Kombinirovannaya terapiya bronkhial'noy astmy: vozmozhnosti izmeneniya ob\"ema terapii

Abstract

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в середине прошлого века не превышала 2–4% от общей популяции населения развитых стран Европы, США, Австралии. Однако с середины 1960-х годов количество больных БА, наравне с другими аллергическими заболеваниями, резко увеличилось. В настоящее время БА – одно из самых распространенных заболеваний.Основными факторами, снизившими смертность и изменившими течение БА, являются терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), а с 1998 г. – комбинированными препаратами ИГКС и длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и, безусловно, GINA – международное руководство по диагностике и лечению БА, основанное на принципах доказательной медицины. К сожалению, мы не можем полностью излечить больного от БА, однако мы можем добиться полного контроля БА у большинства пациентов. Качество жизни этих больных может быть значительно улучшено и не отличаться от здоровых лиц в том случае, если своевременно поставлен диагноз и назначена адекватная базисная терапия.

Full Text

Распространенность бронхиальной астмы (БА) в середине прошлого века не превышала 2–4% от общей популяции населения развитых стран Европы, США, Австралии. Однако с середины 1960-х годов количество больных БА, наравне с другими аллергическими заболеваниями, резко увеличилось. В настоящее время БА – одно из самых распространенных заболеваний: 300 млн больных БА в мире, 30 млн – в Европе [1]. По данным некоторых прогностических аналитических исследований, к 2025 г., в том случае, если процесс урбанизации будет продолжаться теми же темпами и городское население во всем мире увеличится с 45 до 59%, БА разовьется дополнительно у 100–150 млн человек [2]. Анализируя БА, можно отметить две явные тенденции в развитии этого заболевания. Первая заключается в том, что продолжает увеличиваться распространенность БА в большинстве регионов мира [3], включая и нашу страну. По статистическим данным Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в 2007 г. зарегистрировано 1 283 921 больных БА, что превысило данный показатель за 2002 г. на 208 921 человека. Вместе с тем, по оценкам специалистов, уже в 2000 г. распространенность БА в нашей стране составляла около 5 млн человек, в 2005 г. – 5,9 млн человек, в 2008 г. – 7 млн человек [4]. Высокая распространенность и гиподиагностика астмы, ее социально-экономическое влияние на жизнь общества и каждого пациента, обусловливают необходимость постоянного обновления знаний врачей-специалистов: аллерголога-иммунолога, пульмонолога, а также врачей общей практики – основных принципов диагностики и лечения БА. Именно врач-терапевт, как правило, первым встречается с больным БА, ставит диагноз БА, направляет больного к специалистам (аллергологу-иммунологу, пульмонологу), а в дальнейшем наблюдает больного, определяя необходимость коррекции терапии и консультации специалистов. Вторая тенденция в развитии БА заключается в изменении течения заболевания за последние 15–20 лет. В 1960, 1970, 1980-х годах отмечались эпидемии смертей от БА, вызванные злоупотреблением в начале неселективных адреномиметиков, затем селективных β2-агонистов. Кроме того, отмечалась высокая частота тяжелых и среднетяжелых форм БА. За последние 15 лет смертность от БА снизилась приблизительно на 63% [1, 5, 6]. По данным некоторых исследований, уменьшилось и количество больных с тяжелой и среднетяжелой БА: с 40% в 1994 г. до 20% – в 2004 г. [7]. Основными факторами, снизившими смертность и изменившими течение БА, являются терапия ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), а с 1998 г. – комбинированными препаратами ИГКС и длительно действующими β2-агонистами (ДДБА) и, безусловно, GINA – международное руководство по диагностике и лечению БА, основанное на принципах доказательной медицины. К сожалению, мы не можем полностью излечить больного от БА, однако мы можем добиться полного контроля БА у большинства пациентов. Качество жизни этих больных может быть значительно улучшено и не отличаться от здоровых лиц в том случае, если своевременно поставлен диагноз и назначена адекватная базисная терапия. Контроль БА означает контроль клинических проявлений заболевания, критерии которого определены в международном документе GINA (2006 г.): - отсутствие дневных симптомов БА (или не более 2 эпизодов в неделю); - отсутствие ночных симптомов; - отсутствие ограничений повседневной активности (включая физические упражнения); - отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи (или не более 2 в неделю); - отсутствие обострений; - нормальная функция внешнего дыхания (ФВНД). В идеале полный контроль БА должен означать отсутствие не только симптомов болезни и нормальную функцию легких, но и отсутствие признаков хронического воспаления в нижних дыхательных путях, так как хорошо известно, что даже при отсутствии клинических симптомов воспаление слизистой оболочки бронхиального дерева может сохраняться и приводить к бронхиальной гиперреактивности. Воспалительные изменения и ремоделирование (фиброзирующие изменения) бронхиальной стенки наблюдаются не только у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой, но и у больных с легкой формой заболевания, у которых они отличаются лишь меньшей интенсивностью. У пациентов с легкой БА могут развиваться тяжелые обострения. Так, 30–40% госпитализаций по поводу обострения БА приходится на долю пациентов с легкой формой заболевания. Именно для этих пациентов характерна переоценка контроля тяжести заболевания, использование симптоматического лечения и отсутствие адекватной противовоспалительной терапии. Как показали международные клинические исследования, достижение полного или хорошего контроля БА возможно у большинства пациентов при правильной оценке тяжести, существующем уровне контроля БА и назначении адекватной противоастматической длительной базисной терапии. Фармакотерапия – неотъемлемая часть лечения любой формы БА. В настоящее время все противоастматические препараты классифицируют в соответствии с их ролью в общем менеджменте заболевания как средства для быстрого облегчения симптомов и средства длительного контроля астмы. К препаратам первой группы относятся быстро действующие β2-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, формотерол), ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропиума бромид), комбинированные препараты ингаляционных β2-адреномиметиков и ипратропиума бромида, теофиллин короткого действия. Ко второй группе относятся препараты, обладающие противовоспалительным действием: ингаляционные и системные кортикостероиды, кромогликат и недокромил натрия, ДДБА в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и антитела к IgE. ИГКС являются наиболее эффективными средствами из всех существующих препаратов для длительного контроля БА (уровень доказательности А). ИГКС, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений БА, улучшают функциональные показатели легких, уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделирования бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой оболочки бронхов. ИГКС показаны для лечения персистирующей БА любой степени тяжести. Степень выраженности клинических проявлений астмы и нарушения функции легких определяют начальную дозу ИГКС. У большинства взрослых пациентов эффект достигается при применении сравнительно низких доз ИГКС, эквивалентных 400 мкг/сут будесонида. В табл. 1 представлены эквипотентные суточные дозы ИГКС у взрослых. Эффект ИГКС имеет дозозависимый характер, и контроль БА может быть достигнут быстрее при применении более высоких доз. Однако кривая доза – ответ (на основе потока выдоха) для ИГКС является относительно пологой, тогда как кривая системного поглощения дозы оказалась более линейной, т.е. с повышением доз ИГКС увеличивается риск развития нежелательных побочных эффектов (уровень доказательности А). В результате более эффективной оказалась стратегия добавления к ИГКС препаратов другого класса, позволяющая достигать контроль над астмой, не используя большие дозы ИГКС. Наиболее эффективной и перспективной является комбинация ИГКС и ДДБА. В многочисленных клинических исследованиях показано, что включение ингаляционного β2-агониста длительного действия в схему лечения больных, у которых БА не удается контролировать низкими или средними дозами ИГКС, позволяет достичь лучшего контроля заболевания, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) [1]. Комбинация ИГКС + ДДБА положительно влияет на соотношение эффективность/безопасность, так как в 2 раза увеличивает клинический эффект ИГКС, без увеличения частоты нежелательных побочных явлений. Кроме того, ИГКС и ДДБА показали способность оказывать синергизм на клеточном уровне при воздействии на рецепторы. Путем увеличения внутриклеточной концентрации циклического аденозина монофосфата и, как следствие, активации протеинкиназы β2-агонисты увеличивают ядерную транслокацию глюкокортикоидных (ГК) рецепторов и непрямым путем оказывают влияние на них через активацию митоген-активированной протеинкиназы. ДДБА активируют неактивные ГК-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. ИГКС в свою очередь повышают экспрессию гена β2-адренорецептора, тем самым активируя синтез этих рецепторов и увеличивая их экспрессию на клеточной мембране, кроме того ИГКС препятствуют десенситизации β2-адренорецепторов [8]. В настоящее время существует большая доказательная база эффективности фиксированных комбинаций ИГКС и ДДБА в лечении персистирующей БА, они хорошо известны и активно применяются врачами для лечения БА, тогда как препарат Форадил Комби, являющийся свободной комбинацией ИГКС (будесонид) и ДДБА (формотерол), недавно зарегистрирован в Российской Федерации и менее известен врачам. Как и у всех комбинированных препаратов, у этой новой свободной комбинации ИГКС и ДДБА существуют определенные преимущества: • индивидуальный подбор дозы компонентов препарата (формотерола и будесонида) в зависимости от потребностей пациента; • физиологичная методика последовательного применения бронхолитического препарата и ИГКС. Предварительная ингаляция бронхолитика обеспечивает более глубокое проникновение ИГКС, усиливая его терапевтический эффект; • Аэролайзер представляет собой довольно простое ингаляционное устройство, обеспечивающее соблюдение любым пациентом правильности техники ингаляции, что является залогом эффективной терапии БА. Итак, давайте рассмотрим целесообразность варьирования дозы ИГКС у больных БА. БА – вариабельное заболевание, обострение и неконтролируемое течение которого провоцируются разными триггерами (аллергены, поллютанты, вирусные инфекции, лекарственные препараты и пищевые продукты, профессиональные факторы, физическая нагрузка и стресс), контакт с которыми исключить полностью невозможно. Даже у пациентов с контролируемой БА массивный и длительный контакт с триггером (сезон палинации, острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИ, нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, профессиональные факторы) может вызвать обострение астмы, которое можно предотвратить или купировать, увеличив обычную дозу ИГКС в 2–4 раза [9]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что респираторные вирусные инфекции являются ответственными почти за 85% всех обострений БА у детей и за 50% – у взрослых [10]. Именно респираторные вирусные инфекции, по-видимому, являются причиной сезонных пиков госпитализаций, вызванных обострением БА [11]. До 15% всех больных атопической БА составляет пыльцевая БА, характеризующаяся сезонными обострениями [12]. По некоторым оценкам, профессиональные сенсибилизаторы служат причиной каждого десятого случая БА у взрослых трудоспособного возраста [13]. Частота непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП у больных БА составляет 2–6% по данным анамнеза, и 8–34% – по результатам провокационных тестов [14]. Явления бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, наблюдаются у 50–70% детей и подростков, больных БА [15]. Таким образом, пациентам с персистирующей БА с сезонными обострениями (поллиноз) может требоваться увеличение обычной дозы ИГКС на период палинации; пациентам с персистирующей БА с сезонными обострениями, вызванными ОРВИ, также может требоваться увеличение обычной дозы ИГКС в период вирусных инфекций для избегания неконтролируемого течения или обострения БА. Такой подход тем более обоснован, так как в настоящее время известно, что противовоспалительный и бронхопротективный эффект ИГКС проявляется довольно быстро – уже через несколько часов [16, 17]. Кроме описанных ситуаций, курящим пациентам с БА может требоваться назначение более высокой дозы ИГКС, так как хорошо известно, что курение табака уменьшает чувствительность к кортикостероидам [18, 19]. Изменить (повысить или снизить) дозу ИГКС без коррекции обычной суточной дозы ДДБА позволяет только свободная комбинация ИГКС и ДДБА, в частности Форадил Комби. Наряду с потребностью в изменении суточной дозы ИГКС у больных БА может возникнуть необходимость в увеличении (дополнительном применении) дозы ДДБА, что можно лишь при лечении формотеролом. Формотерола фумарат отличается среди препаратов, применяющихся для купирования острого приступа удушья, длительностью действия: его бронхолитический эффект продолжается 12 ч. Благодаря своим уникальным фармакологическим свойствам он может быть отнесен к группе ДДБА, куда входит и салметерол, и к группе препаратов «спасения», оказывающих немедленный бронхолитический эффект (в течение 1–3 мин). Целесообразность варьирования дозы формотерола возникает в следующих случаях: • у больных БА в фазу обострения одновременно с дозой ИГКС; • у больных БА превентивно перед вынужденным и краткосрочным контактом с аллергеном и физической нагрузкой без изменения дозы ИГКС; • у больных с сочетанием БА и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Эффективность увеличения дозы противоастматической терапии, в частности формотерола и будесонида, в отношении предотвращения развития обострений БА доказана в многочисленных многоцентровых клинических исследованиях [20, 21]. Описанные выше особенности формотерола позволяют успешно применять его для купирования и профилактики бронхо-спазма, вызванного разными триггерами [22, 23]. В табл. 2 суммированы ситуации, требующие изменения объема комбинированной терапии для достижения контроля БА. Что касается сочетания БА и ХОБЛ, то эта проблема и эта категория больных в последнее время вызывают большой интерес. Обычно это лица старше 35 лет с длительным анамнезом одного из заболеваний. Чаще всего ХОБЛ присоединяется к БА. При присоединении ХОБЛ прослеживается длительное воздействие факторов риска (курение, профессиональные или бытовые вредности) [24]. Это пациенты, как правило, курильщики (около 30% больных БА курят) или бывшие курильщики [25]. От 10 до 17% больных БА имеют сочетание БА+ХОБЛ [26]. Присоединение ХОБЛ к БА функционально проявляется прогрессивным снижением объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и неполной обратимостью обструкции, что можно определить снижением постбронходилатационного ОФВ1, прогрессивным снижением переносимости физической нагрузки, преимущественно нейтрофильным воспалением в слизистой оболочке бронхов [24, 26]. При присоединении ХОБЛ к БА происходит постепенное снижение эффективности кортикостероидов и нарастание потребности в β2-агонистах. Сочетание БА и ХОБЛ требует пересмотра тактики лечения. Комбинированная терапия ИГКС и ДДБА является предпочтительной стратегией для этих пациентов [24, 27, 28]. Именно для этой категории больных существуют наиболее значимые преимущества свободной комбинации ИГКС и ДДБА, заключающиеся в возможности подбора индивидуальной дозы ИГКС, контролирующей симптомы БА, и дозы ДДБА, контролирующей симптомы ХОБЛ. ДДБА показаны больным с ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения в качестве базисной терапии, при этом эффективность ДДБА выше при большей выраженности обратимости бронхиальной обструкции, что характерно для больных с сочетанием БА и ХОБЛ. Важным для этой категории пациентов является то, что формотерол может купировать острые симптомы бронхиальной обструкции, а субъективные ощущения больных после ингаляции формотерола коррелируют с объективными данными улучшения бронхиальной проходимости. Подтверждением клинической эффективности свободной комбинации ИГКС и ДДБА явилось отечественное открытое проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности свободной комбинации Форадил Аэролайзер и ИГКС у больных БА [29]. В это исследование были включены 472 пациента со среднетяжелой и тяжелой БА в возрасте 18–75 лет, получавших ИГКС, но не имеющих полного контроля БА. В дополнение к терапии ИГКС больным назначали Форадил Аэролайзер в суточной дозе 24–48 мкг. Эффективность оценивали в течение трех визитов к врачу: при включении в исследование, через 3 и 6 мес. Главным критерием эффективности являлась доля больных, достигших контроля БА (по GINA). Дополнительные критерии: частота дневных и ночных симптомов, потребность в β2-агонистах короткого действия (КДБА), показатели функции внешнего дыхания и частота обострений БА. По завершении исследования больным предлагали оценить удобство Аэролайзера по сравнению с применяемыми ранее системами доставки. В исследовании приняли участие 111 врачей из разных городов Российской Федерации (см. рисунок). Исходно популяция больных, включенных в исследование, отличалась невысоким уровнем контроля БА: у 53% пациентов отмечался частичный контроль, а у 43% контроль заболевания отсутствовал. Однако уже через 3 мес лечения более половины больных достигли полного контроля БА, а через 6 мес контролируемое течение БА было достигнуто у 78% больных (см. рисунок). Пациенты с тяжелой БА достигали контроля хуже, чем больные со среднетяжелым течением БА (54 и 83% соответственно). Наряду с улучшением уровня контроля БА у больных, получавших комбинацию Форадила и ИГКС, более чем на 90% снижался риск обострений БА и почти в 10 раз сократилась потребность в приеме β2-КДБА для купирования симптомов БА. В ходе исследования также продемонстрировано значимое увеличение качества жизни пациентов и показателей спирометрии. Лечение комбинацией Форадила и ИГКС безопасно: единственным серьезным нежелательным явлением, отмеченным в ходе лечения, была госпитализация по поводу обострения БА. Однако риск таких госпитализаций в период исследования был на 97% ниже, чем до терапии Форадилом. По окончании исследования 82,7% больных оценили Аэролайзер как более удобный по сравнению с ранее применявшимися ингаляторами. До начала исследования средняя доза ИГКС у больных составляла 937±439 мкг/сут. Через 3 мес терапии (2-й визит) – 1015±423 мкг/сут, а через 6 мес (3-й визит) – 918±491 мкг/сут. Это свидетельствует о следующем: во-первых, в конце исследования суточная доза ИГКС была приблизительно такой же, как в начале исследования, однако контролируемого течения БА достигли 78% больных благодаря комбинированной терапии ИГКС и ДДБА; во-вторых, врачи склонны менять суточную дозу ИГКС, титруя ее в зависимости от уровня контроля БА. Неправильная техника ингаляции тесно связана с неконтролируемым течением БА и обращением за неотложной помощью [30]. Ошибки в ингаляции лекарственных препаратов допускают до 90% больных БА [31], и не все врачи и медицинские сестры специализированных кабинетов и отделений могут продемонстрировать правильную технику ингаляции из разных устройств [32]. Аэролайзер является простым и удобным ингалятором как для детей, так и для взрослых и пожилых пациентов. Кроме того, Аэролайзер позволяет осуществлять полный контроль ингаляции по принципу «слышу – чувствую – вижу»: 1) «слышу» – пациент слышит, как вращается капсула; 2) «чувствую» – чувствует сладковатый привкус препарата, как при ингаляции формотерола, так и будесонида; 3) «вижу» – видит насколько опорожнена капсула после вдоха. Это ингалятор низкого сопротивления (требует меньшего усилия вдоха), который вместе с тем обеспечивает высокий процент попадания препарата в легкие. Низкая вариабельность вдыхаемых доз обеспечивает точность дозирования [33, 34]. В отличие от ДАИ при использовании Аэролайзера не требуется координации вдоха и нажатия на дозатор. Таким образом, свободная комбинация ИГКС и ДДБА (Форадил Комби) может быть успешно применена у больных БА, испытывающих трудности при использовании таких ингаляционных устройств, как дозированный аэрозольный ингалятор, мультидиск или турбухалер, у больных БА, которым требуется индивидуальный подбор доз ИГКС и ДДБА, в частности для пациентов, страдающих БА в сочетании с ХОБЛ.