Novye gorizonty trekhkomponentnoy antigipertenzivnoy terapii:ot klinicheskikh rekomendatsiyk ezhednevnoy vrachebnoy praktike

Full Text

В 2010 г. были приняты обновленные национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ) Российского Медицинского Общества по Артериальной Гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского Научного Общества Кардиологов (ВНОК) [1]. В данных рекомендациях врачам практического здравоохранения, занимающимся лечением пациентов с АГ, предложено руководство по эффективной диагностике и терапии данного общественно значимого заболевания, распространенность которого в нашей стране огромна. Лечение АГ в России – одна из приоритетных задач отечественного здравоохранения в целом и практикующих врачей терапевтов и кардиологов в частности. Несмотря на возросшую в России информированность пациентов о наличии у них данного заболевания (более 80%) и прием антигипертензивных препаратов практически 70% пациентов, по данным российских эпидемиологических исследований, контроль за уровнем АД в нашей стране остается в пределах 23,2% [1]. К сожалению, усилия врачей и государства по выявлению и лечению АГ не приводят к существенному прорыву в улучшении контроля за уровнем артериального давления (АД) в популяции. Применение различных современных лекарственных препаратов, доказавших свою эффективность в международных многоцентровых клинических исследованиях, безусловно, позволяет врачам иметь в своем арсенале мощные инструменты по борьбе с АГ. По данным одного из последних опубликованных фармакоэпидемиологических исследований в области АГ в России Пифагор III, распределение долей препаратов, рекомендованных международными и национальными обществами по АГ [1–4], оказалось равномерным с небольшим преимуществом ингибиторов АПФ (ИАПФ) (25%), паритетом диуретиков (22%) и β-адреноблокаторов (23%) и несколько меньшей долей антагонистов кальция (18%) [5]. Доля блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) составила 8%, продемонстрировав почти 5-кратный рост по сравнению с данными 2002 г. [5, 6]. В чем же тогда причина столь невысокого контроля за уровнем АД в нашей стране? Решение этого вопроса заключается не только в особенностях и эффективности того или иного класса антигипертензивных препаратов и их комбинаций, но и в том, какой режим лечения использовать для достижения целевого уровня АД: классический режим этапного подбора дозы и составления свободной комбинации препаратов или более агрессивный режим назначения комбинированного препарата в виде одной таблетки сразу в эффективной дозе уже на старте лечения. По результатам того же исследования Пифагор III, чаще всего (69% опрошенных врачей) назначаются именно свободные комбинации антигипертензивных препаратов и только 49% врачей применяют комбинации препаратов в виде одной таблетки. Рациональная антигипертензивная терапия в свете клинических рекомендаций Отличительной особенностью Российских рекомендаций 2010 г. по сравнению с предыдущей редакцией 2008 г. стало четкое указание на то, что при использовании комбинированной антигипертензивной терапии предпочтение должно отдаваться фиксированным комбинациям, содержащим 2 препарата в одной таблетке [1, 4]. Отказаться от назначения фиксированной комбинации АГП можно только при абсолютной невозможности ее использования, поскольку фиксированная комбинация АГП всегда будет рациональной; эта самая эффективная стратегия достижения и поддержания целевого уровня АД обеспечивает лучшее органопротективное действие и уменьшение риска ССО, позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов к лечению. В рекомендациях отмечено, что назначение фиксированной комбинации двух АГП может быть первым шагом лечения у пациентов с высоким сердечнососудистым риском или следовать сразу за монотерапией. При этом, в отличие от международных рекомендаций по диагностике и лечению АГ [2, 3], впервые именно в Российских рекомендациях предложен список преимущественных показаний к назначению конкретных рациональных комбинаций, состоящих из двух антигипертензивных препаратов [1]. Причем в этом списке обращает на себя внимание превалирование сопутствующих показаний для двух типов комбинаций: ИАПФ или БРА и тиазидного диуретика и комбинации ИАПФ или БРА и дигидропиридинового антагониста кальция. К рациональным также отнесены комбинации диуретика и антагониста кальция, β-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция и β-адреноблокатора и диуретика, однако список преимущественных показаний к назначению данных комбинаций существенно меньше. Примечательно, что в пересмотре Европейских рекомендаций по лечению АГ 2009 г. именно первые два типа комбинаций (ИАПФ/БРА+диуретик и ИАПФ/БРА+АК), выделяемые российскими экспертами, а также комбинация диуретика и антагониста кальция отнесены к рациональным для лечения АГ [7]. Единство Российских и Европейских рекомендаций с точки зрения рациональности комбинирования препаратов в составе двухкомпонентной терапии АГ продолжено и в отношении возможности применения трехкомпонентной схемы лечения. И те, и другие рекомендации однозначно указывают на то, что у 15–20% пациентов контроль АД не может быть достигнут при использовании 2 препаратов. В этом случае используется комбинация из трех лекарственных средств и более. При этом если в пересмотре Европейских рекомендаций дано указание на рациональность лишь одной трехкомпонентной схемы лечения АГ на основе блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), антагониста кальция и диуретика, то Российские рекомендации с 2008 г. детально прописывают рекомендованные трехкомпонентные схемы лечения | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 | 5 Рис. 1. Для достижения целевого АД обычно необходима комбинированная терапия. − − Рис. 2. Среднее снижение АД при применении Ко-Эксфоржа в сравнении с двухкомпонентной терапией. пациентов. Это комбинации: ИАПФ+дигидропиридиновый АК+β-АБ; БРА+дигидропиридиновый АК+β-АБ; ИАПФ+АК+диуретик; БРА+АК+диуретик; ИАПФ+диуретик+β-АБ; БРА+диуретик+β-АБ; дигидропиридиновый АК+диуретик+β-АБ. Несмотря на то что доказательная база трехкомпонентных схем лечения АГ не столь обширна, что отмечено в документе, рекомендации по их использованию основываются на изученности не только каждого из компонентов в отдельности, но и их сочетания в исследованиях с двухкомпонентными схемами лечения. Следует отметить, что в современной кардиологии имеется только одно исследование, в котором сравнивались в плане влияния на риск сердечно-сосудистой смерти и осложнений две фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов – исследование ACCOMPLISH [8]. В этом исследовании изучались комбинации блокатора РААС (беназеприл) с амлодипином и ГХТЗ в виде одной таблетки, назначенные с самого начала исследования. Однако если проанализировать среднее количество используемых препаратов в исследованиях по АГ последних лет, в кото/ГХТЗ / ГХТЗ / ГХТЗ/ рых был достигнут или практически достигнут средний уровень САД 140 мм рт. ст., то видно, что, как праСреднее снижение АД, мм рт. ст. n=583 n=559 n=568 n=561 0 САД ДАД *p<0,0001 vs все остальные комбинации Популяция Intent-to-Treat (n=2,271) ГХТЗ – гидрохлоротиазид вило, использовались двухи трехкомпонентная схемы лечения (рис. 1). При этом даже в самом последнем из них, уже упомянутом исследовании ACCOMPLISH, несмотря на достижение контроля АД в обеих группах у 72–75% пациентов и среднего уровня САД 132 мм рт. ст. к окончанию исследования, уже через год после начала наблюдения, 32,3% пациентов в каждой группе получали дополнительные антигипертензивные препараты (α, β-адреноблокаторы, клонидин и петлевые диуретики). Таким образом, низкий уровень контроля уровня АД в популяции, несмотря на доступность и эффективность широкого спектра антигипертензивных & препаратов и их комбинаций, данные многочисленных клинических исследований и анализов Рис. 3. Среднее снижение САД при применении Ко-Эксфоржа в сравнении с двухкомпонентной терапией у пациентов с исходным САД≥180 мм рт. ст. эффективности антигипертензивной терапии, а также ежедневная клиническая практика однозначно говорят в пользу необходимости более широкоАмлодипин/ валсартан/ГХТЗ 10/320/25 мг 0 Валсартан/ ГХТЗ 320/25 мг Амлодипин/ валсартан 10/320 мг ГХТЗ/ амлодипин 25/10 мг го применения не только двух-, но и трехкомпонентной антигипертензивной терапии у большого круга пациентов. При этом, поскольку и Российские, и Европейские рекомендации по АГ активно -50 *p<0,0001, n=168 n=155 n=155 n=168 САД постулируют необходимость применения комбинированной антигипертензивной терапии именно в виде одной таблетки (фиксированной комбинации), требуется детальное изучение препаратов, которые уже сегодня реализуют такую возможность. В августе 2010 г. в России был впервые зарегистрирован и разрешен к клиническому применению трех**p<0,001 vs комбинация амлодипин/валсартан/ГХТЗ ГХТЗ – гидрохлоротиазид Рис. 4. 24-часовое снижение САД при применении Амбулаторное САД, мм рт. ст. Ко-Эксфоржа в сравнении с двухкомпонентной терапией. Исходный уровень САД Уровень САД после лечения Амл/вал/ГХТЗ 10/320/25 мг Вал/ГХТЗ 320/25 мг 0 Lacourcie`re et al. Journal of Human Hypertension (2011), 1–8 компонентный комбинированный препарат, соответствующий требованиям национальных Российских и Европейских рекомендаций по лечению АГ – Ко-Эксфорж (амлодипин/валсартан/ГХТЗ). Все три компонента данного препарата давно и хорошо изучены как в виде монотерапии, так и в виде двухкомпонентных комбинаций, таких как Ко-Диован (валсартан/ГХТЗ) и Эксфорж (амлодипин/валсартан). При анализе состава препарата оказалось, что все три возможные двухкомпонентные комбинации из составляющих Ко-Эксфоржа соответствуют понятию «рациональная комбинация» в соответствии с упомянутыми рекомендациями: БРА+диуретик, БРА+АК и АК+диуретик. Именно поэтому для регистрации препарата потребовалось провести клиническое испытание на достаточном количестве пациентов, чтобы доказать достоверное преимущество трехкомпонентной комбинации над всеми возможными двухкомпонентными режимами терапии. Ниже представлены результаты данного исследования. Изучение антигипертензивной эффективности и переносимости комбинации амлодипин/ валсартан/ГХТЗ В 2009 г. в журнале Hypertension (официальный журнал Американской Ассоциации Сердца) были опубликованы первые результаты эффективности тройной антигипертензивной терапии комбинацией амлодипин/валсартан/ГХТЗ в сравнении с тремя двойными комбинациями: валсартан+ГХТЗ, амлодипин+валсартан и амлодипин+ГХТЗ у пациентов с АГ 2–3-й степени [9]. Пациентов включали в исследование со слепым вводным периодом отмывки (плацебо) и двойным-слепым периодом лечения в течение 8 нед. В первые 2 нед активного лечения рандомизированные пациенты получали валсартан/ГХТЗ 160/12,5 мг, амлодипин/валсартан 5/160 мг и амлодипин/ГХТЗ 5/12,5 мг, а пациенты из группы трехкомпонентной терапии 1-ю неделю получали валсартан/ГХТЗ 160/12,5 мг, затем еще неделю амлодипин/валсартан/ГХТЗ 5/160/12,5 мг. Через 2 нед лечения дозы всех компонентов удваивали до максимальных (валсартан – 320 мг, амлодипин – 10 мг и ГХТЗ – 25 мг). В исследование был включен 2271 пациент, из которых 2060 завершили участие в исследовании. Через 8 нед лечения трехкомпонентная терапия оказалась достоверно лучше по снижению САД и ДАД по сравнению со всеми тремя двойными комбинациями (p<0,0001). Достоверно большее количество пациентов в группе тройной терапии достигли контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) по сравнению с двойными комбинациями. Таким образом, было доказано превосходство трехкомпонентной схемы лечения пациентов с АГ по сравнению с двухкомпонентной терапией. Основной результат данного исследования представлен на рис. 2. Результаты этого исследования заслуживают более подробного анализа, поскольку это первое исследование, на основании которого впервые в мире и в России зарегистрировали трехкомпонентный препарат для лечения АГ, соответствующий требованиям, предъявляемым к «рациональным комбинациям». Поскольку в исследование включались пациенты с АГ 2–3-й степени, был проведен дополнительный анализ эффективности у 646 пациентов с уровнем САД≥180 мм рт. ст. [10]. В этой подгруппе было достигнуто достоверное превосходство трехкомпонентного препарата над двухкомпонентными по снижению уровня САД (рис. 3). Важно отметить, что уже на 3-й неделе применения Ко-Эксфоржа (в дозе 5/160/12,5 мг) у этой подгруппы пациентов снижение САД (-38,0 мм рт. ст.) достоверно превосходило снижение САД при применении комбинации амлодипин/ГХТЗ 5/12,5 мг (-32,6 мм рт. ст., p<0,01) и валсартан/ГХТЗ 160/12,5 мг (-31,4 мм рт. ст., p<0,0001), что свидетельствует о более быстром наступлении антигипертензивного эффекта трехкомпонентного препарата. Исключительно важны данные суточного мониторирования АД в этом исследовании, проведенном 283 пациентам [11]. Результаты анализа показали, что среднесуточное снижение АД у пациентов, получавших Ко-Эксфорж, также было достоверно большим, чем при применении двухкомпонентных препаратов (p<0,0001 для САД и ДАД). При этом достоверное превосходство препарата было показано и для среднего дневного, и для среднего ночного АД (p<0,003). При анализе среднего снижения АД в каждый конкретный час суток также было получено достоверное превосходство Ко-Эксфоржа над двойными комбинациями препаратов. Результаты суточного мониторирования АД представлены на рис. 4. Таким образом, трехкомпонентная комбинация в одной таблетке продемонстрировала свое преимущество над тремя различными рациональными двойными комбинациями и может быть рекомендована для лечения пациентов, не достигающих целевого уровня АД при их применении. Очень важно, что дополнительный анализ данного исследования продемонстрировал отсутствие влияСреднее снижение АД, мм рт. ст. Рис. 5. Среднее снижение АД при применении Эксфоржа и его комбинации с ГХТЗ в условиях российской клинической практики (исследование ЭКСТРА-2). 0 бинации амлодипина, валсартана и ГХТЗ и наличии убедительной доказательной базы по превосходной эффективности и хорошей переносимости препарата Ко-Эксфорж при сопоставлении с двухкомпонентными схемами лечения АГ. Кроме того, на сегодняшний -50 n=95 n=95 САД n=2824 n=2824 день данная тройная комбинация препаратов имеет и российскую доказательную базу, полученную в рамках проведенного нами наблюдательного исследования эффективности и переносимости фиксированной комбинации амлодипин/валсартан (препарат Эксфорж, Новартис Фарма) в условиях реальной клинической практики в России – исследование ЭКСТРА-2 [14]. В этом исследовании, опубликованном в 2010 г., у 2824 *p<0,0001 vs исходный уровень ГХТЗ – гидрохлоротиазид ДАД российских пациентов с АГ была показана высокая антигипертензивная эффективность изученного препарата и продемонстрирована отличная его переносимость. При этом у 13% пациентов потребовалось добавния таких факторов, как возраст, пол и раса на эффективность трехкомпонентного препарата [12]. Во всех подгруппах пациентов было получено превосходство в гипотензивном эффекте тройной комбинации. Отдельно хотелось бы представить результаты переносимости тройной комбинации. Как известно, двухкомпонентные препараты, как правило, не только обладают лучшей антигипертензивной эффективностью, но и зачастую лучшей переносимостью. Так, добавление валсартана к амлодипину приводит к снижению частоты и выраженности периферических отеков – характерного побочного явления антагонистов кальция. А совместное применение тиазидных диуретиков и блокаторов РААС приводит к нивелированию противоположных эффектов препаратов на уровень калия крови, а также других метаболических эффектов. При этом вопрос безопасности трехкомпонентных схем лечения представляет особый интерес. В описываемом нами исследовании Ко-Эксфоржа был проведен подробный анализ переносимости всех четырех режимов терапии [9]. Его результат представлен в табл. Обращает на себя внимание одинаковое суммарное количество нежелательных явлений для всех изученных комбинаций. Примечательно, что в группе Ко-Эксфоржа частота сообщения об отеках была даже в два раза меньше, чем при применении комбинации валсартана и амлодипина. Сопоставимая низкая частота серьезных нее елательных явлений (менее 1%) и очень низкая частота гипотензии (≤1,5%) также свидетельствуют в пользу хорошей переносимости тройной комбинации [13, 9]. Таким образом, представляется возможным говорить о всесторонней изученности трехкомпонентной комление диуретиков и у 20% – β-адреноблокаторов для достижения контроля АД или в связи с наличием сопутствующих заболеваний (ИБС, ХСН). Таким образом, около трети пациентов так или иначе получали трехкомпонентную антигипертензивную терапию в рамках данного исследования. Это явилось причиной проведения дополнительного анализа антигипертензивной эффективности комбинации амлодипин/валсартан у 95 пациентов, которым в течение исследования врач дополнительно назначал диуретик ГХТЗ. Исходный уровень АД у этих пациентов составлял 176,0/102,7 мм рт. ст., и он достоверно снизился на 45,1/22,0 мм рт. ст. (p<0,0001) в течение 12 нед лечения тройной комбинацией амлодипин/валсартан/ГХТЗ. Целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст.) достигли 85,3% пациентов, получавших данную схему лечения. При этом в исследовании в целом среднее снижение АД составило 38,9/19,6 мм рт. ст (рис. 5). Эти данные напрямую подтверждают большую антигипертензивную эффективность трехкомпонентной схемы лечения по сравнению с высокоэффективной, но тем не менее, двухкомпонентной терапией. Несмотря на то что это лишь небольшой опыт применения тройной комбинации препаратов у российских пациентов, выявленный в рамках наблюдательного исследования, полученные данные подтверждают востребованность нового трехкомпонентного препарата в реальной клинической практике в России. Хотелось бы кратко остановиться на, наверное, одном из наиболее важных аспектов в лечении АГ – приверженности пациентов лечению. Хорошо известно, что повышение приверженности лечению способствует не только повышению контроля за уровнем АД, Таблица*. Безопасность комбинации амлодипин/валсартан/ГХТЗ по сравнению с двойной терапией Нежелательные явления,% Амлодипин/валсартан/ГХТЗ Валсартан/ГХТЗ Амлодипин/валсартан ГХТЗ/амлодипин Все 45,2 45,3 44,9 48,3 Головокружение 7,7 7,0 2,3 3,9 Периферические отеки 4,5 0,9 8,5 8,9 Головная боль 4,3 5,4 4,9 7,0 Диспепсия 2,2 0,9 1,1 0,4 Слабость 2,2 2,7 2,1 1,4 Спазм мышц 2,2 1,3 1,2 0,9 Боль в спине 2,1 2,3 0,9 2,1 Назофарингит 2,1 2,3 2,3 2,1 Тошнота 2,1 1,3 1,8 2,1 Серьезные 0,9 1,3 0,7 0,9 *Calhoun et al. Hypertension 2009; 54: 32–9. Calhoun et al. J Hypertens 20094 27 (Suppl. 4):S7 [Abstract]. но и в целом положительно влияет на сердечно-сосудистый прогноз. Именно повышение приверженности лечению у пациентов с АГ является краеугольным камнем эффективности их лечения. Назначение эффективных препаратов, и в первую очередь в виде фиксированных комбинаций, способствует решению данной проблемы. Если пациент получает хороший, быстрый эффект от приема одной таблетки, это является очень важным мотивирующим фактором в продолжении лечения. При этом врач должен иметь возможность использования различных терапевтических режимов, чтобы эффективно управлять лечением пациента, включая наличие нескольких доз применяемых препаратов и нескольких комбинаций. Сегодня вопрос заключается в выборе не одного конкретного препарата, а скорее диапазона препаратов, объединенных общими, но варьирующими компонентами. Так, назначая комбинацию блокатора РААС вместе с тиазидным диуретиком, врач должен иметь возможность при недостижении целевого уровня давления усилить ее антагонистом кальция. И наоборот, если сразу был сделан выбор в пользу комбинации блокатора РААС с антагонистом кальция, но требуется несколько большая эффективность, должен быть доступен препарат с дополнительным диуретиком. Появление трехкомпонентного препарата решает именно эту проблему, когда, назначая в качестве стартовой терапии ту или иную комбинацию, в данном случае с валсартаном (валсартан/ГХТЗ или амлодипин/валсартан), всегда есть возможность продолжить лечение, перейдя к тройной комбинации при необходимости. При возникновении отеков при применении, например, полной дозы амлодипина в двухкомпонентной схеме лечения появляется возможность использования низкодозовой трехкомпонентной схемы с меньшей дозой амлодипина и добавлением ГХТЗ при сохранении требуемого контроля АД. Но возможен и противоположный алгоритм действий, когда врач, изначально предполагая, что пациенту потребуется трехкомпонентный препарат в силу высокого уровня АД, высокой степени сердечно-сосудистого риска, тем не менее хотел бы сначала назначить двухкомпонентную схему лечения в соответствии с принятыми рекомендациями. Тогда он может выбрать одну из базовых комбинаций для начала лечения (в исследовании, описанном ранее, это была комбинация валсартан/ГХТЗ), а далее перейти к трехкомпонентному препарату. При этом сохранение двух из трех компонентов в комбинации при таком этапном подходе представляется преимуществом ввиду сохранения преемственности в терапии. В заключение хотелось бы отметить необходимость более широкого применения фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов для лечения АГ. Только наиболее эффективные схемы лечения обеспечат улучшение контроля за уровнем АД у наших пациентов и как следствие позволят окончательно переломить печальную статистику сердечно-сосудистой смертности в нашей стране. Стремление максимально улучшить приверженность пациентов лечению, предложить им терапию, эффективность которой проверена в рамках качественно проведенных международных и российских клинических исследований на большом количестве пациентов, должно быть основополагающим у врача-кардиолога и терапевта в борьбе с АГ.

About the authors

I. E Chazova

Yu. A Karpov

A. V Vigdorchik

References

Supplementary files