Moksifloksatsin: svoystva i klinicheskoe primenenie

Full Text

Х инолоны на сегодняшний день рассматриваются как одна из важнейших групп антибактериальных препаратов. История хинолонов началась с внедрения в медицинскую практику в 1962 г. налидиксовой кислоты, до сих пор сохраняющей определенное значение при лечении инфекций мочевыводящих путей. Основным направлением развития хинолонов как класса антибактериальных препаратов было расширение спектра и повышение уровня антибактериальной активности. Первым важным шагом в этом направлении был синтез фторированных производных – фторхинолонов (ФХ). Хинолоны и ранние ФХ характеризовались активностью преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий. Следующим важным шагом в развитии этой группы антибактериальных препаратов стали соединения с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий. К настоящему времени предложено несколько классификаций хинолонов, основанных на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов (табл. 1), однако ни одна из них не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех ФХ часто выделяют группу «респираторных» или «антипневмококковых» препаратов. Из ФХ, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включены левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин. Механизмы действия, резистентности и спектр антимикробной активности Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из 4 субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из 2 субъединиц gyrА и 2 субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на 2 дочерние после завершения процесса репликации. Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК – фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК – фермент получил название «хинолоновый карман». В его формировании принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК. Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность 2-го может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является фермент, к которому данный хиноТаблица 1. Наиболее распространенные классификации хинолонов (поколения) P.Ball, 2000 г. [1] V.Andriole, 2005 г. [2] F.Van Bambeke, 2005 г. [3] Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] 1 1 1 1 Налидиксовая кислота Налидиксовая кислота Налидиксовая кислота Норфлоксацин 2a Циноксацин 1а Пефлоксацин Эноксацин 2 Норфлоксацин 2 Ципрофлоксацин Норфлоксацин Ципрофлоксацин Эноксацин Офлоксацин Ципрофлоксацин Ломефлоксацин Флероксацин Левофлоксацин Ломефлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин 2b Офлоксацин Левофлоксацин Офлоксацин Спарфлоксацин Левофлоксацин 2 Ципрофлоксацин Грепафлоксацин 3 Спарфлоксацин 3 Тосуфлоксацин Спарфлоксацин Грепафлоксацин Левофлоксацин 3a Гатифлоксацин 3а 4 Моксифлоксацин Грепафлоксацин Гатифлоксацин Гатифлоксацин Гатифлоксацин 4 Тровафлоксацин Моксифлоксацин Ситафлоксацин Тровафлоксацин Моксифлоксацин – Клинафлоксацин Моксифлоксацин 3b – Тровафлоксацин Гемифлоксацин Гемифлоксацин – 3b – 4 – Гемифлоксацин – Гареноксацин – | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | 5 лон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь. С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК – фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепях ДНК – гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана». Грамотрицательные бактерии У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин – проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних ФХ (начиная с норфлоксацина) существенно выше. Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. К препаратам высоко чувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (минимальная подавляющая концентрация – МПК колеблется в пределах 0,03–0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0–8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню активности в отношении P. aeruginosa ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые ФХ. Грамположительные бактерии В отличие от грамотрицательных бактерий грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным ФХ. Эти различия определяются особенностями взаимодействия ФХ и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S. pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так, в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5–1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков – в пределах 1,0–2,0 мкг/мл (данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина и левофлоксацина см. в табл. 2). Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы мало чувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis. Более новые ФХ, начиная со спарфлоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и, как следствие, высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые» или «респираторные» ФХ. Наиболее типичным представителем «респираторных» ФХ является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов. Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации ФХ. С микробиологической точки зрения ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в больТаблица 2. Сравнительная активность ФХ Микрооганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин Enterobacteriaceae 0,032–0,125* 0,25–0,5* 0,25* Acinetobacter spp. 1* 0,25* 0,25* Pseudomonasaeruginosa 0,5* 2* 4* Stenotrophomonas maltophilia 2–4* 0,5–1** 0,5–1** Haemophilus influenzae 0,032* 0,032* 0,125* Moraxella catarrhalis 0,125* 0,064* 0,25* Neisseria gonorrhoeae 0,016* 0,016* 0,032* Neisseria meningitidis 0,008* 0,016* 0,064* Staphylococcus aureus 1* 0,5* 0,25* Streptococcus pneumoniae 2* 2* 0,5* S. agalactiae 2* 2* 0,5* S. pyogenes 1* 2* 0,5* Enterococcus faecalis 4* 4* 1* Enterococcus faecium 4* 4* 1* Bacteroides fragilis R R 0,125–1** Clostridium difficile R R 1** Peptostreptococcus spp. R R 0,06–0,5** Porphyromonas spp. R R 0,03–0,25** Prevotella spp. R R 0,125–0,5** Mycobacterium tuberculosis 0,125–2** 0,125–0,5** 0,25–0,6** Mycoplasma pneumoniae 1** 0,25–0,5** 0,06** Chlamydia pneumoniae 0,5** 0,25–0,5** 0,06–1** Legionella pneumophila 0,016–0,03** 0,008–0,016** 0,008–0,016** Примечание. *Значения эпидемиологической точки отсечения (www.eucast.org); **диапазон МПК90 мкг/мл. R – МПК90<32,0 мкг/мл. шинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации «Paul Ehrlich Society for Chemotherapy» [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе необоснованно. Фармакокинетика и фармакодинамика, особенности формирования устойчивости ФХ как группа антибактериальных препаратов характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой – ПФК – (Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина. Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как и других ФХ, определяется величиной такого интегрального параметра, как отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность ФХ при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30–40. Традиционные ФХ (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к ФХ в процессе терапии значения ПФК/МПК должны превышать 100 [5]. Клиническое применение моксифлоксацина Инфекции дыхательных путей Выбор хинолонов для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП) должен основываться на спектре антибактериальной активности препаратов. Учитывая ведущую роль S. pneumoniae в этиологии внебольничных ИДП, вполне очевидно, что адекватными препаратами могут быть только ФХ с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий. В этиологии пневмонии существенное значение имеют также атипичные патогены: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila. При хронических синуситах реальную значимость приобретают анаэробы. Все перечисленные микроорганизмы входят в спектр активности моксифлоксацина. Применение пефлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацина для этой цели неоправданно. Антипневмококковые ФХ имеют различное значение при лечении отдельных нозологических форм ИДП. Назначение ФХ в большинстве случаев острого отита и тонзиллофарингита при наличии высокоэффективных аминопенициллинов и их ингибиторзащищенных производных вряд ли можно считать оправданным. Исключением могут быть случаи тяжелого течения и непереносимость b-лактамов. Более значима роль антипневмококковых ФХ в лечении внебольничной пневмонии (ВП), обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и синуситов. Внебольничная пневмония К ведущим возбудителям ВП, кроме S. pneumoniae, относятся Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также атипичные патогены Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Редким, но потенциально опасным возбудителем являются Legionella spp. у пожилых лиц, а также на фоне сопутствующих заболеваний несколько возрастает роль грамотрицательных патогенов (E. coli, Klebsiella spp.). К основным свойствам ФХ, определяющим их место в лечении ВП, относится спектр активности, перекрывающий всех потенциальных возбудителей, высокий уровень бактерицидной активности, хорошее проникновение в очаг инфекции. Оптимизация эмпирической антибактериальной терапии ВП является объектом интенсивных исследований. Несмотря на определенные различия в подходах к лечению ВП, предлагаемых наиболее авторитетными профессиональными сообществами [6–8], в них можно выделить ряд общих черт. Общим принципом является выделение групп пациентов, сходных по вероятной этиологии, тяжести, прогнозу течения пневмонии и, соответственно, нуждающихся в сходной антибактериальной терапии. Для оценки тяжести и прогноза течения пневмонии предложено несколько индексов, самыми распространенными из которых являются PSI (Pneumonia Severity Index), основанный на определении 20 показателей [9], и более простой CURB65, основанный оценке уровня сознания, концентрации мочевины, частоты дыхания, а также артериального давления (Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure) [10]. Показано также, что по своей прогностической ценности приведенным индексам не уступает еще более простой индекс CRB65, основанный на определении только клинических показателей. Тяжесть и прогноз течения пневмонии непосредственным образом влияют на принятие решения о месте лечения пациента с пневмонией (амбулаторно, в отделении общего профиля или в отделении реанимации). Таким образом, место лечения оказывается важным фактором при выборе эмпирической терапии, однако значение этого факта нельзя преувеличивать, поскольку в ряде случаев госпитализация происходит по социальным показаниям. Место моксифлоксацина в лечении ВП определяется результатами контролируемых рандомизированных исследований. Так, показано, что моксифлоксацин по клинической и бактериологической эффективности не уступал комбинации цефтриаксона и эритромицина [11], а также амоксициллина/клавуланата и рокситромицина [12]. Превосходство монотерапии моксифлоксацином над монотерапией b-лактамами и равная эффективность с комбинированными режимами (b-лактам + макролид или b-лактам + ФХ) были показаны в проспективном обсервационном исследовании, включавшем более 4 тыс. пациентов [13]. Монотерапия моксифлоксацином была не менее эффективна, чем комбинация цефтриаксона и левофлоксацина. Важно отметить, что в этом исследовании у 49% пациентов индекс тяжести пневмонии PSI был IV, а у 10% – V [14]. Моксифлоксацин не уступал левофлоксацину и при лечении ВП у пожилых пациентов [15]. Имеется сообщение об эффективности моксифлоксацина при легионеллезной пневмонии [16]. Таким образом, высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при ВП подтверждена в ряде хорошо спланированных клинических исследований. В то же время, поскольку данные рандомизированных клинических исследований в большинстве случаев не позволяют однозначно решить вопрос о сравнительной эффективности различных режимов лечения ВП, в рекомендациях профессиональных сообществ присутствует значительный элемент субъективизма. Лечение пневмонии в амбулаторных условиях у пациентов без сопутствующих заболеваний и факторов риска антибактериальной резистентности возбудителей основано на применении пероральных b-лакР а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я тамов, макролидов или тетрациклинов в виде монотерапии [6–8]. Убедительных данных о преимуществе какого-либо из перечисленных классов в настоящее время нет. Применение респираторных ФХ и, в частности, моксифлоксацина у пациентов этой группы обычно признается избыточным, поскольку в подавляющем большинстве случаев надежный эффект может быть получен при назначении перечисленных выше антибиотиков. При нетяжелом течении пневмонии госпитализация не является достаточным основанием для назначения моксифлоксацина. Нетяжелое течение пневмонии может быть показанием для назначения моксифлоксацина в амбулаторных условиях пациентам с сопутствующими заболеваниями (хроническая патология дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем, злокачественные новообразования, сахарный диабет) или принимавшим антибиотики в недалеком прошлом. Этиотропная терапия ВП у пациентов, находящихся на стационарном лечении в отделениях общего профиля, основана на комбинации b-лактамных антибиотиков и макролидов. Согласно рекомендациям Общества инфекционных болезней Северной Америки (IDSA) [7] и Российского респираторного общества, применение респираторных ФХ (моксифлоксацина) у той категории пациентов рассматривается как режим, равноэффективный комбинации b-лактамов и макролидов. В рекомендациях Британского торакального общества (BTS) предпочтительным режимом терапии у пациентов со среднетяжелой пневмонией считается комбинация b-лактама и макролида (внутрь: амоксициллин + кларитромицин, парентерально: бензилпенициллин + кларитромицин), моксифлоксацин рассматривается как альтернативный препарат [6]. В Европейских рекомендациях предлагается сходный подход [8]. При тяжелом течении пневмонии основу терапии составляют комбинации макролидов и b-лактамов, при этом в рекомендациях BTS моксифлоксацин по данному показанию не упоминается, а в Европейских рекомендациях рассматривается как альтернативный режим в комбинации с цефалоспоринами III поколения. В Российских рекомендациях последний режим рассматривается как один из основных. Только в рекомендациях IDSA моксифлоксацин рассматривается как средство монотерапии у пациентов, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Суммируя результаты клинических исследований и рекомендации профессиональных сообществ, следует признать, что наиболее обоснованным показанием для применения моксифлоксацина при ВП будет ее среднетяжелое течение. Обострение ХОБЛ Оценить роль антибактериальной терапии в купировании обострений ХОБЛ, а также в прогрессировании этого патологического состояния достаточно сложно, так как только 40–50% случаев обострения ХОБЛ имеют бактериальную природу, но даже в этих случаях отмечают высокую частоту спонтанной элиминации возбудителя. Существует также точка зрения о достаточной эффективности кортикостероидной терапии для лечения обострений ХОБЛ. Так, ни амоксициллин, ни ко-тримоксазол не превосходили плацебо на фоне терапии очередного обострения преднизолоном [17]. В то же время метаанализы выявили незначительный, но достоверный эффект антибиотиков по сравнению с плацебо при обострении ХОБЛ в исследованиях, не учитывающих кортикостероидную терапию [18, 19]. Очевидно, что вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным, поскольку данные, полученные с амоксциллином, ко-тримоксазолом и доксициклином, вряд ли можно экстраполировать на препараты с более высоким уровнем активности и широким спектром действия, такие, как респираторные ФХ. Очевидно также, что для оценки эффективности лечения необходимо учитывать не только клиническое выздоровление при очередном эпизоде обострения, но и бактериологический эффект, а также длительность периода до очередного обострения и качество жизни. Крайне важные для повседневной практики результаты были получены в ходе исследования MOSAIC при сравнении моксифлоксацина с амоксициллином, кларитромицином и цефуроксимом [20]. Прежде всего, в полном соответствии с теоретическими представлениями было показано, что разрешение симптомов текущего обострения происходило с практически одинаковой частотой при всех режимах терапии. Однако по таким показателям, как бактериологическая эффективность, частота возвращения симптоматики к доприступному уровню, длительность «светлого» промежутка до следующего приступа и потребность в дополнительных антибактериальных препаратах моксифлоксацин превосходил препараты сравнения. Показано, что применение моксифлоксацина для лечения ХОБЛ обеспечивает более высокое качество жизни в течение 2 лет наблюдения в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [21]. Для оценки качества жизни больных ХОБЛ использовали широко распространенный в пульмонологии Респираторный опросник Святого Георгия (St George’s Respiratory Questionnaire – SGRQ) [22]. Недавно были опубликованы результаты плацебоконтролируемого исследования по оценке эффективности профилактического применения моксифлоксацина при ХОБЛ [23]. Препарат применяли 5-дневными курсами каждые 8 нед, всего пациенты получили по 6 курсов моксифлоксацина в течение 48 нед. Применение моксифлоксацина уменьшило риск развития обострения на 25%, для предотвращения 1 случая обострения ХОБЛ было необходимо назначить лечение 19 пациентам. В подгруппе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ (постоянное выделение гнойной мокроты) результаты были лучше – уменьшение риска развития обострении на 45%. Недостаточно высокий эффект моксифлоксацина в данном исследовании авторы частично связывают с низкой частотой обострений в группе плацебо. В целом следует признать, что накопленные данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из препаратов выбора при лечении обострений ХОБЛ. Острый и хронический синусит Среди других показаний для применения моксифлоксацина при респираторных инфекциях наибольшее внимание привлекают острый и хронический синусит. В ряде контролируемых клинических исследований показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности наиболее популярным средствам для лечения синусита: цефуроксиму [24, 25] и амоксициллину/клавуланату [26]. Несмотря на хорошие результаты клинических исследований, существуют опасение, что широкое применение моксифлоксацина в качестве средства первого выбора будет способствовать селекции устойчивости, в этой связи в ряде международных рекомендаций препарат рассматривается в основном как резервный – для лечения случаев неудач терапии 1-й линии [27]. Формирование устойчивости S. pneumoniae к ФХ в клинике Как было указано, одним из основных аргументов против широкого применения ФХ, в частности, моксифлоксацина при респираторных инфекциях рассматривают вероятность быстрой селекции устойчивости среди S. pneumoniae. Однако по фармакодинами| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | 9 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я ческим параметрам моксифлоксацин относится к ФХ, в наименьшей степени способствующим формированию устойчивости. Теоретические предпосылки к медленному формированию устойчивости пневмококков на фоне терапии моксифлоксацином в определенной степени подтверждаются клиническими наблюдениями. В период с 2002 по 2006 г. в рамках исследования ВП CAPNETZ в Германии было сопоставлено потребление ФХ при ВП и устойчивость к ним пневмококков. Из 5789 пациентов ФХ получали 38%, среди них 70% получали моксифлоксацин, 19% – левофлоксацин и 9% – ципрофлоксацин. Чувствительность к ФХ была оценена у 163 изолятов, ни в одном случае не было выявлено клинически значимой устойчивости, но у 1,2% изолятов в генах топоизомераз были выявлены мутации (первый признак формирования устойчивости), а у 6,7% изолятов – активация механизмов активного выведения [28]. В Испании в период с 1997 по 2001 г. общее потребление ФХ возросло на 16%, но при этом наблюдали снижение частоты устойчивости. В качестве возможной причины этого парадокса авторы рассматривают вытеснение при респираторных инфекциях из клинической практики традиционных ФХ препаратами с повышенной антипневмококковой активностью, прежде всего моксифлоксацином [29]. Конечно, моксифлоксацин не может быть исключением из общего правила, формирование устойчивости к этому препарату неизбежно, но вполне вероятно, что скорость распространения этого явления окажется ниже, чем к другим ФХ. Перспективные направления Туберкулез На сегодняшний день моксифлоксацин, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), уже занял вполне определенное место в лечении туберкулеза как препарат 2-го ряда [30]. Проблема лечения туберкулеза во многом связана с распространением антибактериальной резистентности. ФХ (офлоксацин и ципрофлоксацин) сыграли и продолжают играть важную роль в лечении инфекций, вызванных множественноустойчивыми (multidrug-resistant) штаммами микобактерий. Фенотип множественной устойчивости определяют как устойчивость к рифампицину и изониазиду. Однако широкое применение ранних ФХ привело к появлению широкоустойчивых штаммов (extensively drug-resistant), характеризующихся устойчивостью не только к рифампицину и изониазиду, но также к ФХ и одному из резервных препаратов (капреомицину, канамицину и амикацину). Штаммы микобактерий, устойчивые к традиционным ФХ, прежде всего к офлоксацину, демонстрируют повышенные МПК и моксифлоксацина, однако в ряде случаев они остаются в пределах клинической чувствительности. Это факт послужил основанием для рекомендации ВОЗ использования моксифлоксацина в схемах комбинированного лечения 2-й линии при выявлении устойчивости к офлоксацину [31]. Однако эту рекомендацию, вероятно, нельзя рассматривать как универсальную, моксифлоксацин будет проявлять клиническую и бактериологическую эффективность при МПК 2,0 мкг/мл [32]. Менингиты На фоне распространения среди S. pneumoniae устойчивости к b-лактамным антибиотикам резко снижаются возможности лечения пневмококковых менингитов, наиболее распространенным режимом терапии в этих случаях рассматривают комбинацию цефалоспоринов III поколения с ванкомицином. Рассматриваются также варианты использования линезолида и даптомицина. В эксперименте при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами, моксифлоксацин несколько уступал цефтриаксону [33]. Надежные клинические данные по лечению менингитов моксифлоксацином отсутствуют, имеются рекомендации по применению комбинаций моксифлоксацина и цефалоспоринов или ванкомицина [34]. Моксифлоксацин оказался эффективным при экспериментальном листериозном менингите [35]. Интраабдоминальные инфекции Перспективы расширения показаний для применения моксифлоксацина связаны и с наличием у него антианаэробной активности. Показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности при интраабдоминальных инфекциях комбинации цефтриаксона с метронидазолом [36]. При лечении воспалительных заболеваний малого таза моксифлоксацин продемонстрировал равную эффективность с комбинированной схемой, включавшей метронидазол, ципрофлоксацин и доксициклин [37]. При указанной патологии в контролируемых рандомизированных исследованиях оксифлоксацин также не уступал комбинации левофлоксацина с метронидазолом [38]. Значительное беспокойство вызывают появившиеся в последнее время сообщения о росте устойчивости анаэробов к моксифлоксацину [39]. Другие показания Возможно, моксифлоксацин займет определенное место в терапии инфекций, вызванных H. pylori. При сравнении режимов «тройной» терапии показано, что наибольшую частоту эрадикации удается получить при примени массивных доз моксифлоксацина (по 800 мг в течение 10 дней) в комбинации с эзомепразолом и амоксициллином [40]. Существуют также определенные перспективы применения моксифлоксацина для лечения инфекций кожи и мягких тканей [41], а также инфекций, передаваемых половым путем, вызываемых прежде всего хламидиями и микоплазмами [42, 43]. Заключение Моксифлоксацин относится к ФХ с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий, в первую очередь пневмококков, что определяет основную сферу его клинического применения – лечение инфекций дыхательных путей (ВП, обострений ХОБЛ, синусита). В сравнении с ранними ФХ (ципрофлоксацином, офлоксацином и др.) моксифлоксацин обладает незначительной способностью к селекции резистентности. Моксифлоксацин включен в схемы лечения множественноустойчивого туберкулеза. Существуют также реальные перспективы применения моксифлоксацина при инфекциях, вызванных H. pylori, интраабодоминальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей и некоторых других. Однако существенное расширение показаний к применению моксифлоксацина и значительное увеличение объема его потребления может привести к быстрому росту устойчивости.

About the authors

S. V Sidorenko

References

Supplementary files