Otsenka effektivnosti i bezopasnosti nesteroidnykh protivovospalitel'nykh preparatov pri bolevykh sindromakh v praktike dezhurnogo vracha

Full Text

Болевой синдром является одним из наиболее распространенных патологических состояний в современной клинической практике. Так, в рамках эпидемиологических исследований продемонстрировано, что каждый пятый житель Европы страдает хронической болью (Breivik и соавт., 2006) и только 21% пациентов получают адекватное обезболивание (S.McLean и соавт., 2002). Причинами этого, вероятно, могут быть использование малоэффективных лекарственных средств, стандартные либо устаревшие схемы их применения, рефрактерность у пациентов, часто использующих анальгетики, нежелательные побочные реакции (НПР) и др. (А.Е.Жуков и соавт., 2002). Важность и сложность адекватного обезболивания в реальной клинической практике определяются также сочетанием нескольких заболеваний у одного пациента, полипрагмазией, а также необходимостью планирования долгосрочной терапии болевого синдрома (А.Л.Верткин, А.В.Наумов, 2009). Отдельную категорию пациентов представляют больные, экстренно обращающиеся к дежурному врачу стационара или поликлиники по поводу обострения хронических соматических заболеваний. В данной ситуации медицинская помощь, как правило, концентрируется на ведущем клиническом синдроме, например, повышенном артериальном давлении (АД), пневмонии, острой задержке мочеиспускания и др. При этом часть пациентов испытывают разнообразную боль, которая является непосредственной причиной дестабилизации основной соматической патологии (S.McLean и соавт., 2002), а обезболивающая терапия либо не назначается, либо включается в комплексную плановую терапию после компенсации основного заболевания (Е.Л.Насонов, 2000). В то же время в результате целенаправленного скрининга, проведенного у 1200 пациентов, поступивших в многопрофильный стационар по поводу соматической патологии, в 60% случаев выявлен рентгенологически подтвержденный остеоартроз (ОА) суставов ног, в том числе в 75% сопровождающийся болевым синдромом (А.А.Сугаипов, А.Л.Верткин, А.В.Наумов, 2009). Эти пациенты постоянно обращаются к лечащему или дежурному врачу за медицинской помощью, который, как правило, назначает им нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). По данным ряда авторов (I.Boutron, 2008; Н.П.Шариной, А.Л.Верткина, А.В.Наумова, 2009), НПВП обеспечивают достаточный обезболивающий эффект у большинства больных ОА (уровень доказательности IА по рекомендациям OARSI, 2008 г.). Однако их применение сопровождается рядом НПР, которые в соответствии с «Законом о лекарственных средствах» (1998 г.) относят к категории А. Среди них гастропатия, аллергия, повышение АД и др. (А.Л.Верткин, А.В.Наумов, 2009). Так, за 9 мес 2009 г. в Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦ МБЛС) поступили извещения о развитии 170 случаев НПР при применении НПВП, что составляет 5% от числа всех поступивших сообщений за данный период. При этом 8,4% составляли серьезные НПР, а 3,3% – приведшие к летальному исходу. При стратификации известных факторов риска НПР у больных с соматической патологией вследствие лечения НПВП J.Fries (1997 г.), R.Russell и соавт. (2001 г.) и L.Laine (2001 г.) выделяют возраст старше 65–70 лет, анамнез язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), первые 3 мес приема НПВП, курение, фоновые кардиоваскулярные или обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, одновременную терапию стероидами или антикоагулянтами, прием более двух НПВП одновременно. Эти данные согласуются с результатами исследования Ю.В.Фроловой и А.Л.Верткина (2009 г.), которые у пациентов многопрофильного стационара скорой медицинской помощи при применении НПВП в 55% случаев констатировали сочетание 2 факторов риска НПР, а в 45% – 3. В наше исследование были включены 627 пациентов (384 мужчины, 243 женщины) в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст 56,7±6,3 года) с болевым синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), находившихся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи. Из них 434 (69,2%) наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) – в неврологической и 112 (17,9%) – в отделениях хирургического профиля. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача. Критерии включения: острая или рецидив хронической боли у пациента, находящегося на госпитальном лечении; возраст 20-70 лет. Критериями исключения: головная боль как проявление гипертонического криза, боли коронарного происхождения, заболевания крови, наличие лихорадки (более 380С), наличие аллергии на НПВП в анамнезе, беременность, анамнестические указания на тяжелые нарушения функции печени и почек. Как видно из табл. 1, в терапевтическом отделении пациенты наблюдались преимущественно по поводу ишемической болезни сердца (ИБС; 54,6%), артериальной гипертонии (АГ; 26,7%) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ; 7,8%), в хирургии – по поводу острого или обострения хронического холецистита (47,3%) и онкологических заболеваний (40,9%), а в неврологическом отделении – дорсопатии (58%). Как видно из табл. 2, в терапевтических отделениях наиболее часто отмечался болевой синдром в нижней части спины (48,2% пациентов), средний возраст которых составил 58,9±3,2 года, а интенсивность боли у них по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) составила 63,4±9,1 балла. У 19,1% пациентов была головная боль без подъема АД, а у 32,7% – боли в суставах (верифицирован ОА). Средний возраст и интенсивность боли у этих больных составили 56,3±3,4 года и 62,3±8,7 балла и 59,1±4,3 года и 58,4±8,9 балла соответственно. В хирургическом отделении у 47,3% пациентов болевой синдром был обусловлен острым или обострением хронического холецистита, а у 52,7% возникал в послеоперационном периоде, средний возраст пациентов составил 54,8±6,3 и 57,2±5,8 года, а интенсивность боли – 73,4±8,1 и 76,7±10,2 балла соответственно. В отделении неврологии причиной болевого синдрома в 58% случаев была дорсопатия, в 16,1% – неврит лицевого нерва, в 25,9% – межреберная невралгия. Средний возраст больных составил 56,6±5,2, 54,3±4,9, 55,8±6,1 года соответственно, а интенсивность боли – 65,8±7,4, 67,3±7,6, 64,8±8,2 балла соответственно. В среднем у каждого пациента выявлено 3,2±1,1 заболевания, что свидетельствует о наличии коморбидности у пациентов с болевым синдромом (табл. 3). В ее структуре наиболее часто была кардиоваскулярная патология, в том числе разные формы ИБС (47,5% случаев), АГ (33,9%), сахарный диабет (29,8%), ожирение (15,8%), ХОБЛ (9,6%). При распределении патологий по отделениям оказалось, что сопутствующее ожирение выявлялось равномерно и составило в терапевтическом, хирургическом и неврологическом 59,5, 55,3 и 46,9% соответственно, АГ – у большинства больных хирургического и неврологического отделений (49,1 и 66,7% случаев соответственно), а ИБС – у большей половины больных терапевтического отделения (в 54,7% случаев). Другие состояния (СД, ХОБЛ) диагностировались значительно реже. Как видно из табл. 4, все выбранные лекарственные препараты были назначены сопоставимому количеству больных. Комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (Баралгин), назначался пациентам в дозе 5 мл внутримышечно, диклофенак натрия (Вольтарен) в дозе 75 мг внутримышечно, лорноксикам (Ксефокам) – в дозе 16 мг внутримышечно, кеторолак (Кеторол) 10 мг внутримышечно, парацетамол (Перфалган) – в дозе 500 мг внутривенно капельно. Методы оценки эффективности обезболивания были следующими: 1) ВАШ (на шкале от 0 до 100 баллов пациент отмечает балл, который соответствует субъективному ощущению интенсивности болевого синдрома): до назначения препарата, через 30, 60 и 180 мин после его введения; 2) время наступления начала обезболивания; время наступления эффективного обезболивания от момента введения препарата; 3) специальная шкала для данного исследования – оценка качества обезболивания: через 12 ч после назначения обезболивания пациенту предлагалось оценить качество аналгезии по 5-балльной шкале (0 баллов – «очень плохо», 5 баллов – «очень хорошо»); 4) необходимость в дополнительном обезболивании. В рамках исследования безопасности НПВП проведена оценка роли адекватного купирования боли на течение гипертонического криза, для чего были включены 80 пациентов, рандомизированных методом случайных чисел на две сопоставимые по численности, возрасту и полу группы. В 1-й группе пациенты получали 30 мг кеторолака внутримышечно, при снижении интенсивности болевого синдрома пациентов переводили на пероральный его прием в дозе 10 мг, но не более 5 дней. Во 2-й группе в большинстве случаев (у 29 пациентов; 72,5%) в качестве обезболивающего препарата использовали диклофенак натрия в дозе 75 мг внутримышечно, еще в 9 случаях был назначен комбинированный баралгин в дозе 5 мл внутримышечно, в 2 – метамизол натрия 2 мл внутримышечно. При снижении интенсивности болевого синдрома пациентов переводили на пероральный прием соответствующего лекарственного средства. Все пациенты поступили в стационар по поводу неосложненного гипертонического криза. В 1-й группе средний возраст составил 64,8±3,7 года, во второй – 65,2±4,5, мужчин было 16 и 17, а женщин – 24 и 23 соответственно, длительность АГ составила 12,3±4,7 и 14,4±5,6 года соответственно. В 1-й группе у 26 (65%) пациентов отмечались боли в коленном суставе, связанные с деформирующим ОА II стадии, у 14 (35%) – боли в нижней части спины, во 2-й – у 23 (57,5%) и 17 (42,5%) пациентов соответственно. Интенсивность болевого синдрома в группах была сопоставима. Пациенты были подобраны таким образом, что исходное среднее значение АД в группах не имело достоверных отличий: так, в 1-й группе систолическое АД (САД) составило 194,3±10,2 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) – 111,3±5,2 мм рт. ст.; а во 2-й – 189,7±11,4 и 109,8±4,3 мм рт. ст. соответственно. В 1-й группе для купирования гипертонического криза в 31 случае был назначен нифедипин в дозе 10 мг (в среднем 2,3 назначения у одного пациента), в 9 – каптоприл в средней дозе 58,4±17,8 мг, во 2-й – в 29 (в среднем 3,1 назначения у пациента) и в 11 случаях (в средней дозе 64,6±24,5 мг) соответственно. Контроль АД осуществлялся через 1, 3, 6 ч и в конце 1-х суток стационарного лечения. Все сведения о пациентах вносились в единую базу данных, созданных в Microsoft Excel 2007. Статистическая обработка проводилась в этой же программе. Рассчитывались средние значения, стандартное отклонение. Для проверки достоверности отличий использовался F-тест Фишера (при р<0,05 отличия считались достоверными). Проводилось построение диаграмм. Наиболее эффективным у пациентов в терапевтических отделениях оказался препарат лорноксикам. Так, при исходном уровне интенсивности болевого синдрома 62,7 балла через 60 мин отмечено купирование боли в 2 раза (27,6 балла, р<0,05), через 180 мин – 21,2 балла (р<0,05 по сравнению с исходным уровнем; рис. 1). Следующим по эффективности оказался препарат кеторолак. Здесь исходный уровень боли составлял 63,4 балла, через 180 мин – 26,8 балла (р<0,05). Однако достоверных отличий между лорноксикамом и кеторолаком не наблюдалось. Наименее эффективным был комбинированный препарат – разница между исходной интенсивностью боли и через 180 мин составила 22,1 балла. Следует отметить, что через 180 мин достоверных различий в эффективности при применении комбинированного препарата, диклофенака натрия и парацетамола не было. В хирургическом отделении наиболее эффективными также были препараты лорноксикам и кеторолак, разница между исходным уровнем боли и через 180 мин составила 59,8 и 58,8 балла соответственно (р>0,05). Наименее эффективным оказался парацетамол, хотя различия между исходным уровнем интенсивности болевого синдрома и через 180 мин были достоверными. В неврологическом отделении лидерами по степени анальгетической активности явились лорноксикам и диклофенак натрия, разница между исходным уровнем интенсивности боли и через 180 мин составила 48,2 и 38,1 балла (р>0,05). У кеторолака данный показатель был равен 32,5 балла, что не отличалось от эффективности диклофенака натрия (р>0,05). Наименее эффективными у пациентов неврологического отделения оказались препараты парацетамол и комбинированное лекарственное средство. При назначении этих препаратов в течение 180 мин не удалось снизить болевое ощущение на 50% от исходного уровня боли. Оценивая анальгетический потенциал препаратов по всем отделениям, следует признать, что наиболее эффективными оказались лорноксикам и кеторолак, наименее эффективным – баралгин (табл. 5). Наиболее быстро обезболивающий эффект ощутили пациенты, которым был назначен кеторолак (48,7 мин). В то же время при назначении лорноксикама значимое снижение интенсивности боли пациенты отметили в среднем через 51,3 мин, что достоверно не отличалось от времени при назначении кеторолака (рис. 4). Как видно из рис. 4, время наступления значимого обезболивания при назначении комбинированного препарата, диклофенака натрия и парацетамола достоверно не отличалось и составило от 79,4 до 91,3 мин (р>0,05). Через 12 ч пациенты оценили качество обезболивания по 5-балльной шкале. Так, пациенты, которым был назначен лорноксикам и кеторолак, в среднем отметили отличное обезболивание – 4,8 и 4,6 балла соответственно (р>0,05). Пациенты, которым был назначен диклофенак натрия, оценили обезболивание на 4,1 балла. Пациенты, получившие комбинированный препарат и парацетамол, высказывались о среднем качестве обезболивания – 3,2 и 3,7 балла. Данные сведения были подтверждены при анализе дополнительных назначений обезболивающих препаратов. Лишь в 4 (3,1%) случаях, когда был назначен лорноксикам, и в 7(5,1%) при применении кеторолака потребовалось дополнительное назначение обезболивающих препаратов. При назначении других лекарственных средств количество пациентов, потребовавших дополнительного обезболивания, превышало 10%. Наибольшее количество повторных назначений (23,7%) было у пациентов, получавших парацетамол. Как видно из рис. 6, равное количество пациентов в терапевтическом отделении потребовало повторного обезболивания при назначении парацетамола и баралгина, в неврологическом – большинство больных, которым был назначен парацетамол, в хирургическом не было достоверной разницы между количеством больных, которым назначен парацетамол и баралгин. Таким образом, наиболее эффективным у пациентов в терапевтическом отделении оказался препарат лорноксикам, наименее – баралгин. В хирургическом отделении наиболее эффективными были лорноксикам и кеторолак и наименее эффективным оказался парацетамол. В неврологическом отделении лидерами по степени анальгетической активности явились лорноксикам и диклофенак натрия, а минимальный анальгетический потенциал продемонстрировали баралгин и парацетамол. Наиболее быстро обезболивание наступает у пациентов при назначении кеторолака – в среднем через 48,7 мин, что достоверно не отличается при назначении лорноксикама – 51,3 мин. При назначении других лекарственных средств это время составляет от 80 до 90 мин. Высшие баллы от пациентов, оценивающих качество обезболивания, получили препараты лорноксикам и кеторолак. Качество обезболивания при назначении комбинированного препарата и парацетамола было оценено в среднем на 3,2 и 3,7 балла соответственно. Дополнительное обезболивание потребовалось только в 3% случаев при назначении лорноксикама, в 5% – кеторолака, в 13% – диклофенака натрия, в 22% – комбинированного препарата, в 24% – парацетамола. При назначении комбинированного препарата метамизола натрия со спазмолитиками в 13 (14,9) случаях констатирована аллергическая реакция в виде крапивницы (табл. 6). При назначении диклофенака натрия похожая аллергическая реакция наблюдалась у 7 (5,7%) пациентов, при этом у 14 констатирована диспепсия в среднем на 3,6 балла (суммарный средний балл всех симптомов диспепсии по 5-балльной шкале). При назначении лорноксикама аллергических реакций не было, диспепсию отметили 7 пациентов в среднем на 2,7 балла. При назначении кеторолака в 4 случаях отмечена крапивница и в 13 – диспепсия в среднем на 3,8 балла. При назначении парацетамола НПР не отмечено. Местные реакции в виде покраснения места инъекции отмечены в 13 случаях при назначении комбинированного препарата и в 3 – диклофенака натрия. Из них в 3 случаях назначения комбинированного препарата и в 1 – диклофенака натрия имели место постинъекционные абсцессы. Таким образом, аллергические реакции типа крапивницы наиболее часто отмечались при назначении баралгина. У пациентов, которым был назначен лорноксикам и парацетамол, аллергических реакций не отмечалось. Симптомы диспепсии наиболее часто отмечались у пациентов, которым был назначен диклофенак натрия, однако более интенсивные симптомы диспепсии регистрировались при назначении кеторолака. Симптомы диспепсии не возникали у пациентов, которым назначался комбинированный препарат и парацетамол. Следует отметить, что ни у одного пациента в исследование не было ЖКК, а появившиеся симптомы диспепсии были нивелированы в течение 48 ч. Местные реакции наиболее часто отмечались у пациентов при назначении комбинированного препарата метамизола натрия со спазмолитиками. В целом наиболее часто НПР отмечались при назначении комбинированного препарата метамизола со спазмолитиками, при назначении парацетамола подобных реакций не зарегистрировано. Среди других препаратов лучший профиль переносимости продемонстрировал лорноксикам. Поскольку кеторолак явился адекватным лекарственным средством для купирования болевого синдрома у пациентов терапевтического отделения, мы выбрали его для решения вопроса: насколько адекватное обезболивание может облегчить купирование гипертонического криза в комплексной терапии. Так, начальная интенсивность болевого синдрома по ВАШ в 1-й группе соответствовала 83,4±7,1 балла, во 2-й группе – 79,6±8,4 балла (рис. 7). Как видно из рис. 7, мы отметили существенное нивелирование болевого синдрома в обеих группах через 30 мин (1-я группа: 47,8±5,7; 2-я группа: 56,3±7,2; р<0,05). Однако через 60 и 180 мин мы наблюдали практически нивелирование болевого синдрома у пациентов в 1-й группе, тогда как во 2-й – лишь положительную динамику с сохранением среднего значения на уровне 21,4±8,2 балла по ВАШ. Лишь у 2 (5%) пациентов 1-й группы нивелирование болевого синдрома (разница между исходным уровнем боли и через 3 ч) не превысило 20 баллов, тогда как во 2-й группе таких пациентов было 11 (27,5%). Именно этим пациентам потребовалось повторное введение обезболивающих препаратов. В 1-е сутки госпитализации за повторным обезболиванием обратились 13 (32,5%) пациентов из 1-й и 29 (72,5%) – из 2-й группы. На фоне стандартной гипотензивной терапии у пациентов 1-й группы мы наблюдали большую скорость снижения АД: к концу 1-х суток среднее значение АД в 1-й группе составило 136,4 и 84,3 мм рт. ст., во 2-й – 151,2 и 91,8 мм рт. ст. (табл. 7) Анализируя представленные данные, можно предположить, что адекватное купирование имеющегося болевого синдрома может явиться дополнительным фактором стабилизации АД при гипертоническом кризе. Выводы 1. Выбор обезболивания в экстренных условиях дежурства в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи имеет свои особенности, среди них: высокая частота коморбидных состояний, вынужденная полипрагмазия и создание дополнительных механизмов, повышающих результативность лечения основного заболевания. 2. По субъективной оценке эффективности обезболивания по шкале ВАШ лучшими препаратами для экстренного обезболивания являются лорноксикам и кеторолак, а наименее эффективными – парацетамол и баралгин, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор. 3. По соотношению эффективности и безопасности преимуществом при выборе обезболивания в практике дежурного врача многопрофильного стационара являются лорноксикам и кеторолак. 4. Адекватное купирование кеторолаком болевого синдрома является дополнительным фактором стабилизации АД у больных гипертоническим кризом.

About the authors

A. L Vertkin

M. A Tamkaeva

A. V Naumov

M. M Shamuilova

References

Supplementary files