Otsenka effektivnosti i bezopasnosti primeneniya v klinicheskoy praktike preparata Foster u bol'nykh bronkhial'noy astmoy (Referat*)

Abstract

От имени исследовательской группы по оценке эффективности и безопасности препарата Фостер у больных БА в реальной клинической практике «ЭСТАФЕТА» Исследовательской группой (в которую входили д-р мед. наук, проф. А.С.Белевский, канд. мед. наук Н.В.Босак, д-р мед. наук, проф. А.В.Будневский, канд. мед. наук И.С.Добротина, д-р мед. наук, проф. Н.И.Ильина, канд. мед. наук Н.П.Княжеская, д-р мед. наук, проф. Л.М.Куделя, д-р мед. наук, проф. Н.А.Кузубова, д-р мед. наук, проф. И.В.Лещенко, д-р мед. наук, проф.Т.И.Мартыненко, канд. мед. наук Н.Н.Мещерякова, д-р мед. наук, проф. Н.М.Ненашева, канд. мед. наук К.С.Павлова, д-р мед. наук, проф. А.Н.Цой) в России было проведено открытое мультицентровое несравнительное наблюдательное исследование «ЭСТАФЕТА» по оценке эффективности и безопасности препарата Фостер у больных БА в реальной клинической практике.

Full Text

Внимание к хроническим заболеваниям органов дыхания, особенно в развитых странах, в последнее время существенно возросло, в том числе вследствие изменения структуры заболеваемости. Если ранее в общей структуре преобладали преимущественно инфекционные (такие как туберкулез, ВИЧ-инфекция), то в настоящее время баланс изменился в сторону неинфекционных (таких как бронхиальная астма – БА и хроническая обструктивная болезнь легких) заболеваний. Так, БА занимает ведущее место среди аллергических заболеваний по распространенности и тяжести течения и представляет собой не только медицинскую, но и социально-экономическую и общегуманитарную проблему. Несмотря на наличие современных фармакологических средств, предназначенных для лечения БА, отмечается увеличение количества больных с неконтролируемым течением заболевания. Частые обострения БА сопровождаются повышением затрат на врачебные манипуляции, включая вызовы скорой медицинской помощи и стационарное лечение, а также увеличением непрямых затрат на оплату листов нетрудоспособности. Контроль БА – сложный, неоднозначный и иногда труднодостижимый процесс, обусловленный разными факторами. При этом в реальной клинической практике с использованием тех же препаратов он может существенно отличаться от такового при проведении клинических испытаний. Результаты крупномасштабных исследований, проводимых в условиях реальной клинической практики, с привлечением мнения большого количества врачей могут существенно дополнить ценность результатов ограниченных контролируемых исследований. Новые условия требуют новых подходов к ведению больных с должным вниманием к соблюдению врачебных предписаний, постоянному наблюдению, а также обучению принципам самоконтроля. Вопрос приверженности пациентов назначенной терапии в большой степени зависит от того, насколько оно отвечает ожиданиям и пожеланиям пациентов. В настоящее время средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Терапевтический эффект ГКС связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом. Местное воздействие ИГКС способствует уменьшению отека в слизистой оболочке бронхов и подавлению тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект увеличивается, однако с определенной дозы кривая доза – эффект приобретает вид плато и отмечается развитие побочных эффектов, характерных для системных ГКС. В соответствии с международными рекомендациями GINA (The Global INitiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 2002 г. (а также в последующих руководствах пересмотра 2006 и 2007 гг.) пациентам, у которых БА недостаточно контролируется малыми и средними дозами ИГКС, рекомендуется добавлять к терапии ингаляционные β2-агонисты длительного действия (ДДБА). Результаты многих исследований показали, что добавление ДДБА к ИГКС более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС, как в плане контроля симптомов, так и в плане улучшения функции внешнего дыхания. Комбинация ИГКС и ДДБА в одном ингаляторе столь же эффективна, как и 2 препарата, назначаемые раздельно. Использование фиксированной комбинации в одном ингаляторе позволяет больным почувствовать быстрое облегчение, благодаря ДДБА, и одновременно получать поддерживающую дозу ИГКС, что усиливает комплаенс и улучшает контроль над заболеванием. Воздействие ингаляционных стероидов на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости. В 2000 г. была разработана новая технология создания бесфреонового дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) – Модулит («Кьези Фармацевтичи», Парма, Италия), результатом которой является экстрамелкодисперсная форма лекарственных препаратов с диаметром частиц около 1,5 мкм. Новая технология Модулит обеспечивает равномерное распределение лекарственных средств в легких, в том числе в дистальных отделах, и высокую степень депонирования, что обеспечивает высокую эффективность препарата при низком содержании ИГКС. Уменьшение дозы ИГКС достигается за счет уменьшения нереспирабельной фракции без снижения противовоспалительного эффекта. Технология Модулит была применена для создания первой фиксированной комбинации экстрамелкодисперсного беклометазона дипропионата (БДП) и формотерола в виде ДАИ – препарата Фостер. Эффективность и хорошая переносимость препарата Фостер доказаны в нескольких исследованиях. В сравнительных контролируемых исследованиях с уже существующими фиксированными комбинированными препаратами показано, что ДАИ Фостер БДП/формотерол в суточной дозе 400/24 мкг также эффективен при лечении больных среднетяжелой БА, как будесонид/формотерол (Симбикорт Турбухалер) в суточной дозе 800/24 мкг и флутиказон/салметерол (Серетид) в суточной дозе 500/100 мкг. Исследовательской группой (в которую входили д-р мед. наук, проф. А.С.Белевский, канд. мед. наук Н.В.Босак, д-р мед. наук, проф. А.В.Будневский, канд. мед. наук И.С.Добротина, д-р мед. наук, проф. Н.И.Ильина, канд. мед. наук Н.П.Княжеская, д-р мед. наук, проф. Л.М.Куделя, д-р мед. наук, проф. Н.А.Кузубова, д-р мед. наук, проф. И.В.Лещенко, д-р мед. наук, проф.Т.И.Мартыненко, канд. мед. наук Н.Н.Мещерякова, д-р мед. наук, проф. Н.М.Ненашева, канд. мед. наук К.С.Павлова, д-р мед. наук, проф. А.Н.Цой) в России было проведено открытое мультицентровое несравнительное наблюдательное исследование «ЭСТАФЕТА» по оценке эффективности и безопасности препарата Фостер у больных БА в реальной клинической практике. Материалы и методы Дизайн исследования «ЭСТАФЕТА» – проспективное несравнительное мультицентровое открытое наблюдательное исследование. Исследовательскую группу составили 120 практикующих врачей из 92 лечебных учреждений из 21 города России. В исследовании приняли участие пациенты, страдающие персистирующей БА среднетяжелого течения, нуждающиеся в коррекции базисной терапии (отсутствие контроля БА по критериям GINA 2006 г.), а также пациенты с контролируемым течением БА для установления терапевтической эквивалентности препарата Фостер с ранее назначенной терапией. Краткая характеристика программы Длительность исследования составила 12 нед. В течение вводного периода (10±4 дня) определяли среднее значение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в утренние и вечерние часы, уточняли степень тяжести БА и уровень контроля на ранее назначенной базисной терапии. При 1-м визите (после завершения вводного периода) больные были переведены на прием препарата Фостер (фиксированная комбинация 100 мкг БДП и 6 мкг формотерола в разовой дозе). Режим дозирования (по 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки) определялся индивидуально лечащим врачом в каждом конкретном случае с учетом уровня контроля заболевания и объема предшествующей терапии. Во время последующих ежемесячных визитов оценивали эффективность и безопасность выбранного режима дозирования препарата Фостер, при необходимости режим дозирования изменяли или дополнительно назначали другие противовоспалительные лекарственные средства. Критерии включения в исследование: 1. Больные с неконтролируемой или частично контролируемой БА (среднетяжелого течения), согласно критериям GINA 2006 г. 2. Больные с контролируемой БА, согласно критериям GINA 2006 г., для установления терапевтической эквивалентности препарата Фостер с ранее назначенной терапией. 3. Возраст больных – 18–70 лет. 4. Наличие сохраненного интеллекта и памяти (по мнению исследователя). 5. Длительность заболевания БА не менее 6 мес. Диагноз подтвержден документально (записи в амбулаторной карте, выписка из истории болезни). Критерии исключения из исследования: 1. Регулярная терапия системными ГКС в течение последних 3 мес (допускаются курсы приема стероидов для лечения обострения БА – суммарно не более 14 дней). 2. Индекс курения более 10 пачколет (т.е. выкуривание 1 пачки сигареты в день в течение 10 лет). 3. Беременность, лактация на момент включения. 4. Больные с ишемической болезнью сердца, перенесшие инфаркт миокарда, нарушения ритма работы сердца, удлинения интервала Q–Тс. 5. Больные с тяжелой артериальной гипертензией (артериальное давление более 180/110 мм рт. ст.). 6. Больные сахарным диабетом, находящиеся на инсулине, или пациенты, у которых отмечено частое обострение сахарного диабета. 7. Наличие сопутствующих тяжелых декомпенсированных заболеваний. 8. Наличие других обструктивных заболеваний легких. Оценка эффективности терапии Контроль эффективности лечения проводился на 30, 60 и 90-е сутки терапии (2–4-й визиты). Оценивали динамику выраженности симптомов БА (частоту дневных и ночных приступов удушья/кашля), потребность в препаратах симптоматической терапии, показатели ежедневной пикфлоуметрии; количество обострений за период наблюдения. Конечной точкой оценки эффективности являлось достижение контроля над клиническими проявлениями БА согласно критериям GINA 2006 г. и по данным Asthma Control Test (АСТ-теста). Оценка безопасности терапии Безопасность препарата оценивали на основании субъективных жалоб пациента, данных физикального обследования, отсутствия побочных эффектов и осложнений. Результаты исследования Характеристика группы исследуемых пациентов В исследовании приняли участие 697 больных, страдающих БА. Из анализа эффективности по разным причинам (несоответствие критериям включения/исключения, досрочное прекращение исследования, отсутствие необходимой полноценной информации для проведения анализа эффективности) было исключено 140 индивидуальных карт. Результаты всех больных, исключенных из анализа эффективности или досрочно прекративших участие в исследовании, которым хотя бы однократно вводился препарат, учитывались при оценке безопасности. Для оценки эффективности терапии препаратом Фостер проанализировано 557 карт пациентов (209 мужчин, 37,5%; 348 женщин, 62,5%), страдающих персистирующей БА средней степени тяжести, соответствующих критериям включения. Средний возраст больных составил 44,6±2,1 года, средняя продолжительность заболевания – 9,3±2,9 года (от 6 мес до 47 лет). Участники исследования страдали следующими сопутствующими заболеваниями: 23 (4,1%) пациента – хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей (хронический тонзиллит, риносинусит, полипоз носа), 129 (23,2%) человек – заболеваниями сердечно-сосудистой системы (артериальной гипертензией или гипертонической болезнью, контролируемой базисной гипотензивной терапией, исключая применение β-адреноблокаторов; ишемической болезнью сердца); 16 пациентов – заболеваниями органов желудочно-кишечного тракта (хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка, хроническим холециститом, желчно-каменной болезнью), 6 пациентов – заболеваниями мочеполовой системы (хроническим пиелонефритом, мочекаменной болезнью, миомой матки), 7 больных имели эндокринную патологию (сахарный диабет типа 2 – инсулинонезависимый), хронический аутоиммунный тиреоидит (контролируемые соответствующей терапией; табл. 1). Из 557 больных у 425 (76,3%) исходно отмечено отсутствие контроля БА (по критериям GINA 2006 г.), в 122 (21,9%) случаях течение заболевания было частично контролируемым. Среди пациентов с неконтролируемым течением БА 39% исходно не получали базисной терапии, у 36% проводилась монотерапия ИГКС, а 25% получали комбинированную терапию ИГКС и ДДБА (что однако не обеспечивало полного контроля над симптомами БА). Десять больных с контролируемым течением БА были включены в исследование для определения терапевтической эквивалентности Фостера с ранее назначенной терапией. Оценка эффективности терапии Из 557 пациентов, закончивших исследование, эффективность терапии препаратом Фостер отмечена у 555 (99,6%) человек, что проявилось улучшением функции внешнего дыхания, уменьшением выраженности симптомов и снижением потребности в симптоматической терапии по сравнению с исходным уровнем и в целом улучшением контроля БА (рис. 1). Из 425 больных с исходно неконтролируемой БА в 25,7% случаев удалось достичь частичного, а в 74,1% - полного контроля над симптомами БА (табл. 2, 3). У 1 пациента с исходно неконтролируемой БА, в качестве базисной терапии получавшего ранее среднедозовые ИГКС, на фоне терапии Фостером контроль над симптомами не был достигнут. Из 122 больных с исходно частично контролируемым течением БА к концу 12-недельного исследования в 89,3% случаев удалось достичь полного контроля БА. У 12 (9,8%) человек, 3 из которых ранее находились на базисной терапии среднедозовыми ИГКС, а 9 получали комбинированное лечение ИГКС + ДДБА, уровень частичного контроля был сохранен, при этом среднесуточные показатели пикфлоуметрии в большинстве случаев улучшены. У одного 70-летнего пациента с исходно частично контролируемым течением БА без базисной терапии Фостер не улучшил контроля над симптомами заболевания. Среди пациентов(10 человек) с исходно контролируемым течением БА, 4 ранее находились на базисной терапии среднедозовыми ИГКС, а 6 получали комбинированное лечение среднедозовыми дозами ИГКС + ДДБА (преимущественно будесонид/формотерол 160/4,5 мкг 4 ингаляции в сутки), на фоне терапии Фостером (соответственно 4 ингаляции в сутки) сохранили полный контроль БА. Отдельного внимания заслуживает группа пациентов, ранее получавших комбинированную базисную терапию среднедозовыми и высокодозовыми ИГКС и ДДБА, с неконтролируемым и частично-контролируемым течением, которые на фоне терапии Фостером достигли полного контроля БА (95 человек). С одной стороны, данный феномен можно объяснить повышением организованности пациента, включая регулярный прием препарата и ежедневный самоконтроль (мониторинг пикфлоуметрии), а также усиление врачебного контроля за выполнением назначений (что неизбежно происходит при проведении исследования). С другой стороны, экстрамелкодисперсная лекарственная форма ИГКС, используемая в ДАИ Фостер по технологии «Модулит», обеспечивает равномерное распределение в легких, в том числе в дистальных отделах, и высокую степень депонирования, что обеспечивает высокую эффективность препарата при низком содержании ИГКС. В ранее проводимом исследовании (A.Papi и соавт., 2007) показано, что ДАИ Фостер БДП/формотерол в суточной дозе 400/24 мкг был также эффективен при лечении больных со среднетяжелой и тяжелой БА, как и будесонид/формотерол в суточной дозе 800/24 мкг. Результаты исследования «ЭСТАФЕТА» подтверждают терапевтическую эквивалентность ДАИ Фостер по технологии «Модулит», содержащего низкие дозы ИГКС, комбинированным препаратом, содержащим средние дозы ИГКС и равнозначную дозу ДДБА. В ходе исследования на фоне терапии препаратом Фостер большинство пациентов улучшили утренние и среднесуточные показатели пикфлоуметрии, а также было отмечено увеличение индивидуального лучшего показателя (ИЛП), определяемого в утренние часы в течение 10 последних дней (табл. 4, рис. 2). Так, 400 (72%) пациентов на фоне терапии препаратом Фостер смогли улучшить свой ИЛП ПСВ в среднем на 36,5% (по сравнению с исходным ИЛП). На фоне комбинированной терапии (ИГКС + ДДБА) препаратом Фостер отмечено радикальное снижение числа обострений БА. До начала исследования коэффициент обострений в среднем составил 1,8 на 1 человека за 3 мес. На фоне терапии Фостером обострения отметили лишь 20 (3,6%) больных (19 – на фоне острых респираторных заболеваний, в некоторых случаях осложнившихся бронхитом или пневмонией, один – на фоне отмены базисной терапии Фостером). Все обострения были купированы в амбулаторных условиях кратковременным усилением базисной терапии или коротким курсом системных ГКС и/или назначением антибактериальной терапии (в тех случаях, когда это было необходимо). После купирования обострения все пациенты были переведены на прежнюю (до обострения) дозу Фостера и продолжили участие в исследовании. Таким образом, коэффициент обострений на фоне терапии препаратом Фостер достоверно (p<0,001) снизился и в среднем составил 0,04 на 1 человека за 3 мес. Режим дозирования (по 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки) определялся индивидуально лечащим врачом в каждом конкретном случае с учетом уровня контроля заболевания и объема предшествующей терапии. Большая часть (331) пациентов получали Фостер в суточной дозе беклометазон/формотерол 400/24 мкг, 226 пациентов – 200/12 мкг. Из получавших исходно Фостер в суточной дозе 400/24 мкг после достижения контроля БА у 92 (27,8%) человек доза препарата была снижена в 2 раза, что не привело к ухудшению состояния. Оценка нежелательных явлений На протяжении всего периода наблюдения нежелательные явления были отмечены у одной (0,18%) пациентки, которая с 1-го дня применения Фостера отметила учащение сердцебиения и тремор рук. Степень тяжести нежелательных явлений оценена как средняя, связь с препаратом – вероятная, в связи с чем лечение данным препаратом было прервано. На фоне отмены исследуемого препарата состояние стабилизировалось, что не потребовало дополнительного назначения медикаментов. Указанные нежелательные явления (сердцебиение и тремор рук) описаны как побочные эффекты в инструкции по применению Фостера и характерны для всей группы препаратов, содержащих ДДБА. В целом, переносимость препарата у остальных пациентов в течение всего периода наблюдения была хорошей. Заключение В большинстве случаев контроль над персистрирующей БА среднетяжелого и тяжелого течения можно повысить назначением комбинированной терапии ИГКС и ДДБА. В данной ситуации хорошим препаратом выбора с фиксированной комбинацией ИГКС и ДДБА является препарат Фостер (БДП и формотерол в ДАИ по технологии «Модулит», «Кьези Фармацевтичи», Парма, Италия). Благодаря инновационной технологии «Модулит», экстрамелкодисперсная форма лекарственного препарата равномерно распределяется во всех отделах бронхиального дерева, обеспечивая хороший терапевтический эффект при использовании низких доз ИГКС, снижая вероятность побочных эффектов. Большинство пациентов при достижении контроля БА самостоятельно отменяют или снижают объем терапии. Также на соблюдение врачебных назначений могут влиять обеспокоенность пациента реальными или ощущаемыми побочными эффектами ИГКС и неудобный режим приема препарата. Наличие двух лечебных составляющих в одном препарате с удобным режимом приема и низким содержанием ИГКС существенно повышает приверженность пациентов терапии Фостером. Прямой обязанностью врача является анализ каждой конкретной ситуации, уточнение диагноза, а не просто увеличение дозы лекарственного препарата, особенно с учетом возможности развития побочных эффектов. Обучение больных должно служить неотъемлемой частью общения между врачом и пациентом, причем это справедливо для пациентов любого возраста и с любой продолжительностью анамнеза. Усиление врачебного контроля за выполнением назначений и постоянное мониторирование необходимы не только для успешного ведения больного, но и для выявления минимального объема терапии с целью минимизации затрат и повышения уровня безопасности.