Sovremennaya antigipertenzivnaya terapiya:mesto β-adrenoblokatora bisoprolola
- Authors: Maneshina O.A1, Erofeeva S.B1, Belousov Y.B1, Sokolov A.V1, Tishchenkova I.F1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 13, No 1 (2011)
- Pages: 28-33
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93321
- ID: 93321
Cite item
Full Text
Abstract
Мировой фармацевтический рынок предлагаетпрактическому врачу широкий выбор антигипертензивных препаратов, а рекомендации ведущих кардиологических обществ документируют алгоритм их выбора. Разработка современных рекомендаций по лечению заболевания проходит в соответствии с принципами доказательной медицины. Положения, указанные в рекомендациях, – результат суммирования полученной на данный момент наиболее качественно доказанной информации. Существенными, но не единственными ее источниками являются результаты рандомизированных клинических исследований.Сегодня в мире проходят тысячи клинических исследований в области кардиологии. Не секрет, что результаты крупных клинических исследований и данные проведенных метаанализов порой противоречивы. И дело здесь не только в методических различиях протоколов исследований и выбранных дизайнов. Самые ощутимые сложности возникают при трактовке полученных результатов после их опубликования, поскольку интерпретация данных не всегда однозначна и варьирует у различных авторов. Это приводит к тому, что национальные рекомендации различных стран по лечению АГ могут различаться по вопросам тактики ведения больных с АГ.Для практикующего врача, осведомленного в области последних достижений доказательной медицины в области кардиологии и регулярно просматривающего издания по проблеме лечения АГ, такое разнообразие взглядов на проблему создает путаницу при решении практических вопросов. Кроме методических сложностей это формирует негативное отношение к принципам доказательной медицины, что оборачивается серьезной клинической проблемой.Вопрос терапевтической эквивалентности различных классов антигипертензивных препаратов давно стал предметом научных дискуссий. Не прекращаются дебаты и о различиях лекарственных средств внутри одного класса. Так, еще в 1970-х годах высказывались предположения о возможной роли резерпина в развитии рака груди, получившие свое продолжение в 1990-х годах в виде развернувшихся кампаний против использования антагонистов кальциевых каналов (АКК). Предполагалось, что использование последних в клинической практике может приводить к увеличе-нию частоты коронарных событий, кровотечений и онкологических заболеваний. После «реабилитации» АКК сомнения о безопасности использования в качестве препаратов первого ряда затронули «старейшин» современной антигипертензивной терапии – β-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики. Это былообусловлено данными метаанализов, где была показа-на потенциально меньшая эффективность БАБ и диуретиков при предотвращении развития инсульта у пациентов с АГ. Сходные предположения о более низкой эффективности коснулись и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) в связи с их меньшей эффективностью в профилактике развития ИБС. Очевидно, что вопрос о роли и месте группы антигипертензивных препаратов в клинических рекомендациях по лечению заболевания должен решаться после тщательного анализа всех побочных эффектов лекарственных препаратов. Однако нельзя забывать и о том, что неподтвержденные подозрения о недостатках ЛС не должны лишать пациентов права на получение пользы, которую они могут приобрести от лечения.
Full Text
Введение Мировой фармацевтический рынок предлагает практическому врачу широкий выбор антигипертензивных препаратов, а рекомендации ведущих кардиологических обществ документируют алгоритм их выбора. Разработка современных рекомендаций по лечению заболевания проходит в соответствии с принципами доказательной медицины. Положения, указанные в рекомендациях, – результат суммирования полученной на данный момент наиболее качественно доказанной информации. Существенными, но не единственными ее источниками являются результаты рандомизированных клинических исследований [1]. Сегодня в мире проходят тысячи клинических исследований в области кардиологии. Не секрет, что результаты крупных клинических исследований и данные проведенных метаанализов порой противоречивы. И дело здесь не только в методических различиях протоколов исследований и выбранных дизайнов. Самые ощутимые сложности возникают при трактовке полученных результатов после их опубликования, поскольку интерпретация данных не всегда однозначна и варьирует у различных авторов. Это приводит к тому, что национальные рекомендации различных стран по лечению АГ могут различаться по вопросам тактики ведения больных с АГ. Для практикующего врача, осведомленного в области последних достижений доказательной медицины в области кардиологии и регулярно просматривающего издания по проблеме лечения АГ, такое разнообразие взглядов на проблему создает путаницу при решении практических вопросов. Кроме методических сложностей это формирует негативное отношение к принципам доказательной медицины, что оборачивается серьезной клинической проблемой. Вопрос терапевтической эквивалентности различных классов антигипертензивных препаратов давно стал предметом научных дискуссий. Не прекращаются дебаты и о различиях лекарственных средств внутри одного класса. Так, еще в 1970-х годах высказывались предположения о возможной роли резерпина в развитии рака груди, получившие свое продолжение в 1990-х годах в виде развернувшихся кампаний против использования антагонистов кальциевых каналов (АКК). Предполагалось, что использование последних в клинической практике может приводить к увеличению частоты коронарных событий, кровотечений и онкологических заболеваний [2, 3]. После «реабилитации» АКК сомнения о безопасности использования в качестве препаратов первого ряда затронули «старейшин» современной антигипертензивной терапии – β-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики. Это было обусловлено данными метаанализов, где была показана потенциально меньшая эффективность БАБ и диуретиков при предотвращении развития инсульта у пациентов с АГ. Сходные предположения о более низкой эффективности коснулись и блокаторов ангиотензиновых рецепторов (БАР) в связи с их меньшей эффективностью в профилактике развития ИБС. Очевидно, что вопрос о роли и месте группы антигипертензивных препаратов в клинических рекомендациях по лечению заболевания должен решаться после тщательного анализа всех побочных эффектов лекарственных препаратов. Однако нельзя забывать и о том, что неподтвержденные подозрения о недостатках ЛС не должны лишать пациентов права на получение пользы, которую они могут приобрести от лечения [4]. БАБ: общие свойства группы, механизм антигипертензивного действия С момента открытия первого БАБ – дихлоризопротеренолола прошло уже более полувека. Немногим позже B.Prichard и P.Gillam впервые использовали пропранолол в лечении АГ и получили хороший клинический эффект. БАБ и сегодня остаются препаратами 1-го ряда для лечения АГ и неотъемлемой частью терапии больных ИБС и ХСН. Однако вопрос о механизме антигипертензивного действия БАБ все еще до конца не ясен. Рядом исследователей предпринимались попытки проведения комплексных инструментально-клинических исследований, цель которых заключалась в изучении гемодинамических и гормональных изменений, происходящих на фоне применения БАБ, которые позволили бы ответить на вопрос о точном механизме их антигипертензивного действия [5, 6]. Но, как известно, препараты этой группы неоднородны по своим свойствам и в ряде работ, несмотря на одинаковую выраженность антигипертензивного, кардиодепрессивного и вазодилатирующего эффектов, динамика концентрации ренина, катехоламинов, альдостерона на фоне терапии различными БАБ значительно варьировала [7]. Таблица 1. Механизмы антигипертензивного действия БАБ Механизмы антигипертензивного действия БАБ (по Appleton, Lange, East Norwalk, USA) Снижение сердечного выброса Центральное действие на симпато-адреналовую систему Ингибирование выработки ренина Уменьшение венозного возврата и объема плазмы Уменьшение периферического сосудистого сопротивления Восстановление чувствительности барорецепторов Эффекты на пресинаптические β-адренорецепторы, уменьшение высвобождения норадреналина Предотвращение прессорного ответа на катехоламины при стрессе Предполагаемые механизмы антигипертензивного действия БАБ представлены в табл. 1. БАБ: эволюция взглядов В последние годы вопрос о целесообразности применения БАБ в качестве препаратов 1-го ряда при лечении неосложненных форм АГ стал предметом широких научных дискуссий. Поводом для обсуждений послужили результаты ряда метаанализов, которые были проведены и опубликованы в 2004–2005 гг. [8, 9]. В рамках этих метаанализов было показано, что при приеме БАБ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами при сопоставимом влиянии на уровень АД наблюдалась большая частота развития инсультов. Вовторых, БАБ в монотерапии, и в особенности в комбинации с тиазидными диуретиками, повышали риск развития новых случаев сахарного диабета (СД) типа 2. В рамках метаанализа 2004 г. были суммированы данные 18 клинических исследований. Во всех этих исследованиях изучались антигипертензивная эффективность и безопасность БАБ атенолола у пациентов с АГ. В 5 из 18 исследований атенолол сравнивался с плацебо и отсутствием какого-либо лечения. В исследованиях HAPPY, MRC Old, UKPDS, LIFE, ELSA проводился сравнительный анализ атенолола и других антигипертензивных препаратов. Было показано, что, несмотря на отсутствие различий в степени снижения АД, смертность и частота развития мозгового инсульта в группе атенолола была выше, нежели в группе пациентов, получавших другие антигипертензивные препараты. В качестве возможных причин подобных результатов обсуждались следующие: атенолол отличается от других БАБ более низким липофильным профилем, и, следовательно, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Экспериментальные данные показывают, что способность предупреждать фибрилляцию желудочков зависит от концентрации БАБ в ЦНС; меньшее влияние БАБ на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка по сравнению с другими антигипертензивными препаратами; для атенолола не показана способность влиять на ремоделирование и эндотелиальную дисфункцию мелких артерий при АГ [10]. Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о том, что применение БАБ атенолола в качестве препарата 1-й линии нецелесообразно [8]. В октябре 2005 г. был опубликован второй метаанализ, в рамках которого было проанализировано 13 рандомизированных исследований (105 951 пациент). Эффекты действия БАБ сравнивали с плацебо и с другими антигипертензивными препаратами. В рамках этого метаанализа в представленных исследованиях у пациентов с АГ БАБ были представлены не только атенололом. Использовались в качестве антигипертензивных препаратов пропранолол, окспренолол и метопролола тартрат (короткодействующий метопролол). Значимый вклад в конечный результат метаанализа внесли результаты завершившихся к тому времени исследований LIFE и ASCOT-BPLA. Анализ результатов ASCOT-BPLA показал, что комбинированная терапия ИАПФ периндоприлом+АКК амлодипином имеет очеТаблица 2. Относительный риск развития инсульта для БАБ при различных режимах антигипертензивной терапии Препарат Относительный риск Плацебо 0,80 (0,66–0,96) Диуретики 1,17 (0,65–2,09) ИАПФ/АРА 1,30 (1,11–1,53) АКК 1,24 (1,11–1,40) | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 видные преимущества перед комбинацией БАБ атенолола и тиазидного диуретика, приводя к снижению риска возникновения новых случаев СД на 30% (p<0,0001). Риск развития инсульта при применении различных групп антигипертензивных препаратов (не БАБ) был достоверно ниже у БАБ перед плацебо, но достоверно выше, чем у ИАПФ, АРА и АКК [9] (табл. 2). Тот факт, что изначально в метаанализ были включены исследования с применением не только атенолола, но и других БАБ, позволил авторам сделать вывод о том, что БАБ нецелесообразно использовать в качестве препаратов 1-го ряда у пациентов с первичной АГ и использовать их в качестве препаратов сравнения в рандомизированных клинических исследованиях лекарственных средств для лечения АГ в будущем. В июне 2006 г., критикуя данные предыдущих метаанализов за объединение исследований у больных различных возрастных групп, канадские исследователи N.Khan и F.McAlister опубликовали результаты своего метаанализа эффективности БАБ в зависимости от возраста больных при включении в исследование (моложе или старше 60 лет). Свою точку зрения авторы обосновали с позиций различий патогенеза АГ у молодых и пожилых больных. В метаанализ были включены результаты 32 рандомизированных контролируемых исследований 1984–2004 г., включавших 145 811 пациентов с АГ. В соответствии с результатами этой работы БАБ не уступают другим классам антигипертензивных препаратов в отношении снижения риска сердечнососудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта. Эти данные позволяют предполагать, что избыточный риск инсульта при использовании БАБ, по данным предыдущих метаанализов, связан преимущественно с пациентами пожилого возраста [10]. Метаболическая безопасность БАБ: классовый эффект? С позиции доказательной медицины предпочтительно использование липофильных БАБ без внутренней симпатомиметической активности, так как они эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Существенное значение для лечения также имеет продолжительность гипотензивного действия, так как пациенты всегда предпочитают те препараты, которые нужно принимать 1 раз в сутки. Отрицательное свойство БАБ заключается в их негативном воздействии на липидный спектр крови и метаболизм углеводов. К неблагоприятным метаболическим эффектам БАБ относят снижение активности липопротеинлипазы, увеличение массы тела, нарушение 1-й фазы секреции инсулина, снижение клиренса инсулина, снижение периферического кровотока [11]. Однако БАБ последних поколений с высокой селективностью лишены этих негативных свойств. Влияние БАБ на метаболические показатели не может рассматриваться как классовообусловленный эффект, поскольку исходные характеристики БАБ в значительной степени отличают препараты друг от друга. Таким образом, на сегодняшний день очевидно, что и БАБ, и тиазидные диуретики (в особенности в комбинации) обладают неблагоприятными метаболическими эффектами и повышают риск развития новых случаев СД у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или с метаболическим синдромом [12, 13]. При этом недавний анализ исследования ELSA, которое продолжалось 3,8 года, показал, что в нем регистрировались как случаи впервые выявленного СД к концу исследования у тех пациентов, которые не имели такого диагноза в начале наблюдения, так и обратная ситуация, когда СД, установленный в начале исследования, далее не подтверждался к моменту завершения протокола. Однако общий счет все-таки склонялся в сторону новых случаев СД к окончанию исследования [14]. Более того, остается не до конца ясным, характеризуется ли индуцированный приемом ЛС СД тем же неблагоприятным прогнозом как и СД, возникающий без ятрогенного влияния? И действительно, в ряде публикаций авторы подчеркивают, что у пациентов со впервые возникшим СД не наблюдалось более высокой частоты развития сердечно-сосудистых событий за время последующего наблюдения в исследовании и нескольких лет после его завершения, хотя есть и противоположные мнения [14–17]. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) были включены 12 550 пациентов 45–64 лет с АГ без СД. Пациенты были разделены на группы, получающие ИАПФ, БАБ, АКК и ТД. У пациентов, получавших БАБ, СД развивался на 28% чаще, чем у нелеченных пациентов (ОР 1,28; 95% ДИ (1,04–1,57) [18]. Частота новых случаев СД была выше при использовании атенолола в сравнении с лозартаном в исследовании LIFE (риск развития СД был на 25% ниже в группе лозартана, p=0,001) и в исследовании ASCOT-BPLA (комбинация ИАПФ периндоприл+АКК амлодипин приводит к снижению риска возникновения новых случаев СД на 30% в сравнении с комбинацией БАБ атенолол +тиазидный диуретик) [19, 20]. Сравнение двух режимов терапии – группа старых (ГХТ±БАБ атенолол) и новых препаратов (АРА кандесартан±АКК фелодипин) в рандомизированном исследовании ALPINE выявило, что, несмотря на одинаковую антигипертензивную эффективность, терапия с использованием Д±БАБ по сравнению с режимом кандесартан±фелодипин, сопровождалась ухудшением метаболического профиля (повышение уровней глюкозы, инсулина, ХС ЛПНП, триглицеридов, снижение ЛПВП) [21]. В то же время в исследовании S.Jacob и соавт. (1998 г.) было показано, что пропранолол, метопролол и атенолол приводили к нарастанию инсулинорезистентности и уровня триглицеридов при том, что лечение карведилолом и целипрололом выявило снижение этого показателя [11]. Доказательством неслучайности полученных S.Jacob и соавт. данных стали результаты исследования GEMINI: Hemoglobin A1C. У пациентов с СД типа 2 лечение карведилолом не приводило к нарастанию уровня гликозилированного гемоглобина, в то время как результатом терапии метопролола тартратом (короткодействующего метопролола) становилось достоверное нарастание этого показателя (р<0,0001) [22]. В исследовании SENIORS терапия БАБ небивололом не приводила в увеличению частоты возникновения новых случаев СД по сравнению в плацебо. В исследовании TOMHS БАБ терапия ацебутололом сопровождалась снижением уровня ОХ на 11,7±2,0% (р=0,002 в сравнении с плацебо), ЛПНП на 11,5±2,4% (р=0,002 в сравнении с плацебо) и ТГ на 1,3±5,0% (р=0,03 в сравнении с плацебо) [22]. Динамика лабораторных показателей исходно и через 12 нед лечения бисопрололом ± ГХТ в исследовании Benetos et al. (2002 г.) не выявила ухудшения метаболического профиля: не было получено нарастания уровня ОХ, ЛПНП, ТГ на фоне проводимой терапии [23]. Более детальный анализ возрастных показателей пациентов, принимавших участие в исследованиях БАБ, показал интересные результаты. Средний возраст больных, принимавших участие в исследованиях, показавших благоприятные эффекты БАБ, был значительно ниже (51–56 лет), чем у пациентов 2-й группы – исследований, закончившихся демонстрацией неблагоприятных свойств БАБ (67–70 лет). Это имеет свое объяснение, так как известно, что с возрастом снижается представленность β-адренорецепторов в тканях, и эффективность этой группы препаратов, как правило, тоже снижается. Как было сказано, БАБ – это крайне неодонородная группа препаратов, поэтому корректность интраполирования данных, полученных для одного БАБ, на всю группу препаратов сомнительна. В клинической практике преимущество отдается β1-селективным БАБ, которые лишены неблагоприятных побочных эффектов, обусловленных влиянием на β2-адренорецепторы. В то же время, как мы помним, в большинстве исследований, включенных в метаанализы, использовался гидрофильный БАБ атенолол. При этом практиковалось однократное его назначение в течение суток, что не позволяет достичь достаточной β-адреноблокады и обеспечить равномерный эффект в течение суток. Кроме того, многие пациенты с неосложненной АГ – это молодые больные с гиперактивацией симпатической нервной системы, и для устранения этого дисбаланса им тем более показано назначение именно БАБ как средства патогенетической терапии. Таким образом, в Российских рекомендациях по лечению АГ (2008 г.) БАБ продолжают оставаться препаратам 1-го ряда для лечения неосложненной АГ. Указывается, что комбинация БАБ+тиазидный диуретик расценивается как рациональная; в качестве БАБ рекомендовано использовать бисопролол, метопролола сукцинат, небиволол и карведилол. При необходимости сочетания БАБ с тиазидным диуретиком рекомендовано назначение гипотиазида в дозе 6,25 мг. В Европейских рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению АГ (2009 г.) было подтверждено ранее существовавшее положении о месте БАБ. Наряду с ИАПФ, АКК, диуретиками и БАР БАБ могут рассматриваться как препараты 1-го ряда для лечения АГ. Не рекомендуется их использование, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, лишь у пациентов с метаболическим синдромом и высоким риском развития СД. Сравнительное исследование биологической и терапевтической эквивалентности бисопролола Бипрол (test) (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия) и оригинального бисопролола. На кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ было проведено исследование по оценке биологической и терапевтической эквивалентности двух препаратов бисопролола. В качестве препарата контроля использовался оригинальный бисопролол, в качестве препарата сравнения – препарат российского производства Бипрол. В свете имеющихся сомнений о нелесообразности использования БАБ в качестве препаратов 1-го ряда и существующих различий БАБ по влиянию на метаболические показатели, нам было интересно проанализировать собственные данные и оценить не только антигипертензивную эффективность, но и динамику лабораторных показателей на фоне проводимого лечения. Согласно дизайну при недостаточной антигипертензивной эффективности пациентам к терапии добавлялся тиазидный диуретик гипотиазид или индапамид. Дизайн исследования разрабатывался до получения результатов метаанализов и внесения поправок в рекомендации о нецелесообразности использования комбинации БАБ и ТД. Для построения доказательной базы взаимозаменяемости оригинального лекарственного и генерического препарата было введено понятие эквивалентности лекарственных средств. Выделяют фармацевтическую эквивалентность, которая базируется преимущественно на химической однородности составляющих лекарственных препаратов, биологическую эквивалентность, на основании которой решается вопрос о сопоставимости фармакокинетических профилей лекарственных веществ. Согласно дизайну исследования биоэквивалентности (перекрестное исследование) на первом этапе добровольцы были разделены на 2 группы и получали Бипрол или оригинальный бисопролол в дозе 10 мг. После этого у добровольцев проводились многократные заборы крови для определения концентрации препарата в крови. Далее следовал отмывочный период и проводилась вторая часть исследования со сменой приема препаратов. Результаты фармакокинетического анализа позволили установить, что бисопролол из исследуемых форм достаточно продолжительное время всасывается в организме. В обоих случаях 3 ч спустя после введения содержание его в крови достигает максимального значения (36,93±7,98 и 35,77±7,67) нг/мл (tmax=2,72±0,89 и 2,61±0,61 ч), затем концентрация бисопролола в крови монотонно убывает и через 48 ч после приема таблеток Бипрол и оригинального бисопролола практически не определяется. Результаты AUC 0–48 test/AUC 0–48 standard оказались равными 1,002±0,129 (0,97–1,008), Cmax test/Cmax standard – 1,0±0,12 (0,94–1,06), что свидетельствует о биоэквивалентности препаратов бисопролола Бипрол и оригинального бисопролола. Однако несмотря на существующее законодательство подтверждение биоэквивалентности еще не свидетельствует о терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence). Демографические характеристики больных, принимавших участие в исследовании терапевтической эквивалентности, представлены в табл. 3. Средний возраст пациентов составил 57,6±12,7 (1,6) года. В исслеТаблица 3. Клинико-демографическая характеристика пациентов Показатель Группа Бипрола Группа оригинального бисопролола Количество (мужчины/женщины) 31 (16/15) 31 (14/17) Средний возраст, лет 59,0±9,9 55,7±15,0 Рост, см 166,9±9,2 169,2±8,0 Вес, кг 84,7±15,4 85,5±14,9 ИМТ, кг/см2 30,7±4,7 29,5±4,1 Стаж АГ, годы 10,9±9,8 8,9±8,7 Курение, n 6 (10%) 10 (16%) САД, мм. рт. ст. 154,8±10,8 149,8±11,4 ДАД, мм. рт. ст. 95,1±4,8 93,9±5,0 ЧСС, уд/мин 79,0±9,0 80,3±8,2 Таблица 4. Характеристика средних доз бисопролола, потребности в гипотиазиде и достижения целевых значений АД в исследовании Показатель Группа оригинального бисопролола Группа Бипрола Средняя доза бисопролола, мг 7, 6±2,5 8,33±2,4 Бисопролол 5 мг/10 мг, n 15/16 (51%) 9/22 (71%) Гипотиазид или индапамид, n 13 (42%) 15 (48%) Пациенты, достигшие целевого АД, n 22 (76%) 20 (77%) Пациенты, досрочно закончившие исследование, n 5 (8%) 3 (5%) дование были включены 30 мужчин (48%) и 32 женщины (52%). После 2-недельного периода отмывания на визите 2 пациенты методом рандомизации были разделены на две группы в соотношении 1:1 и получали лечение Бипролом или оригинальным бисопрололом. Рандомизация проводилась с использованием «метода закрытых конвертов», содержащих запись «Группа – Бипрол» и «Группа – оригинальный бисопролол». Согласно дизайну исследования было запланировано проведение двух его этапов: скрининга (отбора больных в исследование) и активного лечения (7 визитов). Начальная доза бисопролола в обеих группах составила 5 мг. При недостаточной антигипертензивной эффективности доза бисопролола увеличивалась вдвое до 10 мг/сут. При недостижении целевых цифр АД к терапии добавлялся гипотиазид в дозе 25 мг/сут или при наличии у пациента СД и нарушения толерантности к глюкозе – индапамид. В ходе исследования проводилось комплексное обследование пациентов, включавшее электрокардиографию (ЭКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), оценку качества жизни (ОКЖ) и лабораторные исследования крови. Исследование проводилось в соответствии с принципами GCP и Хельсинской декларации 1964 г. (пересмотр в Гонконге, 2000 г.). Статистическая обработка данных При нормальном распределении или незначительном отклонении от нормального распределения основных параметров оценки эффективности лечения результаты исследования анализировались путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (т), парного критерия Стьюдента (t) для определения достоверности различий (р) данных анализов до лечения и после окончания лечения. Результаты исследования и их обсуждение На фоне лечения обоими препаратами бисопролола отмечалось достоверное снижение офисного АД (САД и ДАД в группе Бипрола (р<0,001; р<0,001) и в группе оригинального бисопролола (р<0,001; р<0,001). Отрицательный хронотропный эффект – снижение ЧСС – развивался как на фоне применения Бипрола – снижение ЧСС с 79,0±9,0 уд/мин до 63,6±6,5 уд/мин, так и на фоне применения оригинального бисопролола – с 80,3±7,6 уд/мин по 63,3±5,7 уд/мин соответственно (р<0,001; р<0,001). При проведении сравнительного анализа антигипертензивной эффективности и хронотропного эффекта не было выявлено статистически значимых различий по данным САД (р>0,05), ДАД (р>0,05) и ЧСС (р>0,05). Это свидетельствует о сопоставимости антигипертензивного эффекта обоих препаратов бисопролола. При проведении сравнительного анализа показателей АД не было выявлено статистически значимых различий между группами Бипрола и оригинального бисопролола. Сходная динамика показателей была характерна и для параметров СМАД: отмечалось статистически значимое снижение суточного САД, ДАД, ЧСС (р<0,001; р<0,001; р<0,01) в обеих группах (р<0,001; р<0,001). Как видно из табл. 4, в группе Бипрола большему количеству пациентов потребовалось повышение дозы бисопролола до 10 мг – 22 пациентам, в то время как в группе оригинального бисопролола – 16 пациентам. Количество больных, принимавших комбинированную терапию бисопролола с гипотиазидом или индапамидом, было практически одинаковым в группах. Достоверного различия между группами по этим показателям выявлено не было. Неблагоприятные эффекты БАБ на липидный, углеводный, пуриновый обмены хорошо известны. Однако большинство их обусловлено блокадой β2-адренорецепторов, и в меньшей степени характерно для селективных β1-АБ. На фоне лечения препаратами Бипролом и оригинальным бисопрололом мы не наблюдали ухудшения показателей холестерина, глюкозы и мочевой кислоты, что может свидетельствовать о благоприятном профиле безопасности Бипролола и оригинального бисопролола. В рамках проведенного исследования нами была выявлена сопоставимая антигипертензивная эффективность Бипрола (ЗАО «МАКИЗ-ФАРМА») и оригинального бисопролола. Оба препарата достоверно снижали показатели офисного АД, ЧСС и СМАД. Достоверных различий по показателям СМАД между группами до начала лечения и через 16 нед терапии выявлено не было. Как известно, основная цель лечения пациентов с АГ – достижение целевых цифр АД. В нашем исследовании целевых цифр АД (140/90 мм рт. ст.) удалось достичь у 20 (77%) пациентов в группе Бипрола и у 22 (76%) пациентов (% от пациентов, закончивших лечение) в группе оригинального бисопролола (различия недостоверны). Заключение Результаты исследования с изучением биологической и терапевтической эквивалентности препаратов бисопролола позволили сделать вывод о сопоставимой эффективности и безопасности препаратов бисопролола, что открывает дальнейшие перспективы использования препаратов бисопролола в клинической практике.×
References
- Кобалава Ж.Д., Гудкова К.М. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы. М., 2004; с. 172.
- Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D. et al. The risk of myocardial infarction Pahor M, Guralnik J.M., Corti M.C. et al. Long - term survival and uses of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc 1995; 49: 1191–7. associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620–5.
- Pahor M, Guralnik J.M., Corti M.C. et al. Long - term survival and uses of antihypertensive medications in older persons. J Am Geriatr Soc 1995; 49: 1191–7.
- Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2133.
- Brown M.J. The causes of essencial hypertension. Br J Clin Pharm 1996; 42: 21–7.
- O'Shaughnessy K.M., Dickerson C, Thurston D et al. The gain - of - fuction G389R variant of the beta - 1 - adrenoreceptor does not influence blood pressure or heart rate responce to beta - blockade in hypertensive subjects. Clin Sci (Lond) 2000; 99 (3); 231–2.
- Van den Meiracker A.H., Man A.J., van Eck H.J. et al. Hemodynamic and hormanal adaptations to beta - adrenoreceptor blockade. A 24-hour study of acebutolol, atenolo. pindolol, and propranolol in hypertensive patients. Circulation 1988; 78; 957–68.
- Carlsberg B, Samuelsson O, Lindholm L.H. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684–9.
- Lindholm L.H., Carlsberg B, Samuelsson Should b - blockers first choice in the treatment of primary hypertension? A meta - analysis. Lancet 2005; 366: 1545–53.
- Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению. М., 2007; с. 198.
- Jacob S et al. Am О Hypertens 1998; 11: 1258–65.
- Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta - analysis. Lancet 2007; 369: 201–7.
- Mancia G, Grassi G, Zanchetti A. New - onset diabetes andantihypertensive drugs. J Hypertens 2006; 24: 3–10.
- Zanchetti A, Hennig M, Baurecht H et al. Prevalence and incidence of the metabolic syndrome in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA) and its relation with carotid intima - media thickness. J Hypertens 2007; 25: 2463–70.
- Barr E.L., Zimmet P.Z., Welborn T.A. et al. Risk of cardiovascular and all - cause mortality in individuals with diabetes mellitus, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance: the Australian Diabetes. Obesity and Lifestyle Study (AusDiab). Circulation 2007; 116: 151–7.
- Mozaffarian D, Marfisi R, Levantesi G et al. Incidence of new - onset diabetes and impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors. Lancet 2007; 370: 667–75.
- Alderman M.H., Cohen H, Madhavan S. Diabetes and cardiovascular events in hypertensive patients. Hypertension 1999; 33: 1130–4.
- Gress T.W., Nieto J, Shahar У et al. N Eng J Med 2000; 342: 905–12.
- Dahlӧf B et al. ASCOT Investigators. Lancet 2005; 366: 895.
- Lindholm L.H. et al. Lancet 2002; 359: 1004–10.
- Lindholm L.H., Persson M, Alaupovic F et al. Hypertens 2003; 21 (8): 1563–74.
- Bakris G.L. et al. JAMA 2004; 292: 2227–36.
- Benetos et al. J Hypertens 2002.