Vse li sartany odinakovy?

Full Text

Одними из основных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, являются селективные антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) типа 1. К представителям этого класса относятся лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан. При ряде общих свойств (например, механизм действия) между ними имеются и различия, имеющие значения для клинической практики. АРА являются высокоселективными непептидными соединениями, избирательно блокирующими ангиотензиновые (АТ) рецепторы типа 1 (АТ1). По химической структуре (рис. 1) АРА можно разделить на следующие основные группы: 1. Бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан); 2. Небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан); 3. Небифениловые тетразолы (телмисартан); 4. Негетероциклические соединения (валсартан). Фармакокинетика По фармакокинетическим свойствам АРА делятся на две группы: активные лекарственные вещества и пролекарства. Телмисартан, эпросартан, валсартан и ирбесартан являются активными лекарственными формами. Кандесартан и лозартан представляют собой пролекарства и становятся активными препаратами после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты (табл. 1). Поскольку процесс превращения пролекарств в свои активные формы происходит в печени, у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы он нарушен и, следовательно, эффективность таких лекарственных средств снижается. В то же время эффективность активных лекарственных форм у таких больных не изменена. Считается, что именно они должны быть препаратами выбора для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями печени. Активные метаболиты АТ1-блокаторы можно классифицировать и в зависимости от наличия у них активных метаболитов. АТ1-блокаторы и их активные метаболиты также различаются в зависимости от характера взаимодействия с АТ1-рецепторами (табл. 2). Так, лозартан, эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами, т.е. являются конкурентными блокаторами рецепторов к ангиотензину. Валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан, активный метаболит лозартана EXP-3174, действуют как неконкурентные блокаторы. Длительность блокады рецепторов Различаются препараты и по длительности блокады рецепторов (рис. 2). Так, телмисартан обеспечивает селективную и самую длительную блокаду AT1-рецепторов. Телмисартан не обладает сродством к AT2-рецепторам и к рецепторам к ацетилхолину, аденозину, катехоламинам, дофамину, гистамину, серотонину. Имея двойную бензимидазоловую структуру (см. рис. 1), телмисартан является эффективным и высокоселективным антагонистом АТ1-рецепторов к ангиотензину. Уникальные свойства телмисартана определяют его высокую аффинность к рецепторам и великолепные фармакокинетические свойства. Кроме того, высокая липофильность телмисартана облегчает его проникновение в ткани. Объем распределения в организме также различается для разных АРА: например, у телмисартана он значительно больше, чем у других блокаторов АТ1-рецепторов, и составляет примерно 500 л (рис. 3). Большой объем распределения гарантирует, что телмисартан проникает в ткани, блокируя не только системную, но и местную (тканевую) ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Поскольку стимуляция AT1-рецепторов активирует ряд патологических процессов, в том числе клеточную гипертрофию и фиброз, блокада AT1 в тканях способствует уменьшению поражения органов-мишеней. Период полувыведения Период полувыведения также различается у разных представителей класса АРА. У телмисартана он самый большой (рис. 4). Клиническое значение данной фармакокинетической характеристики очень велико: именно период полувыведения во многом определяет длительность действия антигипертензивного средства. В клинической практике о длительности действия антигипертензивного препарата судят по отношению остаточной (т.е. через 24 ч после приема последней дозы) к пиковой (максимальное действие, в момент максимальной концентрации препарата в крови) активности. При приеме 1 раз в день телмисартан обеспечивает клинически значимое снижение остаточного (т.е. через 24 ч после приема последней дозы) систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), сравнимое со снижением АД на пике действия. Так, для дозы 40 мг отношение остаточного к пиковому снижению АД составляет 66% (САД) и 100% (ДАД), а для дозы 80 мг – 92% (САД) и 100% (ДАД). Для эффективного действия в течение 24 ч необходимо, чтобы к концу 24-часового периода действия сохранялось не менее 50% пиковой активности. Длительность действия более 24 ч представляется желательной, так как многие пациенты случайно запаздывают с приемом очередной дозы, а то и вовсе забывают ее принять. Крайне важна эта «сверхдлительность» действия (более 24 ч) и для борьбы с утренними подъемами АД, что будет подробнее рассмотрено далее. Если антигипертензивный препарат не сохраняет в полной мере свою эффективность на всем протяжении периода действия, то в результате в утренние часы АД может не контролироваться, даже если офисное АД нормальное. Выведение Пути выведения из организма – еще одно отличие АРА между собой. Препараты, основной путь выведения которых с желчью и калом (например, телмисартан), не требуют коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью. Так, в отличие от других АРА, только 1% телмисартана экскретируется почками. У других АРА через почки выводится до 50% введенной дозы (рис 5,6). Возраст Фармакокинетика телмисартана у пожилых (65 лет и старше) не отличается от кинетики у более молодых пациентов; препарат не кумулирует. Из этого следует, что возрастные изменения функции печени не влияют на клиренс телмисартана. Хотя у женщин плазменная концентрация телмисартана выше, это не влияет на его антигипертензивное действие и не увеличивает риск побочных эффектов. Метаболизм Следует обратить внимание, что телмисартан не метаболизируется цитохромом печени Р-450, ферментом, необходимым для окислительного метаболизма многих лекарств. Таким образом, он практически не взаимодействует с препаратами, метаболизирующимися по этому механизму. Это крайне важный факт для клинической практики, поскольку, по зарубежным данным, среди пациентов, умерших в результате побочных действий лекарственных средств (а это 4% от всех летальных исходов!), приблизительно 30% умерли в результате их взаимодействия. Продолжительность действия и суточные ритмы Среди многих важных особенностей телмисартана особое внимание следует уделить его очень большой продолжительности действия, превышающей 24 ч. Как известно, АД снижается во время сна и быстро повышается перед пробуждением. Максимальные значения отмечаются после пробуждения и начала повседневной активности. Именно на время утреннего подъема АД и приходится максимальное число различных сердечно-сосудистых осложнений. Так, показано, что большая часть (68%) ишемических эпизодов происходит в период с 07:30 до 19:30 ч с пиком в утренние часы и меньшим пиком в вечерние часы, что совпадает с частотой развития инфарктов миокарда и внезапной смерти. Такой же характер имеет и суточный ритм приступов стенокардии. Суточный ритм вариантной стенокардии также характеризуется пиком в утренние часы. В одном из ретроспективных анализов (94 случая внезапной сердечной смерти) выявлена достоверная (p<0,05) суточная зависимость: пик сердечных смертей приходился на утро, в период с 09:00 до 12:00 ч, а наименьшее число – на вечер (18:00-21:00). Отмечена еще более тесная взаимосвязь с временем пробуждения: в первые 3 ч после пробуждения риск повышался в 2,6 раза по сравнению с другим временем суток. По данным из метаанализа 31 исследования, в которых сообщалось о времени возникновения инсультов у 11 816 пациентов, в период 06:00–12:00 ч вероятность развития инсульта была на 79% выше, чем в другие часы. При этом в утренний период повышалась вероятность всех трех типов нарушения мозгового кровообращения. В предутренний период происходит процентное изменение гемодинамических, электролитных и гормональных показателей (рис. 7). Активация РААС вносит значимый вклад в формирование утреннего подъема АД – в 10–20 раз по сравнению с другими патофизиологическими механизмами. Утренний подъем АД вызывает нагрузку на сердечно-сосудистую систему, приводя к поражениям органов-мишеней и патологическим реакциям. Например, в исследовании у 507 нелеченых больных с артериальной гипертензией (АГ) величина утреннего подъема АД имела положительную корреляцию с массой миокарда левого желудочка. У 113 больных АГ и с хронической почечной недостаточностью, которых наблюдали в течение 3 лет, снижение скорости клубочковой фильтрации сильно коррелировало с величиной утреннего САД, измеренного методом домашнего мониторирования АД (r=0,64 по сравнению с r=0,43 для офисного САД). В исследовании у 170 больных сахарным диабетом (СД) типа 2 показано, что АГ в утренние часы (по данным домашнего мониторирования АД) связана с достоверно более высокой частотой протеинурии. Связи офисного АД с протеинурией выявлено не было. Аналогичные результаты получены у больных СД типа 1. К сожалению, даже если офисное АД нормальное, в ранние утренние часы АД часто бывает повышенным. Так, проведен анализ АД методом мониторирования АД в домашних условиях (исследование ACAMPA) в Испании у 290 леченых больных с АГ, а также исследование утренней АГ J-MORE (Jichi Morning-Hypertension Research) у 1027 леченых больных с АГ. Оба исследования продемонстрировали, что у 60% больных АГ, у которых лечение представляется достаточно эффективным, в утренние часы АД остается повышенным. Благодаря длительному периоду полувыведения и прочному и длительному связыванию с АТ1-рецептором телмисартан значительно эффективнее других антигипертензивных препаратов снижает АД в ранние утренние часы. Так, например, телмисартан в дозе 80 мг обеспечивает более выраженное снижение САД и ДАД в последние 6 ч периода действия по сравнению с рамиприлом 10 мг. Было проведено 2 независимых 14-недельных исследований с фиксированной дозой препаратов – PRISMA I и II (проспективное рандомизированное исследование безопасности и эффективности Микардиса по сравнению с рамиприлом). В исследование PRISMA I, проведенном в Европе и Южной Африке, был включен 801 пациент. В исследование PRISMA II, проведенном в США и Канаде, были включены 812 пациентов. Больные начинали прием телмисартана в дозе 40 мг или рамиприла 2,5 мг, затем через 2 нед проводилось обязательное титрование до 80 мг телмисартана и 5 мг рамиприла. Через 8 нед дозу рамиприла увеличивали до 10 мг. АД оценивали методом суточного мониторирования АД. Помимо лучшего эффекта в предутренний период, в обоих исследованиях телмисартан достоверно превосходил рамиприл в целом за сутки, а также в отдельные временные интервалы: утро (06:00–11:59), день (06:00–21:59) и ночь (22:00–05:59; рис. 8, 9). Применение у пациентов из групп высокого риска Несмотря на схожесть показаний к различным представителям класса сартанов (АГ, хроническая сердечная недостаточность и др.), между ними также имеются принципиальные различия, например, возможности их применения у пациентов высокого риска развития осложнений (больные с ишемической болезнью сердца – ИБС, клиническими проявлениями атеросклероза периферических артерий, перенесшие инсульт, с наличием СД, с органными поражениями) без сердечной недостаточности. Такое показание имеет лишь телмисартан благодаря результатам крупномасшабного исследования ONTARGET (The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В исследовании изучали влияние телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий и клиническое течение сердечно-сосудистых заболеваний у данной категории больных. Наличие клинических проявлений сердечной недостаточности было критерием исключения. Всего в исследовании приняли участие более 25 тыс. (!) больных, срок наблюдения составил в среднем 5 лет. После рандомизации в рамках двойного слепого метода 8576 больных получали рамиприл в дозе 10 мг, 8542 пациента – телмисартан в дозе 80 мг, а 8502 больных – оба препарата в указанных дозах дополнительно к ранее проводимой терапии. В качестве первичной конечной точки была выбрана комбинация следующих неблагоприятных событий – смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация в связи с сердечной недостаточностью. В результате проведенного исследования отмечено возникновение одного из перечисленных неблагоприятных событий (т.е. первичная конечная точка) в группе телмисартана у 16,7%, в группе рамиприла у 16,5% пациентов, достоверных различий между группами не отмечено. Следовательно, телмисартан продемонстрировал высокую эффективность при лечении пациентов высокого риска. Следует подчеркнуть, что в этом исследовании участвовали не только пациенты с АГ, но и лица с нормальным исходным АД. Исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE intolerant subjects with cardiovascular Disease) является частью глобальной программы ONTARGET и было специально организовано для изучения эффективности телмисартана у больных высокого риска, которые из-за непереносимости не могут принимать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В исследование были включены почти 6 тыс. больных с установленной ранее непереносимостью ИАПФ, получавших современную доказанную терапию, которых рандомизировали на 2 группы – телмисартана 80 мг (n=2954) и плацебо (n=2972). Первичная конечная точка в данном исследовании также была комбинированной – смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Средняя продолжительность исследования была такой же, как и в исследовании ONTARGET. Результаты свидетельствуют о том, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий, составляющих первичную точку, была 15,7%, тогда как в группе плацебо – 17,0%. Однако следует подчеркнуть, что группа плацебо – это группа, получавшая современную доказанную терапию, как уже было сказано выше. При этом одна из вторичных конечных точек – сумма смертей от сердечно-сосудистых причин, инфарктов миокарда и инсультов – была у 13,0% больных, принимавших телмисартан, и у 14,8% пациентов группы плацебо, что оказалось достоверно меньше. Кроме того, больные, получавшие телмисартан, достоверно реже госпитализировались по сердечно-сосудистым причинам – на 15% (р=0,028). Естественно, телмисартан продемонстрировал хорошую толерантность у больных с непереносимостью ИАПФ. По результатам исследования ONTARGET/TRANSCEND в октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не способны принимать ИАПФ. В ноябре 2009 г. Европейская комиссия (EMEA) зарегистрировала новое показание для телмисартана. Телмисартан рекомендуется для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с клиническими проявлениями атеротромботических заболеваний (ИБС, инсульт, поражение периферических артерий) и СД типа 2 с документированными органными поражениями. Выводы Таким образом, в настоящее время АРА являются одним из основных классов препаратов для лечения АГ. Телмисартан является первым и единственным препаратом из класса АРА, получившим в России официально зарегистрированное показание – снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Дифференцированный выбор телмисартана среди других препаратов для лечения АГ и его самое широкое использование в ежедневной практике кардиолога и терапевта позволят повысить эффективность лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и снизить смертность в данной группе пациентов.

About the authors

O. D Ostroumova

V. A Dudaev

L. I Frolova

References

Supplementary files