Opyt primeneniya atorvastatina u tabakozavisimykh patsientov s metabolicheskim sindromom

Full Text

Метаболический синдром (МС) в связи с широкой распространенностью (20–40%) охарактеризован экспертами Всемирной организации здравоохранения как «пандемия ХХI века» [1]. Каждый из его компонентов (ожирение, артериальная гипертония – АГ, нарушения углеводного и липидного обмена) является самостоятельным и независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В составе МС важное место занимает дислипидемия. В ряде исследований продемонстрирована связь между уровнями общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) с риском развития макрососудистых катастроф в популяции в целом и у пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 2 в частности [2]. Дислипидемия в совокупности с другими видами нарушения обмена веществ при МС часто ассоциируется с субклиническим поражением сосудов, что может проявляться нарушением функции эндотелия, повышением жесткости артерий и утолщением комплекса интима–медиа стенки сонной артерии. Курение – еще один модифицируемый независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. У курящих лиц в 3,5 раза увеличивается риск развития инсульта, отмечается склонность к прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки, увеличению смертности [3]. В России уровень курения – один из самых высоких в мире. В нашей стране курят 63% мужчин, среди женщин статистика также неутешительна. Экономические потери от курения составляют около 3% валового внутреннего продукта России и складываются прежде всего из последствий смертности и заболеваемости людей старшего трудоспособного возраста, более низкой производительности труда курильщиков [4]. Сочетание МС с курением может быть особенно опасным вследствие многофакторного негативного воздействия на сосудистую стенку и ускорения процессов атерогенеза. В связи с этим использование гиполипидемических препаратов в составе комплексной терапии МС у этой группы пациентов представляется наиболее оправданным. В настоящее время лучше всего изучены препараты группы статинов. Вследствие выраженного гипохолестеринемического действия, отсутствия негативного влияния на углеводный обмен и взаимодействия с гипогликемическими препаратами, минимальным числом побочных эффектов они рекомендованы Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК) для применения при МС [1]. Аторвастатин – наиболее часто назначаемый гиполипидемический препарат в России. Его способность снижать общую смертность и сердечно-сосудистые события у больных СД, АГ подтверждена результатами крупных рандомизированных исследований [5]. Цель настоящего исследования – оценить эффективность, безопасность и вазопротективное действие Аторвастатина-ТЕВА («ТЕВА», Израиль), применяемого в комплексной терапии МС в сочетании с карведилолом (Карветренд) и метформином гидрохлоридом (Формин, «ТЕВА») у табакозависимых больных АГ (1–2-я степень) в сочетании с МС, включая компенсированный СД типа 2. Материалы и методы В открытое проспективное 16-недельное исследование были включены 40 табакозависимых пациентов, выкуривавших не менее 10 сигарет в день. Индекс курящего человека (ИКЧ) (в пачколет) вычисляли по формуле: количество выкуриваемых в день сигарет × число лет/20 [6]. Больных включали в исследование в соответствии с критериями ВНОК (2007 г.) [1]. Обязательным являлось наличие абдоминального ожирения (окружность талии – ОТ – более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин) и двух любых дополнительных критериев: АГ (артериальное давление – АД≥140/90 мм рт. ст.), увеличение уровня триглицеридов (ТГ; не менее 1,7 ммоль/л), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин, ЛПНП>3,0 ммоль/л; гликемия в плазме крови натощак не менее 6,1 ммоль/л; нарушение толерантности к глюкозе (НТГ). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании. Симптоматическая АГ, АГ 3-й степени, нестабильная стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, заболевания печени, диабет, требующий медикаментозной коррекции инсулином, являлись критериями исключения из исследования. Первая группа состояла из больных, у которых были выявлены три признака МС (абдоминальное ожирение и АГ как обязательные, а также один из перечисленных выше). Во 2-ю группу включали пациентов с четырьмя и более признаками МС (абдоминальное ожирение и АГ как обязательные, а также два из указанных ранее). Первая группа состояла из 20 человек (9 женщин, 11 мужчин): средний возраст – 48,1±10,5 года, систолическое АД (САД) – 147±7,8 мм рт. ст., диастолическое АД (ДАД) – 94,6±4,9 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) – 76,2±9,9 уд/мин, индекс массы тела (ИМТ) – 31,2±5,4 кг/м2, ОТ – 105,9±10,9 см, ИКЧ – 19,7 (11,3; 26,3) пачколет. Во 2-ю группу были включены 20 пациентов (4 женщины и 16 мужчин): средний возраст – 49,9±9,8 года, САД – 153,4±13,1 мм рт. ст., ДАД – 95,8±8,5 мм рт. ст., ЧСС – 71±8,4 уд/мин, ИМТ – 33,4±4,5 кг/м2, ОТ – 109,8±9,9 см, ИКЧ – 24,6 (15; 30) пачколет. По всем перечисленным параметрам группы сравнения статистически значимо не различались. Дважды – до начала лечения (после 2-недельного отмывочного периода) и через 16 нед – всем пациентам выполнено клинико-инструментальное и лабораторное обследование. Эффективность терапии оценивали по результатам офисного измерения АД, которое проводили во время каждого визита с учетом рекомендаций [1]. У всех пациентов титровали карведилол с 25 до 37,5 мг/сут до достижения целевых значений офисного АД (139 и 89 мм рт. ст.; 129 и 79 мм рт. ст. для больных СД типа 2). Лицам, у которых монотерапия была неэффективна, добавляли нифедипин (Коринфар УНО, «ТЕВА») в дозе 20–40 мг/сут. Всем пациентам назначали Формин 850–1700 мг/сут. Пациенты 2-й группы дополнительно принимали Аторвастатин-ТЕВА в дозе 20–40 мг (23,5±7,9 мг/сут). Продолжительность лечения составила 16 нед. Исследование биохимических параметров осуществляли с помощью прибора OLYMPUS AU400 (OLYMPUS CORPORATION, Япония). Изучали уровни ОХС, ЛПНП, ЛПВП, ТГ; коэффициент атерогенности (КА), который рассчитывали по формуле: КА=(ОХ-ЛПВП)/ОХС. Для оценки безопасности Аторвастатна-ТЭВА определяли показатели печеночных ферментов – аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарагинаминотрансферазы (АСТ) и креатининфосфокиназы (КФК). Жесткость артерий измеряли методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 («Fukuda Denshi», Япония) с учетом следующих характеристик: скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в аорте (PWV), СРПВ по артериям преимущественно эластического типа (R-PWV, L-PWV), СРПВ по артериям преимущественно мышечного типа (B-PWV), сердечно-лодыжечного сосудистого индекса справа и слева – CAVI1 и L-CAVI1, отражающего истинную жесткость артерий, не зависимую от уровня АД. Для количественной характеристики отраженной пульсовой волны использовали индекс аугментации (R-АI), который позитивно коррелирует с жесткостью аорты и увеличивается с возрастом и прогрессированием атеросклероза. Автоматически определяли биологический возраст артерий. Оценку эндотелиальной дисфункции (ЭД) проводили с помощью ультразвукового исследования на эхокардиографе MyLab 90 («Esaote», Италия). Прирост диаметра плечевой артерии определяли с помощью пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией по методике D.Celenmajer с оценкой скорости кровотока в плечевой артерии (ПА; Vисх.), диаметра плечевой (ДПА) и общей сонной артерий (ДОСА). Определяли прирост диаметра ПА (ПДПА) в ответ на реактивную гиперемию (дисфункцией эндотелия считали расширение ПА менее 10%), индекс реактивности [7]. Толщину слоя интима–медиа общей сонной артерии (ТИМ) измеряли на уровне 1 см проксимальнее места бифуркации по задней по отношению к датчику стенке. За норму принимали значение ТИМ менее 0,9 мм. Статистическую обработку данных проводили, используя пакет прикладных программ Statistika 6. При правильном распределении для анализа применялись параметрические критерии Стьюдента, при неправильном – непараметрические критерии (Вилкоксона и Манна–Уитни). Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты представлены в виде М±SD при нормальном распределении; при асимметричном распределении значения представлены медианой с интерквартильным размахом в виде процентилей 25 и 75. Результаты В ходе лечения выбыли 4 пациента: в 1-й группе – один (в связи с переездом в другой город), во 2-й – 3 (один человек в связи с развитием стойкой брадикардии на фоне приема Карветренда 25 мг/сут – ЧСС<50 уд/мин, двое в связи с низкой приверженностью к проводимой терапии). Целевые значения АД при монотерапии Карветреном в 1-й группе были достигнуты в 52,6% (10 человек) случаев, во 2-й – в 58,8% (10 человек). Комбинированная антигипертензивная терапия обеспечивала стабилизацию офисных САД и ДАД на целевых уровнях в 1-й группе у 94,8% пациентов (у одного больного не удалось увеличить дозу из-за развития претибиальных отеков); во 2-й – у 94,2% (один пациент отказался увеличивать дозу из-за появления головной боли). Достоверное снижение офисного АД в обеих группах произошло уже через 2 нед лечения. В результате 16-недельной терапии в 1-й группе САД снизилось на 13,1% (р<0,01), ДАД – на 16,8% (р<0,01); во 2-й – на 16,8 (р<0,01) и 16,5% (р<0,01) соответственно. Наблюдалось уменьшение ЧСС – на 16,4 и 14,6% (р<0,01). До начала лечения пациентов 1-я и 2-я группы различались по уровню ОХС (6,1±0,9 и 7,1±1,3 ммоль/л) и ТГ (1,9±0,8 и 2,8 (1,9; 4,3 ммоль/л, р<0,05). На фоне 16-недельной терапии в 1-й группе по всем анализируемым показателям липидного обмена выявлена положительная тенденция, статистически значимая для ЛПВП и КА (р<0,05; табл. 1). Во 2-й группе достоверно снизились следующие показатели: ОХС – на 29,5%, ЛПНП – на 40%, ТГ – на 39,3% и КА – на 46,8%. Отмечена тенденция к увеличению уровня ЛПВП. Для оценки безопасности применения Аторвастатина-ТЕВА исследовали печеночные ферменты. Исходные показатели в 1-й и 2-й группах составили 35,6±16,8 и 32,7±11,3 ЕД/л для АЛТ, 30±8,9 и 28,2±7,2 ЕД/л для АСТ и 126,5±80,8 и 126,2±63,7 ЕД/л для КФК соответственно. После лечения они достоверно не изменились, что свидетельствует о безопасности применения этого статина. При сопоставлении исходных данных объемной сфигмографии выявлено, что до начала лечения изучаемые группы достоверно отличались только по уровню PWV в аорте, которая во 2-й группе была выше (р<0,05; табл. 2). В 1-й группе на фоне проводимой медикаментозной коррекции отмечалось достоверное снижение всех показателей СРПВ: PWV уменьшилась на 17,7%, R-PWV – на 7,7%, L-PWV – на 10,6%, B-PWV – на 11,4% (р<0,05). Со стороны R-AI и индекса истинной жесткости CAVI также наблюдалась положительная динамика. Необходимо отметить более выраженное влияние фармакотерапии на структурно-функциональные свойства артерий во 2-й группе, в которой отмечался достоверный регресс всех анализируемых показателей: PWV снизилась на 17,2%, R-PWV – на 14,6%, L-PWV – на 12,2%, B-PWV – на 11,4%, R-AI – на 21,2%, CAVI – на 9,1%, L-CAVI – на 9,2%. Паспортный возраст в 1-й и 2-й группах исходно составил 48,1±10,5 и 49,9±9,8 года соответственно, в то время как истинный биологический возраст был оценен выше – 53,0±11,1 и 58,9±11,2 года. Через 16 нед лечения биологический возраст достоверно уменьшился в 1-й группе до 50,8±10,9 года (р<0,05), во 2-й группе до 48,1±10,3 года (р<0,01). По результатам исследования функции эндотелия, исходно у одного (5%) пациента из 1-й группы наблюдался вазоспазм в ответ на компрессию плечевой артерии, во 2-й группе у 5 (25%) больных отмечался отрицательный прирост диаметра плечевой артерии после проведения стрессовой пробы. На фоне фармакологической коррекции у всех пациентов выявлено увеличение диаметра плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией. Индекс реактивности у 2 (10%) пациентов 1-й группы свидетельствовал о парадоксальной реакции сосуда. После 16 нед лечения реакция у всех пациентов стала положительной: индекс реактивности увеличился на 39,5% (р<0,05) в 1-й и на 56,8% (р<0,01) во 2-й группе. Увеличение диаметра плечевой артерии на фоне фармакотерапии в 1-й группе можно объяснить вазодилатирующими свойствами Карветренда и Коринфара УНО. Отсутствие статистически значимого расширения плечевой артерии после 16 нед лечения во 2-й группе, вероятно, связано с более тяжелыми метаболическими нарушениями у этих пациентов до начала лечения. Особого внимания заслуживает показатель ТИМ, который является независимым фактором риска развития мозгового инсульта. В 1-й группе у 6 (30%) пациентов наблюдалось исходное увеличение ТИМ>0,9 мм. Через 16 нед только у 3 человек ТИМ превышала нормальные значения. Наибольший интерес представляет 2-я группа, в которой дополнительно назначался Аторвастатин-ТЕВА: у 11 (55%) лиц ТИМ была выше 0,9 мм. Через 16 нед фармакотерапии только у 3 пациентов ТИМ превышала нормальные значения, в среднем же значение данного показателя уменьшилось на 12,2%. Обсуждение Нарушения липидного обмена при МС и СД обычно проявляются в виде гипертриглицеридемии, повышенного содержания ЛПНП и снижения ЛПВП. Часто отсутствие выраженной гиперхолестеринении при данных заболеваниях сопровождается уменьшением размера частиц ЛПНП, уплотнением их и высокой склонностью к окислению, что способствует повреждению интимы артерий [1]. В ряде публикаций есть сведения о том, что МС ассоциируется с увеличением каротидно-феморальной и плечелодыжечной СРПВ [8, 9]. Результаты исследований влияния курения на сосуды носят неоднозначный характер. Некоторые авторы сообщают о связи хронического курения с повышением артериальной ригидности, другие ее не находят. Существуют сведения о негативном эффекте «острого» курения на сосудистую жесткость как у постоянно курящих, так и у некурящих лиц с нормальным и повышенным АД, у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Все эти исследования продемонстрировали снижение эластичности центральных и периферических (эластических и мышечных) артерий после выкуривания одной сигареты. Установлено острое и хроническое влияние табачного дыма в окружающей среде на сосудистую жесткость, что может частично объяснить известное негативное влияние пассивного курения на сердечно-сосудистую систему [10]. Выявлены механизмы, объясняющие взаимосвязь между активным или пассивным курением и артериальной ригидностью. Они включают ослабление эндотелийзависимого сосудистого контроля и увеличение симпатической активности, что приводит к повышению тонуса гладкомышечных клеток. Курение увеличивает воспалительную активность, оксидативный стресс и окисление ЛПНП, которые потенциально связаны с артериальной ригидностью [10]. Оксидативный стресс служит одним из патогенетических механизмов развития ЭД и оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий. С другой стороны, курение повышает продукцию эндотелиального ангиотензина II, который снижает активность NO. Статины – ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы – радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС. Действуя в печени, они тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся промежуточным продуктом синтеза ХС. Для того чтобы восстановить синтез на прежнем уровне, гепатоциты захватывают из крови высокоатерогенные ЛПНП, в результате чего концентрация их в плазме снижается. Результаты крупного многоцентрового исследования 4S продемонстрировали, что статины уменьшают заболеваемость и смертность, связанную с ИБС, и общую смертность у больных СД типа 2 значительно лучше, чем у больных без СД [1]. Достоверное снижение числа сердечно-сосудистых событий, особенно у лиц с наличием инсулинорезистентности, отмечено в исследовании HPS (Heart Protection Study) [11]. Впечатляющие клинические эффекты аторвастатина продемонстрированы, по результатам GREACE, у больных с ИБС: заметно снижались риск общей смерти, коронарной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, частота развития хронической сердечной недостаточности и проведения реваскуляризационных вмешательств [12]. Аторвастатин является искусственно синтезированным представителем статинов. Публикации о его хорошей гиполипидемической эффективности и переносимости в дозах 10–80 мг/сут появились в середине 1990-х годов [5]. По результатам сравнительного исследования CURVES лечение аторвастатином было связано с бÓльшим снижением уровня ЛПНП в эквивалентных дозах, чем лечение другими статинами (ловастатином, симвастатином и правастатином) при хорошей переносимости терапии [13]. Изучению сравнительной эффективности статинов посвящено несколько исследований, включая ACCESS, ASSEST, CHALLENGE [5]. Во всех трайлах аторвастатин продемонстрировал более выраженное снижение атерогенно значимых фракций липидного спектра, в первую очередь ЛПНП. Установлен ряд его преимуществ по сравнению с другими статинами. В отличие от них аторвастатин изначально является активным лекарственным препаратом. Благодаря относительно большому периоду полувыведения (15–32 ч) его принимать можно в любое время суток [5]. Фармакокинетика препарата не зависит от этнической принадлежности, и, помимо заметного снижения концентраций ОХС и ЛПНП, отличительной особенностью его фармакодинамики является способность снижать уровень ТГ. До начала лечения во 2-й группе пациентов степень нарушения липидного обмена была более выраженной. После 16-недельной комплексной терапии, включавшей Аторвастатин-ТЕВА, в этой группе получены впечатляющие результаты. Важным положительным моментом было достоверное снижение уровня ТГ. Именно у аторвастатина впервые был описан эффект влияния на ТГ, особенно при повышении их уровня, что и было продемонстрировано в нашем исследовании [13]. Более значимое снижение ТГ, вероятно, можно объяснить дополнительным назначением формина. Большой интерес представляют плейотропные эффекты статинов. Доказано их антипролиферативное влияние на гладкие мышцы сосудистой стенки и кардиомиоциты, улучшение реологических свойств крови за счет уменьшения уровня фибриногена, ингибитора тканевого активатора плазминогена 1-го типа, снижение активности тромбоцитов. Статины запускают процессы, способствующие активному синтезу NO, улучшают функцию эндотелия, снижают количество vasa vasorum, проявляют антиоксидантную активность, противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты [14]. Кроме того, есть указания на возможное гипотензивное действие статинов [15]. В группе комплексной коррекции метаболических нарушений с дополнительным назначением Аторвастатина-ТЕВА выявлено статистически значимое снижение не только показателей СРПВ (которые в значительной мере связаны с АД), но также индекса аугментации и истинной сосудистой жесткости. Полученные результаты особенно интересны, поскольку подтверждают сообщения об уменьшении центральной и периферической артериальной жесткости после лечения статинами. В литературе имеются указания на снижение статинами ригидности артерий у лиц как с повышенным, так и нормальным уровнем ХС в группах высокого риска [10], однако мы не обнаружили публикаций о динамике показателей сосудистой жесткости у табакозависимых пациентов с МС. Настоящее исследование продемонстрировало, что достоверное увеличение артериальной податливости при комплексной терапии, включающей Аторвастатин-ТЕВА, происходит даже в условиях негативного воздействия на сосуды компонентов табачного дыма, в частности никотина. Установлено, что уровень ОХС плазмы крови тесно коррелирует с тяжестью дисфункции эндотелия [16]. Влияние статинов на ЭД теоретически опосредуется двумя параллельными механизмами: непосредственным снижением уровня ХС и плейотропным влиянием на эндотелий. Положительный эффект статинотерапии на эндотелийзависимую вазодилатацию отмечен в нескольких исследованиях у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, у женщин с умеренной гиперлипидемией, а также у больных с атеросклерозом сонных артерий [17]. В данном исследовании группы сравнения исходно достоверно отличались по количеству лиц, реагировавших вазоспазмом на компрессию плечевой артерии (1 и 5 человек соответственно). Необходимо отметить более выраженную динамику индекса реактивности (39,5% и 56,8%) во 2-й группе. Увеличение ТИМ является независимым предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений – инсульта, хронической сердечной недостаточности, ИБС – и служит одним из главных показателей атеросклеротического поражения сонных артерий. Следовательно, снижение ТИМ или отсутствие прироста под влиянием терапии благоприятно отражается на отдаленном прогнозе [1]. В настоящем исследовании за относительно короткий срок лечения наблюдалось статистически значимое уменьшение ТИМ (на 12,2%) только в группе пациентов, получавших Аторвастатин-ТЕВА, что представляется вполне закономерным. Таким образом, добавление Аторвастатина-ТЕВА в комплексную терапию курящих пациентов с МС в сочетании с АГ 1–2-й степени позволило оказать более значимый вазопротекторный эффект по сравнению с группой пациентов, в которой коррекция дислипидемии не проводилась. Установлено, что воздействием только на один компонент МС можно добиться заметного улучшения за счет компенсации изменений в других звеньях его патогенеза. Так, гиполипидемическая терапия может повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать показатели углеводного обмена [18]. Комплексное лечение, направленное на несколько компонентов МС и факторы риска, позволило в большей степени снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе за счет позитивного влияния на органы-мишени, в частности на сосудистую стенку. Выводы 1. Аторвастатин-ТЕВА, применяемый в составе комплексной терапии МС у табакозависимых пациентов, достоверно снижает атерогенно значимые фракции ОХС: ОХС – на 29,5%, ЛПНП – на 40%, ГТ – на 39,3%, КА – на 46,8%. 2. По данным объемной сфигмографии, сочетанная фармакотерапия оказывает вазопротекторное действие, достоверно улучшая структурно-функциональные свойства артерий эластического и мышечного типа в 1-й и 2-й группах и нормализуя истинный сосудистый возраст. Влияние на истинную жесткость и индекс аугментации более выражено во 2-й группе, вероятнее, за счет дополнительного назначения Аторвастатина-ТЕВА. 3. Включение в терапию Аторвастатина-ТЕВА позволило улучшить показатели эндотелиальной функции сосудов, минимизировав напряженность в нейрогуморальной регуляции сосудистого тонуса (положительная реакция на компрессию сосуда, увеличение индекса реактивности на 56,8%), уменьшить ТИМ.

About the authors

V. E Oleynikov

I. B Matrosova

I. V Eliseeva

Yu. A Tomashevskaya

L. I Gusakovskaya

N. V Sergatskaya

References

Supplementary files