Blokatory renin-angiotenzin-al'dosteronovoy sistemy v lechenii bol'nykh s vistseral'nym ozhireniem i arterial'noy gipertenziey: kak preodolet' «fenomen uskol'zaniya»?

Abstract

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии наиболее серьезных заболеваний человечества, принявших размах эпидемий, трудно переоценить. Гиперактивность РААС определяется при сердечно-сосудистой патологии, сахарном диабете (СД) и его сосудистых осложнениях, ожирении и метаболическом синдроме. Ни одна из перечисленных патологий не обходится без обязательного назначения блокаторов РААС: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АРА), которые вошли во все международные рекомендации мира как препараты 1-го ряда для лечения прежде всего диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний.

Full Text

Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии наиболее серьезных заболеваний человечества, принявших размах эпидемий, трудно переоценить. Гиперактивность РААС определяется при сердечно-сосудистой патологии, сахарном диабете (СД) и его сосудистых осложнениях, ожирении и метаболическом синдроме. Ни одна из перечисленных патологий не обходится без обязательного назначения блокаторов РААС: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АРА), которые вошли во все международные рекомендации мира как препараты 1-го ряда для лечения прежде всего диабетической нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний. Уже более 110 лет прошло с момента открытия важнейшего фермента и гормона организма человека – ренина, играющего ключевую роль в каскаде преобразований прессорных пептидов (ангиотензинов), однако ученые продолжают открывать все новые и новые свойства этого пептида. С момента обнаружения ренина и его ключевой роли в синтезе ангиотензина типа I (АТ I) он считался соединением, имеющим исключительно ферментативную активность. Традиционно методом оценки состояния РААС служило определение активности ренина плазмы (АРП), т.е. активности ренина как фермента. АРП оценивали по уровню АТ I, образованного из ангиотензиногена (АТГ). Только с 2002 г. после открытия в тканях разных органов (почек, сердца, мозга, жировой ткани, поджелудочной железе) рецепторов к ренину [1] появилась гипотеза, что ренин обладает не только ферментативной, но и гормональной активностью. К этим же рецепторам имеет сродство и проренин, который долгое время считали неактивным предшественником ренина. В настоящее время установлено, что проренин самостоятельно, без расщепления до ренина, может вступать в связь с рецепторами (про)ренина. Таким образом, проренин уже больше не рассматривают как неактивное соединение. Он представляет собой активный гормон, наряду с ренином. Соединение ренина или проренина со своими рецепторами на мембране клеток запускает каскад внутриклеточных сигналов, который приводит к активации пролиферативных и профибротических процессов в органах-мишенях [2]. Таким образом, ренин/проренин может оказывать повреждающее воздействие на органы двумя путями: 1) АТ II-зависимым (через ферментативное преобразование цепочки, ведущей к образованию АТ II и 2) АТ II-независимым (через связывание со своими специфическими рецепторами в тканях; рис. 1). Как правило, концентрации ренина и проренина в плазме крови коррелируют и изменяются параллельно. Однако есть исключения из этого правила. При ряде заболеваний соотношение проренин/ренин сдвинуто в сторону проренина: при сосудистых осложнениях СД, сердечной недостаточности, синдроме поликистозных яичников, преэклампсии. Например, у больных СД с развивающимися нефро- или ретинопатией отмечается резкое (в 10 раз) увеличение концентрации проренина (при нормальном или даже сниженном содержании ренина) [3, 4]. Причины этого не вполне ясны. Одно из объяснений – в обнаружении разных источников синтеза этих гормонов. Если единственным местом синтеза ренина являются почки (юкстагломерулярный аппарат), то продукция проренина обнаружена, помимо почек, также и в надпочечниках, яичниках, окулярной системе [2]. Несомненный интерес представляет обнаружение всех звеньев РААС в жировой ткани человека, что предполагает роль этой системы в развитии висцерального ожирения и метаболического синдрома. В адипоцитах человека за последние 20 лет были открыты все составляющие РААС: АТГ (в 1988 г.), АПФ, АТ II и ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ1; в 1993 г.), рецепторы (про)ренина (в 2007 г.), АПФ 2 (в 2008 г.). При этом обнаружено, что экспрессия компонентов РААС более всего выражена в висцеральной, а не в подкожной жировой ткани. Предполагают, что компоненты РААС, образующиеся в жировой ткани, оказывают как системный эффект, попадая в кровоток и пополняя циркулирующую РААС, так и локальное действие непосредственно на жировую ткань. Системный вклад РААС жировой ткани подтверждается обнаружением в 1,5–2 раза больших концентраций в плазме крови ренина, АПФ, АТ II и альдостерона у тучных людей по сравнению с худыми (рис. 2) [5]. Учитывая, что ожирение характеризуется задержкой выведения натрия и жидкости, что в норме подавляет почечную секрецию ренина, то можно предположить, что «истинная» концентрация ренина плазмы при ожирении могла быть еще выше. Показано, что разные компоненты активированной РААС в плазме крови (например, АТГ) тесно коррелируют с уровнем артериального давления (АД), индексом массы тела (ИМТ) и индексом чувствительности к инсулину. Таким образом, активация циркулирующей РААС отчасти определяет развитие так называемого кардиометаболического синдрома, включающего ожирение, артериальную гипертензию и сердечно-сосудистую патологию. Локальное (паракринное и аутокринное) действие жировой РААС заключается в регуляции роста и дифференцировки самих адипоцитов, развитии субклинического воспаления и активации окислительного стресса в жировой ткани. Согласно гипотезе A.Sharma и соавт., АТ II, секретируемый в крупных инсулинрезистентных адипоцитах, воздействует на свои АТ1-рецепторы и препятствует созреванию преадипоцитов [6]. Поскольку избыток липидов не может поступать в незрелые клетки, то они начинают откладываться в мышцах и других тканях, что приводит к развитию висцерального ожирения и усиливает инсулинорезистентность тканей. АТ II, связываясь с АТ1-рецепторами, стимулирует секрецию адипоцитами провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, интерлейкин-6 – ИЛ-6), которые способствуют потере чувствительности тканей к инсулину. Кроме того, обнаружен новый фактор, вырабатываемый жировой тканью при активации АТ II – CTRP 1 (C1qTNF-related protein-1) [7]. Именно он является связующим звеном между гиперактивностью АТ II жировой ткани и продукцией альдостерона в надпочечниках (рис. 3). В свою очередь альдостерон усугубляет инсулинорезистентность периферических тканей путем активации окислительного стресса, снижения аффинности инсулиновых рецепторов, подавления активности транспортеров глюкозы [7]. Таким образом, логично предположить, что блокада сверхактивной РААС при ожирении будет способствовать нормализации АД, уменьшению висцерального ожирения, повышению чувствительности тканей к инсулину, снижению риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистой патологии. Получено достаточно много экспериментальных и клинических подтверждений того, что традиционные блокаторы РААС – ИАПФ и АРА – оказывают благоприятный метаболический эффект. В экспериментальных исследованиях на животных ИАПФ и АРА достоверно снижали инсулинорезистентность и уровень гликемии, активировали захват глюкозы периферическими тканями и увеличивали экспрессию транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4) в жировой ткани, сердечной мышце и скелетной мускулатуре. У пациентов с метаболическим синдромом блокаторы РААС значимо повышали уровень адипонектина плазмы (фактора жировой ткани, снижающего инсулинорезистентность), улучшали показатели липидного обмена и способствовали дифференцировке преадипоцитов в небольшие инсулинчувствительные адипоциты [8]. Еще более оптимистичными представляются результаты многоцентровых рандомизированных испытаний, в которых было обнаружено, что применение ИАПФ или АРА снижает риск развития СД типа 2 в среднем на 27–28% [9]. В то же время возникает вопрос: насколько долго сохраняется благоприятный метаболический эффект традиционных блокаторов РААС? Этот вопрос обусловлен тем обстоятельством, что, как правило, длительное применение блокаторов РААС у 50% больных приводит к развитию так называемого «феномена ускользания» от действия этих препаратов. Этот эффект проявляется ослаблением их антигипертензивного и органопротективного действия (прежде всего нефропротективного) [10, 11]. Лабораторными признаками «феномена ускользания» являются сохранение высокой концентрации АТ II и альдостерона в плазме крови, несмотря на длительное применение препаратов. Причин для развития этого явления может быть несколько. При использовании ИАПФ, обычно на фоне высокосолевой диеты, активируется альтернативный путь образования АТ II при участии фермента химазы в обход АПФ. В результате, несмотря на длительное применение ИАПФ, сохраняется высокий синтез АТ II. Если же у пациентов происходит нормальное подавление синтеза АТ II (как это и должно быть на фоне применения ИАПФ), то по механизму обратной связи вновь активируется секреция почечного ренина и, следовательно, увеличивается АРП, т.е. вновь запускается порочный круг активации АТ II. То же самое происходит и на фоне приема АРА: несмотря на высокую концентрацию АТ II он не подавляет секрецию ренина в почках, поскольку заблокированы АТ1-рецепторы, ответственные за этот механизм. Таким образом, и ИАПФ, и АРА со временем приводят к повышению концентрации ренина плазмы и АРП. Такая неполная блокада РААС может быть причиной потери эффективности этих препаратов при длительном применении. По аналогии с «ускользанием» от антигипертензивного и нефропротективного действия блокаторов РААС, возможно, имеется ускользание и от метаболических эффектов этих препаратов. Решением этого вопроса занялись японские исследователи, которые ретроспективно проанализировали базу данных пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом без СД (около 2,5 тыс. пациентов), получавших монотерапию АРА в течение 1 года [12]. Через 3 и 6 мес после начала приема препаратов у пациентов наблюдался положительный метаболический эффект: снижение уровня гликемии и НbА1с. Однако через 12 мес после начала терапии эти метаболические показатели вернулись к исходному уровню. Таким образом, можно предположить, что неполная блокада РААС является причиной «ускользания» и от метаболических эффектов традиционных блокаторов РААС. Конечно, ретроспективные исследования не соответствуют всем требованиям доказательной медицины, но выявляют тенденции, требующие проверки в проспективных трайлах. Желание найти препараты, более полно блокирующие РААС, и соответственно, обладающие еще более выраженным антигипертензивным и органопротективным действием, заставило продолжить поиски новых молекул, нейтрализующих гиперактивность РААС. Поскольку ренин является ключевым ферментом, запускающим активацию этой системы, то прежде всего исследования были направлены на создание препаратов, способных ингибировать активность ренина. Алискирен (Расилез) – первый препарат из группы прямых ингибиторов ренина с высоким антигипертензивным потенциалом, который был зарегистрирован в США и Европе в 2007 г., а в России – в 2008 г. Этот препарат блокирует активный центр ренина, после чего этот фермент уже не может осуществлять трансформацию АТГ в АТ I. При этом резко снижается АРП, а также концентрация АТ I и АТ II, т.е. происходит блокада всей цепочки преобразования АТГ. Безопасность и эффективность применения алискирена были доказаны у 7800 пациентов с артериальной гипертензией, среди которых 2300 пациентов получали лечение более 6 мес, а около 1200 – более 1 года [13]. Завершено клиническое испытание алискирена при диабетической нефропатии у больных СД типа 2 – исследование AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) [14]. В исследование были включены пациенты, которые уже получали максимально рекомендованную дозу препарата лозартан из группы АРА и оптимальную антигипертензивную терапию. Лечение алискиреном в дозе 300 мг/сут в комбинации с лозартаном приводило к достоверному дополнительному снижению протеинурии на 20% (р<0,001) по сравнению с пациентами, получавшими терапию только лозартаном. В настоящее время инициирована одна из наиболее масштабных долгосрочных клинических программ ASPIRE HIGHER, включающая 14 трайлов, в которых оценивается влияние алискирена на твердые конечные точки (сердечно-сосудистые и почечные) более чем у 35 тыс. больных. Первые результаты ожидаются к концу 2012 г. Метаболическую активность алискирена проанализировали в ряде экспериментальных и клинических исследований. Так, в эксперименте на крысах с генетическим ожирением и СД типа 2 (линия KK-Ay) лечение алискиреном в течение 14 дней привело к значимому снижению массы тела, гликемии натощак и после еды, уровня холестерина и триглицеридов плазмы крови. Масса ретроперитонеальной жировой ткани снизилась на 35%. В жировой ткани отмечалось повышение экспрессии транспортера глюкозы ГЛЮТ-4, адипонектина, снижение маркеров окислительного стресса и экспрессии воспалительных факторов. Кроме того, за время лечения алискиреном значимо увеличилась зона β-клеток поджелудочной железы крыс [15]. Полученные данные предполагают, что прямой ингибитор ренина способен снижать инсулинорезистентность, устранять дисфункцию жировой ткани, окислительный стресс и, возможно, увеличивать секрецию инсулина путем прямого увеличения массы β-клеток. На другой экспериментальной модели мышей с ожирением и СД типа 2 (db/db) алискирен подавлял активность ферментов окислительного стресса и восстанавливал активность NO-синтазы, что сопровождалось снижением фиброзирующих изменений как поджелудочной железы, так и сердечной мышцы [16]. Эти данные предполагают, что прямая блокада ренина способна улучшить сердечно-сосудистый и метаболический прогноз у больных СД. Опубликован ряд клинических исследований у больных с ожирением и артериальной гипертензией, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность алискирена. Так, в сравнительном исследовании M.Prescott и соавт. показано, что при увеличении ИМТ эффективность традиционной антигипертензивной терапии снижается [17]. При ИМТ >40 кг/м2 целевых значений АД <140/90 мм рт. ст. достигает меньший процент больных при терапии ирбесартаном (АРА) или амлодипином (антагонист кальция) в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ), чем при ИМТ <40 кг/м2. Однако эффективность комбинированной терапии алискиреном и ГХТ у больных с ИМТ >40 кг/м2, напротив, увеличилась (рис. 4). Эти данные подтверждают предположения о том, что прямой ингибитор ренина обеспечивает наиболее полную блокаду РААС. Это особенно необходимо больным с высокой степенью ожирения, когда именно активация этой системы во многом определяет генез артериальной гипертензии, висцерального ожирения и сердечно-сосудистых осложнений. В 2010 г. появились результаты рандомизированного исследования по влиянию алискирена на чувствительность к инсулину у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом в сравнении с лозартаном. В исследовании использовался метод эугликемического клэпм-теста для сравнения показателя инсулинопосредованного потребления глюкозы (по скорости инфузии глюкозы) в группах терапии алискиреном 300 мг или лозартаном 100 мг. К 12 нед терапии при проведении эугликемического клэмп-теста (данные последних 30 мин) потребление глюкозы по показателю скорости инфузии достоверно увеличилось в группе алискирена (+0,98 мкмоль/мин/кг; p<0,01 по сравнению с исходной), в то время как на терапии лозартаном данный показатель достоверно не улучшился (+0,26 мкмоль/мин/кг; p<0,05 в сравнении с алискиреном). По данным результатам можно заключить, что алискирен обладает способностью улучшать чувствительность к инсулину. Помимо того, в группе алискирена отмечалось достоверное улучшение фибринолитической функции, что выражалось достоверным снижением концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 (р<0,001 против исходного уровня), в то время как в группе лозартана этот показатель напротив возрастал к 12 нед терапии [18]. Непосредственное воздействие алискирена на сердечно-сосудистый прогноз у больных с висцеральным ожирением и высоким кардиоваскулярным риском предстоит оценить в проводимом в настоящее время масштабном рандомизированном клиническом исследовании AVIATOR (Aliskiren in Visceral Obesity AT risk patients Outcomes Research), включающем около 15 тыс. больных. Таким образом, в настоящее время возможности управлять активностью РААС и обеспечивать ее более полную блокаду увеличились благодаря появлению нового класса препаратов – прямых ингибиторов ренина, первым представителем которого является алискирен (Расилез). Существенное преимущество лечения этим препаратом – снижение активности ренина плазмы в отличие от лечения традиционными блокаторами РААС (ИАПФ и АРА), которые повышают АРП, что и объясняет «эффект ускользания» от их действия. Эффективность алискирена тем выше, чем выше активность РААС. Помимо патологии почек и сердца, наибольшая активность этой системы определяется при висцеральном ожирении, что и обусловливает высокую эффективность этого препарата при метаболическом синдроме и артериальной гипертензии. Проводимые в настоящее время крупные рандомизированные клинические исследования из программы ASPIRE HIGHER, включающей 14 трайлов, позволят окончательно определить место алискирена в лечении пациентов с метаболическим синдромом и кардиоренальной патологией.