Rol' β-adrenoblokatorov v lechenii serdechno-sosudistykh zabolevaniy

Full Text

Β-Адреноблокаторы (БАБ) были внедрены в клиническую практику около 40 лет назад в качестве антиаритмических средств и препаратов для лечения стенокардии. В настоящее время они являются препаратами первого ряда при лечении артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и нарушений ритма. В 1988 г. проф. J.Black и его сотрудникам за создание БАБ была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет сопоставил открытие БАБ с открытием в свое время дигиталиса. В основе рабочей классификации БАБ лежат: наличие или отсутствие кардиоселективности (способности избирательно блокировать β1-адренорецепторы миокарда), наличие или отсутствие внутренней (собственной) симпатомиметической активности (способности наряду с блокадой активировать β-адренорецепторы) и наличие вазодилатирующего действия. Блокада β1-адренорецепторов миокарда приводит к снижению сократимости, угнетению возбудимости и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС), замедлению скорости проведения импульса по проводящей системе сердца. С блокадой внесердечных β2-адренорецепторов связаны главным образом нежелательные эффекты терапии: периферическая вазоконстрикция, повышение тонуса мускулатуры бронхов, неблагоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, увеличение инсулинорезистентности. Кардиоселективность (β1-селективность) обеспечивает несколько более выраженное влияние БАБ на диастолическое артериальное давление (АД). В то же время отрицательный хронотропный эффект в покое и при физической нагрузке, а также снижение сердечного выброса при селективной и неселективной блокаде β-адренорецепторов выражены примерно в одинаковой степени (рис. 2). К подгруппе неселективных БАБ относятся пропранолол и соталол и др. Кардиоселективными являются бисопролол, метопролол, атенолол, бетаксолол и др. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные БАБ, вызывают побочные эффекты терапии, поэтому могут более широко применяться у больных со склонностью к бронхоспазму и нарушениями периферического кровообращения. Вместе с тем необходимо отметить, что свойство селективности является относительным – по мере увеличения дозы селективного БАБ нарастает блокада и β2-адренорецепторов. БАБ с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол) в настоящее время назначают редко, так как было показано, что они не оказывают значимого влияния на риск сердечно-сосудистой смерти. Некоторые БАБ обладают вазодилатирующим эффектом (небиволол, карведилол). Механизмы сосудорасширяющего действия этой подгруппы БАБ различаются: карведилол вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады α1-адренорецепторов, небиволол – за счет усиления синтеза эндотелием оксида азота. Бисопролол – β1-селективный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. В терапевтических дозах бисопролол более селективен, чем бетаксолол, атенолол, метопролол [1]. Было показано, что сродство бисопролола к β1-адренорецепторам в 100 раз выше, чем к β2-адренорецепторам [2]. Поскольку бисопролол в терапевтических дозах почти не блокирует воздействия эндогенных катехоламинов на β2-адренорецепторы, он в значительно меньшей степени, чем неселективные БАБ, влияет на периферическое кровообращение, не оказывает существенного влияния на тонус мускулатуры бронхов, не ухудшает состояние углеводного и липидного видов обмена (рис. 3), в то время как неселективные БАБ могут вызывать гипергликемию, потенцировать гипогликемию, а также повышать уровень триглицеридов при одновременном снижении уровня липопротеидов высокой плотности в плазме крови. β1-Селективность препарата обеспечивает безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), патология периферических артерий, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ). Особенности фармакокинетики БАБ Важными свойствами БАБ являются липофильность (степень растворения БАБ в липидах) и гидрофильность (степень растворения БАБ в воде) – важнейшие характеристики, во многом определяющие как эффективность этих препаратов при различных заболеваниях, у разных групп пациентов, так и появление некоторых нежелательных эффектов (рис. 4). Липофильные БАБ лучше всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), метаболизируются в печени, и при печеночной недостаточности могут наблюдаться симптомы их передозировки. Для липофильных БАБ характерен так называемый эффект пресистемного метаболизма (метаболизм при первом прохождении через печень), ставящий биодоступность и, соответственно, эффективность липофильных БАБ в зависимость от индивидуальных особенностей организма в виде активности микросомальных ферментов печени. От липофильности зависит способность БАБ проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и, по-видимому, оказывать прямое влияние на центральную нервную систему. Именно поэтому в неврологии и психиатрии чаще используется пропранолол как БАБ с ярко выраженной липофильностью. Гидрофильные препараты выводятся преимущественно с мочой, поэтому у больных с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция их дозы. Бисопролол является амфофильным БАБ, т.е. способен растворяться как в воде, так и в липидах, что делает этот препарат менее опасным при нарушении функции элиминирующих органов. После перорального приема бисопролол почти полностью всасывается в ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата составляет около 90% (что говорит об очень незначительном эффекте первого прохождения через печень) и не зависит от приема пищи [3]. Межиндивидуальные колебания концентрации бисопролола в плазме крови невелики, что обеспечивает стабильность и предсказуемость его терапевтического эффекта. Экскреция бисопролола осуществляется в равных долях печенью и почками, при нарушении функции почек увеличивается экскреция препарата с желчью и лишь при тяжелой почечной недостаточности возможно увеличение периода полувыведения препарата с 10,0 до 18,5 ч [4]. Важно также, что не отмечено фармакокинетическое взаимодействие бисопролола с другими лекарственными препаратами [5, 6]. Особенности фармакокинетики бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема 1 раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек и у пожилых пациентов, а также при совместном применении с другими лекарственными препаратами. Показания к применению БАБ Современные показания к назначению БАБ при патологии сердечно-сосудистой системы чрезвычайно широки. Благодаря выраженному антиангинальному и антиишемическому действию БАБ применяются в лечении больных со стабильной стенокардией всех функциональных классов, особенно в тех случаях, когда приступы стенокардии напряжения развиваются на фоне тахикардии и гипертензии. БАБ показаны больным с острыми формами ИБС – нестабильной стенокардией и ИМ, применяются для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда. БАБ обладают выраженным гипотензивным действием, поэтому применяются для лечения АГ, оставаясь на протяжении многих лет в списке основных противогипертензивных средств. Одним из основных показаний к применению БАБ является аритмия. Составляя самостоятельный класс антиаритмических препаратов (класс II), БАБ применяются для лечения желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца, а также для контроля ЧСС у больных с мерцательной аритмией. В последние 10–15 лет БАБ стали применять для лечения ХСН как препараты, улучшающие прогноз при этом тяжелом заболевании. Оказалось, что ослабление нейрогуморальной стимуляции сердца под влиянием БАБ не только не ухудшает сократимость миокарда, но даже способствует улучшению гемодинамики у больных с ХСН. Этими заболеваниями список оснований для назначения БАБ не исчерпывается. Они с успехом применяются при гипертрофической кардиомиопатии, циррозе печени (для снижения давления в портальной системе с целью предотвращения кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода), глаукоме, синдроме удлиненного интервала Q-T, пролапсе митрального клапана, аневризме аорты, гипертиреозе и др. Наиболее широкое применение в лечении сердечно-сосудистых заболеваний нашли кардиоселективные БАБ, обладающие продолжительным периодом полувыведения, такие как бисопролол, бетаксолол, небиволол, метопролола сукцинат. БАБ в лечении больных с ИБС Благодаря наличию антиишемического действия БАБ с успехом применяются при всех формах ИБС, за исключением вазоспастической стенокардии. Антиишемический и антиангинальный эффекты БАБ реализуются в основном за счет блокады β1-адренорецепторов миокарда. Снижение сократимости сердечной мышцы и АД, уменьшение ЧСС приводят к снижению потребления кислорода миокардом, а увеличение времени диастолической перфузии, перераспределение коронарного кровотока в пользу субэндокардиальных отделов миокарда способствуют улучшению доставки кислорода к миокарду. При назначении в первые часы от начала развития болевого синдрома БАБ могут уменьшить размеры зоны некроза, смертность, риск развития рецидива инфаркта. После перенесенного ИМ назначение БАБ приводит к значимому снижению смертности, в том числе уменьшению риска внезапной смерти, связанной с фатальными желудочковыми аритмиями. У этой категории больных на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [7]. В соответствии с современными рекомендациями при отсутствии противопоказаний БАБ следует назначать всем больным, перенесшим ИМ или острый коронарный синдром. К сожалению, даже при отсутствии противопоказаний БАБ назначают таким больным всего в 35–50% случаев [8]. Чаще всего причиной отказа от назначения БАБ являются не всегда оправданные опасения развития нежелательных явлений. Частота назначения БАБ обычно бывает меньше у больных пожилого возраста, с низкой фракцией выброса левого желудочка, ХОБЛ, СД. Хотя у пациентов с СД, принимавших БАБ, смертность в течение 1 года после ИМ была в 2 раза ниже по сравнению с больными СД, которые БАБ не получали [9]. Снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных с клиническими проявлениями атеросклероза коронарных артерий и СД на фоне лечения БАБ было продемонстрировано в исследовании BIP (Bezafibrate Infarction Prevention study). Из 272З больных СД типа 2 911 получали БАБ в течение 3 лет наблюдения. В этой группе общая смертность была на 44%, а смертность от сердечно-сосудистых причин на 42% меньше по сравнению с плацебо [10]. Следует отметить, что пациенты с СД, получавшие БАБ, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем больные, не получавшие БАБ. В лечении больных с сопутствующим СД оптимальным представляется выбор высокоселективных БАБ, так как адекватная β-блокада вносит вклад в предотвращение микро- и макрососудистых осложнений, а селективность обеспечивает метаболическую нейтральность и уменьшает вероятность побочных реакций, особенно у больных с инсулинозависимым СД. В известном американском исследовании ССР (Cooperative Cardiovascular Project) было показано, что риск смерти у больных с ХОБЛ, перенесших ИМ, в течение 2 лет без лечения БАБ составляет 27,8%, а на фоне лечения БАБ – 16,8%. Таким образом, у пациентов, перенесших ИМ на фоне сопутствующей ХОБЛ, которым, тем не менее, были назначены БАБ, по сравнению с пациентами, страдавшими ХОБЛ и не получавшими БАБ после перенесенного ИМ, смертность оказалась на 40% ниже [11]. J.Chen и соавт. провели ретроспективный анализ лечения 54 962 больных ИМ, среди которых около 20% составили больные с ХОБЛ и бронхиальной астмой. Назначение БАБ приводило к такому же уменьшению смертности в течение года у больных с ХОБЛ и бронхиальной астмой, не получавших лечения β2-агонистами, что и у больных без патологии легких [12]. Таким образом, у пациентов с высоким риском тяжелых сердечно-сосудистых катастроф и ХОБЛ без клинических и инструментальных признаков бронхоспазма назначение высокоселективных БАБ, в том числе бисопролола, возможно и оправдано. Столь убедительных данных о способности БАБ улучшать прогноз у больных со стабильной стенокардией немного. К их числу можно отнести известное исследование TIBBS, в котором оценивали влияние бисопролола на транзиторную ишемию миокарда у больных со стабильной стенокардией, по данным нагрузочных тестов и холтеровского мониторирования [13]. Через 4 нед лечения в группе бисопролола снизилось число эпизодов ишемии миокарда (с 8,1±0,6 до 3,2±0,4) и общая продолжительность ишемии миокарда (с 99,3±10,1 до 31,2±5,5 мин). Кроме того, оказалось, что риск смерти достоверно ниже у пациентов, у которых при назначении бисопролола удалось полностью устранить эпизоды ишемии миокарда, по сравнению с больными, у которых сохранялись эпизоды ишемии. Таким образом, в исследовании TIBBS продемонстрировано не только антиишемическое действие бисопролола, но и способность его положительно влиять на прогноз больных стенокардией. В ряде других исследований была подтверждена более высокая эффективность и лучшая переносимость бисопролола при лечении стенокардии напряжения по сравнению с изосорбида динитратомйствием и ухудшением прогноза больных с ХСН. БАБ уменьшают неблагоприятные эффекты избыточной и длительной активации симпатической нервной системы. Более чем в 20 плацебо-контролируемых клинических исследованиях продемонстрировано выраженное уменьшение смертности пациентов с ХСН различной степени выраженности при добавлении БАБ к стандартной терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ, диуретики). Причем доказана эффективность при ХСН только трех БАБ: карведилола, бисопролола и метопролола сукцината. При их назначении снижаются сердечно-сосудистая и общая смертность, частота госпитализаций, риск внезапной смерти, уменьшается функциональный класс ХСН (исследования MERIT-HF, CIBIS II, COPERNICUS). В исследовании CIBIS II [16] лечение бисопрололом сопровождалось достоверным снижением смертности по сравнению с плацебо на 34% (11,8 и 17,3%; р<0,0001). Относительный риск внезапной смерти снизился на 44% (3,6% в группе бисопролола и 6,3% в группе плацебо; p=0,0001), преимущественно за счет предотвращения фибрилляции желудочков. Лечение бисопрололом приводило также к достоверному уменьшению частоты госпитализации из-за декомпенсации ХСН (33% против 39% в группе плацебо; p=0,0006). В исследовании CIBIS III сравнили результаты стартовой терапии больных с ХСН эналаприлом и бисопрололом (на 2-м этапе шла комбинированная терапия ИАПФ и БАБ). По завершении исследования, продолжавшегося 18 мес, продемонстрирована сопоставимая эффективность в группах стартовой терапии эналаприлом и бисопрололом (смерть или необходимость госпитализации встречались в 32,4 и 33,1% соответственно), однако в первые 6 мес частота внезапной смерти в группе бисопролола оказалась почти на 50% ниже по сравнению с группой эналаприла [17]. Последнее неудивительно с учетом известного влияния БАБ на дисперсию интервала Q-T, вариабельность сердечного ритма и частоту жизненно опасных желудочковых аритмий. БАБ в терапии АГ В течение многих лет БАБ входят в список основных противогипертензивных препаратов. Однако в последние годы в рекомендациях ряда стран по лечению АГ ограничивается возможность применения БАБ у больных с метаболическим синдромом из-за вероятного ухудшения углеводного обмена вплоть до повышения риска развития СД [18]. Однако многие из современных БАБ, прежде всего обладающие вазодилатирующим действием карведилол и небиволол, а также кардиоселективный БАБ бисопролол при правильном дозировании не влияют негативно на углеводный и липидный виды обмена [19]. Бисопролол не уступает по противогипертензивной эффективности другим противогипертензивным препаратам. При 24-часовом мониторировании АД было отмечено большее снижение систолического и диастолического давления в дневные и ночные часы при сохранении суточных колебаний давления на фоне лечения бисопрололом по сравнению с атенололом. Особенно выраженными были различия уровней АД в ранние утренние часы, что связано с фармакокинетическими преимуществами бисопролола. У пациентов старше 60 лет с систолической АГ оказалась высокоэффективной (не уступала по эффективности и переносимости амлодипину в дозе 5 мг в сутки) и хорошо переносилась низкодозовая комбинация бисопролола с гидрохлоротиазидом (2,5 и 6,25 мг соответственно) [20]. В целом (согласно рекомендациям ВНОК/РМОАГ по диагностике и лечению АГ) при АГ у БАБ существует своя ниша – прежде всего это больные ИБС, особенно перенесшие ИМ, больные с нарушениями ритма и др. (рис. 5). Особенно хочется подчеркнуть возможность назначения высококардиоселективных БАБ, к которым относится бисопролол, при АГ у беременных. Особая группа больных – больные с сопутствующим СД типа 2, до 80% из которых страдают АГ. Кроме того, у многих из них имеется ИБС, базовыми препаратами в лечении которой являются БАБ. В одном из ставших хрестоматийными исследований было показано, что у больных СД БАБ не только эффективно снижают АД, но и уменьшают риск всех фатальных и нефатальных диабетических осложнений в той же степени, как и ИАПФ [21]. Бисопролол при длительном применении у больных АГ и сопутствующим СД типа 2 эффективно снижает систолическое и диастолическое АД, не влияя на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Так, при назначении бисопролола в дозе 5–10 мг в сутки в течение 24 нед не было выявлено значимых отличий уровней глюкозы в плазме крови и гликированного гемоглобина, а также уровня инсулина в плазме крови после нагрузки глюкозой по сравнению с исходными показателями [22]. Кроме того, было показано, что бисопролол не влият на скорость возврата уровня глюкозы к норме у больных СД на фоне терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, т.е. в отличие от неселективных БАБ не пролонгирует гипогликемию [23]. Важно отметить также, что при длительном применении бисопролол не влияет на метаболизм липидов и не вызывает характерного для неселективных БАБ увеличения уровня триглицеридов и снижения уровня липопротеидов высокой плотности [24]. Назначение бисопролола больным АГ с сопутствующей бронхиальной астмой не сопровождалось ухудшением бронхиальной проходимости [25]. Следует еще раз подчеркнуть хорошую переносимость бисопролола, в том числе у больных пожилого возраста. При сравнении влияния 24-недельной терапии ретардной формой нифедипина и бисопрололом на качество жизни пожилых пациентов с АГ было выявлено достоверно меньше побочных эффектов на фоне лечения бисопрололом [26]. По данным исследования COSTAR (COding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction terms), качество жизни больных с АГ, получавших эналаприл, амлодипин, гидрохлоротиазид и бисопролол существенно не отличалось, в том числе не было выявлено связи сексуальной дисфункции с приемом того или иного препарата [27]. Таким образом, терапия БАБ приводит к уменьшению риска смерти и тяжелых сосудистых осложнений у больных с АГ, острыми и хроническими формами ИБС, ХСН, прогностически неблагоприятными нарушениями ритма. Однако из-за страха перед развитием нежелательных побочных эффектов БАБ назначают реже, чем это необходимо, особенно у пожилых больных. Высокоселективный БАБ бисопролол обладает высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом, метаболически нейтрален. В клинических исследованиях доказана эффективность бисопролола в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при АГ, ИБС, ХСН. Уникальные фармакокинетические свойства препарата позволяют назначать его однократно в сутки, что обеспечивает высокий уровень комплаенса, что особенно актуально для больных АГ, отличающихся низким уровнем приверженности лечению. Одним из генерических препаратов БАБ бисопролола, появившимся недавно в России, является препарат Бипрол (ЗАО «Макиз-Фарма»). Двойное перекрестное исследование, проведенное кафедрой клинической фармакологии РГМУ на 18 добровольцах (возраст 25–45 лет), продемонстрировало биоэквивалентность Бипрола и оригинального препарата бисопролола Конкора (фармацевтическая компания «Никомед»). Фармакокинетические параметры (максимальная концентрация, время достижения максимальной концентрации, площадь под фармакокинетической кривой) при использовании Бипрола и Конкора достоверно не отличались (табл. 1, рис. 6). В исследовании на 40 пациентах с 1 и 2-й степенью повышения АД была подтверждена терапевтическая эквивалентность рассматриваемых препаратов (табл. 2). Сопоставимым был гипотензивный эффект и влияние на ЧСС. Целевое давление было достигнуто у 77% в группе Бипрола и у 76% в группе Конкора. Таким образом, мы обрели эффективный и хорошо переносимый генерик бисопролола – препарат Бипрол, основными показаниями к применению которого являются АГ и ИБС. Благодаря высокой селективности и особенностям фармакокинетики Бипрол лучше переносится больными пожилого возраста и при ряде сопутствующих заболеваний.

About the authors

G. A Baryshnikova

References

Supplementary files