Neyroprotektor Metaprot: mekhanizm deystviya i novye klinicheskie napravleniya ispol'zovaniya

Abstract

Метапрот (2-этилтиобензимидазола гидробромид) относится к группе синтетических адаптогенов (Код АТХ А13А). Он обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, способностью усиливать регенерацию и репарацию [6, 8, 9]. Препарат создан в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова в 1970-х годах под руководством проф. В.М.Виноградова исключительно для целевого использования в военной медицине. Действительно, в 1990-е годы он выпускался под коммерческими названиями «бемитил» и «бемактор» в основном как актопротектор (от лат. aktus – движение), т.е. средство, повышающее дееспособность (физическую работоспособность) человека. В эти годы препарат входил в состав табельного оснащения воинских частей в качестве средства, повышающего работоспособность военнослужащих. Большой опыт использования препарата в военной медицине, включая опыт применения в военной кампании в Афганистане (1979–1989 гг.) показал, что он обладает рядом уникальных свойств, делающих его незаменимым в восстановительной, спортивной и военной медицине. С 2009 г. Метапрот выпускается ЗАО «Антивирал» (Санкт-Петербург). Само название «Метапрот» происходит от аббревиатуры МЕТАболический ПРОТектор.

Full Text

Метапрот (2-этилтиобензимидазола гидробромид) относится к группе синтетических адаптогенов (Код АТХ А13А). Он обладает ноотропной, антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей активностью, способностью усиливать регенерацию и репарацию [6, 8, 9]. Препарат создан в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова в 1970-х годах под руководством проф. В.М.Виноградова исключительно для целевого использования в военной медицине. Действительно, в 1990-е годы он выпускался под коммерческими названиями «бемитил» и «бемактор» в основном как актопротектор (от лат. aktus – движение), т.е. средство, повышающее дееспособность (физическую работоспособность) человека. В эти годы препарат входил в состав табельного оснащения воинских частей в качестве средства, повышающего работоспособность военнослужащих. Большой опыт использования препарата в военной медицине, включая опыт применения в военной кампании в Афганистане (1979–1989 гг.) показал, что он обладает рядом уникальных свойств, делающих его незаменимым в восстановительной, спортивной и военной медицине. С 2009 г. Метапрот выпускается ЗАО «Антивирал» (Санкт-Петербург). Само название «Метапрот» происходит от аббревиатуры МЕТАболический ПРОТектор. Механизм действия Метапрота Принципиальный механизм действия Метапрота был раскрыт при его изучении в качестве средства повышения и восстановления физической работоспособности. В экспериментальных исследованиях установлено, что Метапрот уже при однократном применении существенно повышает физическую работоспособность и ускоряет ее восстановление после предельных нагрузок. Этот эффект особенно ярко проявился в осложненных условиях (при высотной гипоксии, перегревании и др.). При курсовом применении действие Метапрота нарастало в первые 3–5 дней, а затем устойчиво поддерживалось на достигнутом уровне. Анализ эффектов препарата при физических нагрузках и после них позволил выявить экономизирующее и восстановительное влияние Метапрота на углеводный и энергетический обмен. В частности, при стандартной нагрузке наблюдалось меньшее снижение содержания гликогена, АТФ и креатинфосфата в организме, меньший прирост теплопродукции и потребления кислорода, после нагрузки происходило ускоренное восстановление изученных показателей с явлениями суперкомпенсации некоторых из них. Эти исследования позволили сформулировать гипотезу об активации генома клеток с результирующим усилением синтеза РНК и белка как главном звене механизма действия Метапрота. Данная гипотеза была подтверждена исследованиями с актиномицином Д, избирательным ингибитором синтеза РНК, который полностью снимал положительное влияние Метапрота на работоспособность, с оценкой включения 75Se-метионина в ткани различных органов, а также с опытами с использованием экзогенно вводимых РНК [6]. Наиболее выраженный активирующий эффект Метапрота в органах с короткоживущими белками (печени и почек) позволил предположить, что влияние именно на эти органы составляет ключевое звено в механизме повышения работоспособности Метапротом. Согласно современным представлениям короткоживущие, быстро обновляемые белки играют решающую роль в приспособительных реакциях организма: их первоочередной усиленный синтез может обусловливать развитие самых ранних признаков адаптации, а наиболее быстрое уменьшение в тканях при экстремальных воздействиях должно служить пусковым фактором дезадаптации. Было доказано, что среди белков, усиленно синтезируемых в печени и почках под влиянием Метапрота, основное значение для поддержания физической работоспособности имеют ферменты глюконеогенеза [3, 4]. Процесс глюконеогенеза, происходящий преимущественно в печени и коре почек, заключается, как известно, в ресинтезе глюкозы из продуктов ее распада (лактата и пирувата), а также из глицерина и некоторых аминокислот, в первую очередь аланина в печени и глутамина в почках. Роль глюконеогенеза при физической деятельности состоит в утилизации продуцируемой молочной кислоты (одного из факторов, снижающих работоспособность) и в ресинтезе расходуемых углеводов – важнейшего источника энергии при мышечных нагрузках, запасы которого в организме ограничены. Кроме того, глюконеогенез в тесном сопряжении с глюкозоаланиновым циклом и обменом глутамина препятствует образованию лактата и аммиака в мышцах и участвует в нейтрализации и выведении азотистых продуктов распада [4, 12]. Важным эффектом Метапрота является его благоприятное влияние на митохондриальное окисление при экстремальных и повреждающих воздействиях на клетку, в частности при гипоксии и ишемии. Сохранение высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности Метапрота [3, 4]. Влияние на митохондрии заключается в ослаблении торможения НАД-зависимого дыхания и активности сукцинатдегидрогеназы, уменьшения разобщения окисления с фосфорилированием, предотвращении глубокого низкоэнергетического сдвига. Этот эффект также связан с оптимизирующим действием Метапрота на функции митохондрий и активацией синтеза митохондриальных белков [2, 11]. К важным эффектам Метапрота относится наличие антиоксидантной активности [3, 4]. При различных состояниях, характеризующихся усилением перекисного окисления липидов, Метапрот уменьшает образование гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида, шиффовых оснований. Прямым антирадикальным действием он не обладает, а усиливает синтез антиоксидантных ферментов. Во всяком случае для Метапрота типично повышение активности этих ферментов, особенно супероксиддисмутазы, в экстремальных для организма условиях [4, 11, 12]. Схематически молекулярные механизмы действия Метапрота представлены на рис. 1. Клинические эффекты Метапрота Оптимизирующее влияние на функции митохондрий, углеводный обмен и подавление перекисного окисления липидов Метапротом лежит в основе характерного для препарата экономизирующего эффекта при воздействии экстремальных факторов – физических нагрузок, стресса, гипоксии, гипертермии. В исследованиях на человеке показано, что при различных нагрузках на организм Метапрот снижает прирост потребляемого кислорода, теплообразование, температуру тела, продукты обмена, частоту сердечных сокращений, расходование энергетических ресурсов [4, 9, 10]. При этом он обладает выраженным антиастеническим действием, ускоряя процессы восстановления после экстремальных воздействий [1, 2, 5, 11]. После приема внутрь Метапрот хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, активно метаболизируется в печени. После однократного приема обнаруживается в крови через 30 мин, максимальный эффект достигается через 1–2 ч, продолжительность действия 4–6 ч. Препарат детектировался в плазме крови здоровых добровольцев в концентрациях выше 4 нг/мл не дольше 10 ч. На фоне курсового приема эффект обычно нарастает в первые 3–5 дней, затем устойчиво поддерживается на достигнутом уровне. При длительном курсовом непрерывном приеме, особенно в больших дозах, может отмечаться тенденция к кумуляции препарата с повышением его концентрации в крови к 10–12-му дню применения [8]. Показаниями к применению Метапрота являются повышение и восстановление работоспособности, в том числе в экстремальных условиях (тяжелые физические нагрузки, гипоксия, перегревание). Метапрот применяется в качестве средства повышения адаптации к воздействию различных экстремальных факторов. Незаменим для коррекции астенических расстройств различной природы (при неврастении, соматических заболеваниях, после перенесенных тяжелых инфекций и интоксикаций, преди послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах) [3, 7, 9]. Метапрот востребован в составе комплексной терапии, в частности при перенесенной черепно-мозговой травме (ЧМТ), менингите, энцефалите, нарушениях мозгового кровообращения, когнитивных расстройствах. Препарат назначают внутрь после еды по 0,25 г 2 раза в день. При необходимости суточную дозу повышают до 0,75 г (0,5 г утром и 0,25 г – после обеда), а лицам с массой тела более 80 кг – до 1 г (по 0,5 г 2 раза в день). Курс лечения 5–6 дней, затем 2-дневный перерыв во избежание кумуляции препарата, и курс повторяют. Количество курсов зависит от эффекта и в среднем составляет 2–3 (реже 4–6) курса. Противопоказаниями к приему Метапрота являются возможная гиперчувствительность к нему, гипогликемия (снижение уровня сахара в крови), период лактации (вскармливания), артериальная гипертензия, глаукома (повышение глазного давления) Опишем ряд клинических эффектов (примеры), которые типичны для Метапрота и характеризуют его как активный нейропротектор. У 127 больных, перенесших ЧМТ разной степени тяжести (преимущественно средней степени) и проходивших стационарное лечение на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, исследовали влияние Метапрота на посттравматическую астению [3, 8, 9]. Все пациенты были рандомизированы и разделены на 6 групп (в каждой группе 15–25 больных), каждая из которых получала восстановительное лечение пирацетамом (400 мг 2 раза в день), Метапротом (250 мг 2 раза в день), пиразидолом (80 мг 2 раза в день), комбинацией пирацетама и Метапрота, комбинацией пиразидола и Метапрота или плацебо-терапией. Продолжительность курса лечения составила 15 дней. Курсовое применение Метапрота с пиразидолом и пирацетамом эффективно корригировало проявления посттравматической церебрастении у пострадавших с ЧМТ. Более конкретно можно сформулировать следующие положения. Монотерапия Метапротом, пирацетамом и пиразидолом пациентов с астеноневротическим синдромом вследствие перенесенной закрытой ЧМТ сопровождалась улучшением вегетативного и эмоционального статуса, повышением работоспособности, снижением утомления, повышением внимания, нормализацией процессов перекисного окисления и увеличением активности антиоксидантных систем крови. Наибольшей терапевтической эффективностью при лечении посттравматической церебрастении обладал Метапрот в сочетании с пиразидолом. Поэтому при коррекции астено-невротического состояния у пациентов с последствиями травмы мозга целесообразно применение в качестве противоастенических средств Метапрота (250 мг 2 раза в сутки) в комбинации с пиразидолом (25 мг 2 раза в сутки) курсом 15 дней. В другом исследовании оценена эффективность применения Метапрота (0,5–1–2 г/сут) при монотерапии в сравнении с пирацетамом (2–4 г/сут) и глиатилином (2 г/сут) или в сочетании с ними в качестве средств метаболической защиты головного мозга при острых нарушениях мозгового кровообращения [3]. Обследованы 53 больных (32 мужчины и 21 женщина) в возрасте от 49 до 69 лет с острыми нарушениями мозгового кровообращения по ишемическому и смешанному типам (со средней степенью острой диффузной гипоксически-ишемической энцефалопатии). С целью формализации клинических показателей для последующей статистической обработки использовали шкалу MAST. Продолжительность назначения средств метаболической защиты составила 12–14 дней. Было выявлено, что применение Метапрота (1–2 г/сут) на фоне внутривенного введения пирацетама и глиатилина (2 г/сут) у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в сравнении с контрольной группой лиц способствовало интенсификации утилизации кислорода, скорейшей нормализации жизненно важных функций, более выраженному регрессу неврологической симптоматики, повышению активности антиоксидантной системы и уменьшению интенсивности перекисного окисления липидов. Интересные данные получены при применении Метапрота при лечении хронической гипоксии у беременных с гестозом [4, 9]. Известно, что хроническая гипоксия плода занимает важнейшее место среди разнообразных состояний риска для плода и новорожденного. В структуре перинатальной смертности в 40–70% случаев она является причиной мертворождений и смерти детей в раннем неонатальном периоде. Перинатальная гипоксия в 31–88% случаев становится причиной повреждения центральной нервной системы, столь чувствительной к кислородной недостаточности. Исследование выполнено Г.Б.Рябининым на базе клиники акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии МО РФ и родильного дома №9 Санкт-Петербурга [4]. В исследование было включено 157 беременных женщин и их плодов. Пациентки были разделены на группы: 1-я – 50 женщин без признаков внутриутробного страдания плода составили контрольную группу; 2-я – 60 женщин с осложненной гестозом беременностью, получавшие общепринятую комплексную терапию, составили группу сравнения; 3-я – 47 беременных женщин с гипоксией плода получали в дополнение к комплексной терапии Метапрот курсом 5 дней внутрь в суточной дозе 10 мг/кг массы тела в 3 приема. Средний возраст пациенток составил 24,7±2,1 года. Включение беременным женщинам в комплексную терапию хронической гипоксии плода при гестозе Метапрота приводит к нормализации патологических изменений в системах перекисного окисления липидов/антиоксидантной системы (рис. 2), сохранению показателей углеводного обмена на уровне, характерном для здоровых женщин. Применение Метапрота улучшало функциональное состояние плода и новорожденного, снижало частоту и тяжесть перинатальных энцефалопатий. Наряду с этим снижалась частота оперативного родоразрешения и слабости родовой деятельности, кровотечений в родах и раннем послеродовом периоде. Сделан вывод, что при хронической гипоксии плода, обусловленной гестозом, беременным в комплекс лечебных мероприятий целесообразно включать Метапрот, назначая его курсом 5 дней в суточной дозе 10 мг/кг массы тела, разделенной на 3 приема. Кроме приведенных примеров клинического использования Метапрота, доказано его положительное влияние на течение вирусного гепатита А, хронических неспецифических заболеваний органов дыхания, в комплексном лечении лучевой болезни, для лечения больных с нервно-мышечными заболеваниями, ишемической болезнью сердца, для профилактики ишемических и реперфузионных повреждений при аортокоронарном шунтировании, профилактики тугоухости, в качестве средства метаболической защиты головного мозга при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, для коррекции послеоперационной диффузной гипоксически-ишемической энцефалопатии [9]. Эти разнообразные зарегистрированные положительные клинические эффекты Метапрота свидетельствуют о его благоприятном влиянии на течение многих патологических состояний, где патогенетическими компонентами выступают гипоксия, ишемия, снижение биосинтеза белка, дегенерация тканей. Как уже отмечалось выше, в основе клинических эффектов Метапрота лежит его способность активировать синтезы РНК и белков в нервной и мышечной ткани, повышать микроциркуляцию важнейших органов (миокард, мозг, печень), оптимизировать энергопродукцию и энерготраты в основном за счет более экономного расходования энергии АТФ и стимуляции глюконеогенеза, усиливать репаративные процессы в тканях [1, 3, 4, 6, 9, 12]. Все это и определяет показания к применению Метапрота, ориентированные на преодоление последствий ишемии и гипоксии, восстановление энергетики и стимуляцию репарации в различных тканях и органах, которые обобщенно можно описать как нейропротекторные свойства.