоха еще в 1990 г. создан ультрамелкодисперсный ГФА ДАИ (УМД ГФА ДАИ), активируемый вдохом. В России УМД ГФА ДАИ «Easy-Breath» (в настоящее время производства компании «TEVA») зарегистрирован под названием «Легкое дыхание». Особенностью этого ингалятора является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с автоматически происходит высвобождение дозы препарата. Для активации ингалятора и высвобождения дозы ЛС достаточно пиковой скорости вдоха (ПСВ) 10–25 л/мин, что гарантирует поступление необходимого количества ЛС в бронхиальное дерево больным с тяжелой бронхиальной обструкцией [3]. Для сравнения: средние показатели ПСВ, необходимые для эффективной ингаляции при применении обычного ДАИ, составляют 25–30 л/мин. Еще одним преимуществом ингалятора «Легкое дыхание» по сравнению с ДАИ является поставка ингалятора «Легкое дыхание» в комплекте с небольшим спейсером «Optimizer» (объем 50 мл). Использование его имеет большое значение для уменьшения орофарингеальной депозиции препаратов и, следовательно, возможности развития нежелательных системных эффектов от их применения. Особенностью спейсера этого типа является возможность выполнения вдоха без предварительного выбрасывания дозы ЛС в спейсер. Степень уменьшения орофарингеальной депозиции сопоставима с таковой при применении спейсеров большего размера и достигает 70–80% [3]. Установлено, что применение ингалятора «Легкое дыхание» даже без спейсера позволяет снизить депозицию ингалируемого ЛС в ротоглотке с 90 до 30%, что повышает его фармакологическую активность [4]. Легочная («респирабельная») фракция не зависит от усилий пациента и величины ПСВ, а использование спейсера «Optimizer» не приводит к уменьшению легочной фракции препарата [5]. Клинические изыскания показали, что больные очень быстро обучаются технике выполнения ингаляций с использованием ДАИ, активируемых вдохом. Для того чтобы ингалировать ЛС с помощью ДАИ «Легкое дыхание» пациенту необходимо выполнить только три действия [7]: – открыть крышку; – сделать вдох; – закрыть крышку. В исследовании продемонстрирована хорошая техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» у 91% больных и только 79% пациентов показали правильное применение обычного ДАИ [6]. Безусловно, необременительная для больного техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» способствует повышению взаимопонимания между врачом и больным (комплаенс), более четкому выполнению указаний врача и в итоге обеспечивает высокоэффективное действие. Одним из условий правильного применения дозированного ингалятора является простое и необременительное восприятие его больным, что повышает доверие к назначениям и их выполнению. На рис. 3 продемонстрированы результаты обучения больных БА технике применения ДАИ «Легкое дыхание». Дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ) обычно проще использовать, однако они требуют определенного усилия вдоха (достижения минимальной скорости вдоха), которое может оказаться слишком большим для некоторых больных. ДПИ различаются по тому, какой процент от дозы, вышедшей из распылителя, поступает в легкие. При терапии некоторыми препаратами переход с ДАИ на ДПИ может потребовать коррекции дозы ЛС. При применении «облачковых» мелкодисперсных ингаляторов без пропеллентов четкая координация вдоха и нажатия на распылитель не является таким же критичным условием правильности ингаляции, как при использовании ДАИ. В табл. 1 представлено сравнение разных индивидуальных ингаляционных устройств. Некоторые особенности применения ИГКС при лечении больных БА Основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз. Увеличение доз до высоких обеспечивает лишь небольшое возрастание эффективности, но повышает риск побочных эффектов. Однако существует выраженная индивидуальная вариабельность ответа на ИГКС. Эта вариабельность, а также хорошо известное неадекватное соблюдение режима терапии ИГКС приводят к тому, что многим пациентам для достижения полного эффекта терапии требуются более высокие дозы препаратов. Курение уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам могут потребоваться более высокие дозы препаратов. Для того чтобы достичь контроля над клиническими проявлениями заболевания, следует предпочесть добавление второго препарата для поддерживающей терапии увеличению дозы ИГКС (уровень доказательности А). Установлено, что ДДБА (сальметерол, формотерол) и ИГКС обладают аддитивным действием. В последних пересмотрах Глобальной стратегии лечения и профилактики БА (Global INitiative for Asthma – GINA) 2009 г. показано, что добавление ДДБА (формотерола) к низким или средним дозам ИГКС более эффективно, чем увеличение дозы стероидов [7]. Тем не менее существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением тяжелых обострений БА (уровень доказательности А). Показано, что при остром ухудшении состояния больного с БА рекомендуется увеличение дозы ИГКС в 4 раза и более, что эквивалентно короткому курсу терапии системными ГКС [8]. Итак, ИГКС имеют исключительно важное значение для достижения контроля за БА. В структуре потребления ИГКС больными БА БДП занимает ведущее положение и относится к наиболее часто применяемым препаратам этой группы (рис. 4). При применении ингалятора «Легкое дыхание» размер генерируемых частиц ЛС, содержащих БДП, составляет 1,1–2,1 мкм, что обеспечивает их проникновение в проксимальные и дистальные отделы бронхов [4]. При γ-сцинтиграфии у здоровых добровольцев установлено, что при использовании ингалятора «Легкое дыхание» 59% БДП за счет меньшей частицы респирабельной фракции поступает в бронхи и легкие и только сравнительно небольшое его количество оседает в ротоглотке (28%; рис. 5). Использование обычного ДАИ обеспечивает легочную диспозицию ЛС от 4 до 10% [4, 6]. Использование УМД ГФА БДП позволяет создать высокую концентрацию ЛС в мелких дыхательных путях и обеспечить высокую противовоспалительную активность. На рис. 6 представлена легочная депозиция ИГКС в зависимости от диаметра дыхательных путей [9–11]. При клинической сопоставимости доз БДП и будесонида установлено, что БДП и будесонид оказывают одинаковый клинический эффект в одинаковых дозах. Флютиказона пропионат (ФП) обеспечивает эффект, равный двойной дозе БДП или будесонида, вызывает более выраженную супрессию функции надпочечников в дозах 400–2000 мкг. Более высокая местная противовоспалительная активность ФП создает и более высокий потенциал системной активности. Исследования, посвященные изучению сравнительной эффективности УМД ГФА БДП и ФП, показали, что для достижения контроля над БА при лечении больных с сопоставимой тяжестью заболевания в возрасте от 5 до 60 лет в течение 12 мес потребовалась меньшая суточная доза БДП по сравнению с суточной дозой ФП (р<0,001; табл. 2). Таким образом, применение УМД ГФА БДП при лечении больных БА способно обеспечить высокую эффективность базисной терапии.