Sovremennye vzglyady na ratsional'nuyu terapiyu rinosinusitov

Full Text

Введение По данным эпидемиологических исследований различные формы риносинуситов (РС) выявляются у 15% взрослого населения, однако во многих случаях эти состояния остаются недиагностированными [1]. Известно, что острый РС (ОРС) ежегодно отмечается у каждого 7-го взрослого человека, что составляет около 30 млн случаев в год в США [2], а в России, по самым скромным подсчетам, – более чем у 10 млн человек [1]. Большинство случаев ОРС обусловлено вирусными инфекциями, бактериальная инфекция осложняет течение вирусного заболевания всего в 0,5–2% случаев [2–4]. Результаты плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что даже при бактериальной инфекции придаточных пазух носа более чем в 1/2 случаев выздоровление наступает и без применения антибиотиков [2, 4]. Однако потенциальный риск неблагоприятных исходов и возможных серьезных внутричерепных осложнений ОРС служит причиной того, что антибактериальные препараты (АБП) назначают в 85–98% случаев обращений к врачу по поводу ОРС, что в целом составляет около 20% всех назначений АБП в амбулаторной практике [2, 4]. Таким образом, одной из основных и наиболее сложных задач при лечении пациентов с РС является выделение подгруппы больных, нуждающихся в проведении антибактериальной терапии (АБТ). Рациональные подходы к ведению пациентов с различными формами РС, наряду с обеспечением высокой эффективности и безопасности терапии, должны способствовать разумному применению антибиотиков при данной нозологии, что является одним из основных факторов сдерживания антибиотикорезистентности. Национальные и международные рекомендации по ведению пациентов с РС Общемировой тенденцией современной клинической практики является разработка стандартов ведения пациентов с различными нозологиями. Различные формы РС не являются исключением: в США, странах Западной Европы и России разрабатываются и регуРис. 1. Динамика клинических симптомов при вирусном РС и ОБРС. Усиление симптомов после 5 сут Симптомы Продолжающиеся симптомы свыше 10 дней Вирусная лярно пересматриваются рекомендации по ведению больных РС [1–7]. Создание подобных стандартов позволяет обобщить накопленные сведения об эпидемиологии, этиологии и принципах лечения РС; унифицировать классификацию и определить наиболее рациональные и экономически целесообразные подходы к диагностике и лечению пациентов с различными формами РС. При создании национальных рекомендаций по АБТ РС крайне важно учитывать имеющиеся российские данные по этиологии и особенностям антибиотикорезистентности возбудителей, которые будут представлены ниже. Особенности классификации РС Помимо традиционного подразделения РС на острый, подострый, рецидивирующий и хронический [1–3, 6], важное значение в современных рекомендациях имеет выделение 2 различных категорий ОРС: острый предположительно вирусный РС и острый предположительно бактериальный РС [2, 4]. Кроме того, в Европейском соглашении по РС (EPOS) 2007 г. также выделяют хронический РС без полипоза придаточных пазух носа; хронический синусит с полипозом придаточных пазух носа и аллергический грибковый РС [4]. В данном обзоре речь пойдет преимущественно о дифференциальной диагностике различных форм ОРС и выборе эффективной АБТ острого бактериального РС (ОБРС) и рецидивирующего РС. На сегодняшний день среди специалистов-оториноларингологов нет однозначного мнения по поводу необходимости назначения АБП при подострых и хронических формах РС. Определения и основные диагностические критерии различных форм РС представлены в табл. 1. Подходы к диагностике РС Основным критерием дифференциальной диагностики острого предположительно вирусного РС (ОВРС) и острого предположительно бактериального РС (ОБРС) является динамика симптомов ОРС. Так, при ОВРС симптомы сохраняются до 10 дней и отмечается постепенное их улучшение в течение указанного периода (рис. 1). При ОБРС симптомы РС сохраняются более 10 дней без улучшения или после первоначального кратковременного улучшения отмечается «вторая волна» заболевания, что может свидетельствовать о присоединении бактериальной инфекции придаточных пазух и необходимости назначения АБП. инфекция Для оценки степени тяжести ОРС и выделения под0 5 10 15 28 группы больных, нуждающихся в проведении АБТ, Дни Европейским соглашением по РС предусмотрено проведение субъективной оценки своего состояния самим В соответствии с современными клиническими рекомендациями считается, что для постановки диагноза ОРС достаточно данных анамнеза и клинической картины. При неосложненных формах ОРС нет необходимости в проведении дополнительных обследований, таких как рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, пункции синусов с целью получения материала для микробиологического исследования и т.д. [2, 4]. 12 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | Рис. 2. Субъективная оценка выраженности симптомов РС пациентом по ВАШ [1, 4]. Нет симптомов 0–3 – легкая степень более 3–7 – средняя степень более 7–10 – тяжелая форма Максимальные симптомы 10 см Рис. 3. Этиология ОБРС по данным многоцентрового исследования SSSR (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск, 2000–2003) [3, 9]. пациентом с использованием 10-сантиметровой визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) [4]. Пациент самостоятельно указывает на этой шкале точку, соответствующую его восприятию выраженности симптомов РС. Значения от 0 до 3 см (баллов) соответствуют легкой степени тяжести, более 3–7 – средней степени и более 7–10 баллов – тяжелой форме РС (рис. 2). Тяжелая форма РС, как правило, встречается при ОБРС и требует назначения АБП [1, 4]. Этиология и антибиотикорезистентность возбудителей ОБРС В этиологии ОБРС основную роль играют так называемые «респираторные возбудители» – Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae и их ассоциации (табл. 2, рис. 3) [3, 8–10]. Примечательно, что по данным российских исследований при ОБРС достаточно часто (в 22,5% случаев) выделяются различные виды стрептококков: b-гемолитический стрептококк серогруппы А (БГСА, или S. pyogenes) – 4,8%; b-гемолитические стрептококки других серогрупп – 12,9% и не-b-гемолитические стрептококки – 4,8%, а такой возбудитель, как M. catarrhalis не имеет большого значения (см. рис. 3) [3, 9]. Интересны данные исследования этиологии ОБРС у лиц молодого возраста в воинских коллективах, проведенного в 2008–2009 гг. [10]. Лидирующим возбудителем ОБРС в данной популяции оказались нетипируемые штаммы H. influenzae – 32%, а пневмококки выделялись значительно реже – всего у 19% больных [10]. Принимая во внимание данные об этиологии ОБРС, очевидно, что назначаемые для лечения данного состояния АБП должны обладать высокой активностью, в первую очередь против S. pneumoniae, H. influenzae и стрептококков. С 1999 г. под руководством Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО Смоленская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России (НИИАХ) и Научнометодического центра Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по мониторингу антибиотикорезистентности (г. Смоленск) в Российской Федерации проводятся многоцентровые исследования с целью контроля резистентности к АБП штаммов пневмококков H. influenzae и БГСА (ПЕГАС-I-III) [11–13]. Эти исследования позволяют получить наиболее полную картину текущего состояния и динамики антибиотикорезистентности респираторных патогенов, выделенных в различных регионах России. Кроме | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Таблица 1. Определения и основные диагностические критерии РС [2] Нозологическая форма РС Определение и основные критерии диагноза РС Острый РС Гнойная ринорея продолжительностью до 4 нед, сопровождающаяся заложенностью носа и/или болью, чувством давления или распирания в проекции придаточных пазух носа (эквивалентом может быть локализованная или диффузная головная боль). Отмечается полное исчезновение указанных симптомов после выздоровления Вирусный РС ОРС предположительно вирусной этиологии. Симптомы ОРС присутствуют <10 дней и не отмечается их ухудшения ОБРС ОРС предположительно бактериальной этиологии. Симптомы ОРС присутствуют ≥10 дней или отмечается ухудшение симптомов в течение этого периода после первоначального улучшения состояния Рецидивирующий РС Отмечается ≥4 эпизодов ОРС в год, в периоды между обострениями симптомы РС отсутствуют Подострый РС Симптомы РС сохраняются от 1 до 3 мес Хронический РС Симптомы РС сохраняются >3 мес, возможны периодические обострения, в периоды между обострениями симптомы РС полностью не купируются Таблица 2. Частота выделения возбудителей при ОБРС [8] Возбудитель Взрослые Дети Streptococcus pneumoniae 20–43 25–30 Haemophilus influenzae 22–35 15–20 Moraxella catarrhalis 2–10 15–20 Анаэробы 0–9 2–5 Streptococcus spp. 3–9 – Streptococcus pyogenes – 2–5 Staphylococcus aureus 0–8 – Другие 4 – Нет роста – 20–35 Таблица 3. Частота спонтанной эрадикации возбудителей при ОБРС [8] Возбудитель Частота спонтанной эрадикации, % S. pneumoniae 30 H. influenzae 60 M. catarrhalis 80 Анаэробы 50 Streptococcus spp. 50 S. pyogenes 50 S. aureus 50 Другие 50 Таблица 4. Преимущества и возможный риск применения АБП при ОБРС [2] Преимущества Возможный риск Уменьшение длительности заболевания Повышение частоты нежелательных лекарственных реакций, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (NNT*=9) Предупреждение осложнений Увеличение стоимости терапии Повышение частоты улучшения и выздоровления на 7–12-й день (NNT=6–7), на 14–15-й день (NNT=16) Риск селекции антибиотикорезистентности Примечание. *NNT (Number need to treat) – эпидемиологический показатель, указывающий число больных, которых необходимо пролечить или подвергнуть фактору риска, чтобы получить один желаемый или исследуемый исход. того, эти и другие данные о резистентности микроорганизмов доступны на сайте www.antibiotic.ru в разделе «Карта антимикробной резистентности России». Согласно результатам исследований ПЕГАС, в целом ситуация с антибиотикорезистентностью S. pneumoniae, H. influenzae и БГСА в России является относительно благополучной и стабильной. Частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в среднем составляет 11,2%, при этом почти 100% штаммов сохраняют чувствительность к амоксициллину и коамоксиклаву (АМК). Частота резистентности S. pneumoniae к макролидам – менее 10%, линкозамидам – около 5%; респираторным фторхинолонам (ФХ) чувствительны 100% штаммов [12]. Лишь в отдельных федеральных округах РФ (Дальневосточный, Уральский) распространенность резистентных к пенициллину пневмококков существенно выше (25 и 16,7% соответственно), однако доля штаммов, нечувствительных к амоксициллину и ко-амоксиклаву, и в этих регионах не превышает 3% [11]. Более 90% штаммов H. influenzae, выделенных в России, чувствительны к ампициллину и амоксициллину, 100% – к ко-амоксиклаву, цефалоспоринам III поколения и ФХ [12]. Аналогично все штаммы БГСА были чувствительны к b-лактамам [12]. Высокий уровень резистентности пневмококков в России отмечается к ко-тримоксазолу и тетрациклину, гемофильной палочки – ко-тримоксазолу, БГСА – к тетрациклинам [11, 12]. Таким образом, на основании данных по активности различных антибиотиков in vitro против респираторных возбудителей для терапии ОБРС у взрослых пациентов можно предложить 3 основных класса АБП: b-лактамы (амоксициллин, ко-амоксиклав, цефалоспрорины II–III поколений), современные макролиды (кларитромицин и азитромицин) и респираторные ФХ (левофлоксацин и моксифлоксацин). Современный алгоритм ведения пациентов с ОРС Наиболее сложной задачей, которую приходится решать специалисту (терапевту или оториноларингологу) при обращении пациента с симптомами ОРС, является вопрос о необходимости (или отсутствии таковой) назначения АБП. С одной стороны, данные плацебоконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что у многих пациентов даже при микробиологически подтвержденном ОБРС эрадикация возбудителя происходит без применения антибиотиков (табл. 3) [8]. С другой стороны, результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения АБП при ОБРС, выполненного Lau и соавт. еще в 1999 г., убедительно показали, что применение антибиотиков повышает вероятность выздоровления на 30% и на 50% уменьшает риск неблагоприятного исхода (рис. 4) [14]. 14 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Наибольшее значение назначение АБП по всей видимости имеет при пневмококковой этиологии ОБРС, так как в этом случае вероятность спонтанной эрадикации возбудителя минимальна (см. табл. 3). Преимущества и возможный риск применения АБП при ОБРС обобщены в табл. 4. На основании изложенного эксперты EPOS и Американской академии отоларингологии при умеренных симптомах ОБРС рекомендуют отсроченное назначение АБП при условии обязательной повторной оценки состояния пациента. При выраженных симптомах ОБРС (боль, лихорадка, температура выше 38°С) или при ухудшении состояния пациента необходимо незамедлительно начинать АБТ. Кроме того, при отсутствии улучшения состояния после 7–14 дней симптоматической терапии следует провести дополнительные диагностические исследования и решить вопрос о необходимости назначения АБП [2, 4]. Алгоритм ведения пациентов с жалобами на симптомы ОРС представлен на рис. 5 [4]. В качестве наиболее Рис. 4. Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения АБП при ОБРС [14]. В пользу АБП В пользу плацебо Axeisson и соавт. 106 Gananca и соавт. 50 Wald и соавт. 93 Lindbeak и соавт. 130 Van Buchem и соавт. 206 Stalman и соавт. 176 Всего... 761 ОР 0,1 0,2 0,5 1 2 5 10 Рис. 5. Алгоритм ведения пациентов с жалобами на симптомы ОРС [4]. Внезапное появление как минимум 2 симптомов: заложенность носа или выделения из носа + боль + снижение обоняния эффективных и безопасных средств симптоматической терапии при ОРС в настоящее время рекомендуСимптомы до 5 сут или улучшение после 5 сут Симптомы свыше 10 сут или ухудшение после 5 сут ется применение интраназальных глюкокортикостероидов (ГКС), например, будесонида, флютиказона пропионата и фуроата, мометазона фуроата [4, 15]. ОРВИ Симптоматическая терапия Симптомы средней тяжести Интраназальные ГКС Выраженные симптомы АБП ± интраназальные ГКС Принципы АБТ ОБРС Наиболее оптимальный АБП для терапии ОБРС опреУхудшение Нет эффекта после 14 сут Нет эффекта через 48 ч Положительный эффект через 48 ч Терапия деляется на основании следующих данных: 1) спектр наиболее вероятных возбудителей; 2) профиль их чувствительности к АБП; 3) вероятность инфекции, Дополнительные диагностические и терапевтические меры 7–14 сут вызванной резистентным штаммом микроорганизма; 4) тяжесть состояния пациента и угроза (факт) осложнений; 5) наличие аллергических реакций. При выборе АБП также принимается во внимание его клиническая эффективность, безопасность и переносимость по данным клинических исследований, удобство приема для пациента и стоимость. Рекомендации по выбору АБП для лечения ОБРС, разработанные научным обществом Sinus and Allergy Health Partnership (США) в 2004 г., представлены на рис. 6 [16]. Рис. 6. Рекомендации Sinus and Allergy Health Partnership (США) по выбору АБП для лечения ОБРС [16]. Острый бактериальный синусит Легкое течение Симптомы средней тяжести АБП в предшествующие 4–6 нед Нет Да АМК Аллергия на пенициллин Нет аллергии на пенициллин Цефтриаксон Респираторные ФХ Возникает закономерный вопрос: насколько зарубежные рекомендации по АБТ ОБРС применимы для Не I типа I типа Амоксициллин России? Особые сомнения вызывают рекомендации по применению доксициклина и ко-тримоксазола, к которым в России отмечается высокая устойчивость респираторных возбудителей. С другой стороны, учитывая отсутствие резистентности к амоксициллину, ко-амокЦефуроксим аксетил Респираторные ФХ Макролиды Респираторные ФХ Доксициклин Ко-тримоксазол АМК Цефуроксим аксетил сиклаву, цефалоспоринам II–III поколений, макролидам и респираторным ФХ в нашей стране, можно полагать, что эффективность лечения этими антибиотиками российских пациентов с ОБРС будет соответствовать результатам клинических исследований АБП при данной нозологии, представленным в базе данных MEDLINE (табл. 5). Интересны также данные о прогнозируемой (с использованием моделирования по методу МонтеКарло с использованием данных по чувствительности микроорганизмов и популяционной фармакокинетики) эффективности различных АБП при ОБРС (рис. 7, табл. 6) [16]. Представленные расчетные показатели эффективности позволяют рассматривать ко-амоксиклав как наиболее активный (наряду с респираторными ФХ и цефтриаксоном) препарат для лечения ОБРС. Эффективность ко-амоксиклава при ОБРС превосходит таковую амоксициллина, цефуроксима и макролидов [16]. Особенно очевидными преимущества активности ко-амоксиклава в сравнении с другими пероральными b-лактамами и макролидами становятся при анализе данных о чувствительности к ним (на основании фармакокинетических и фармакодинамических – ФК/ФД – критериев) штаммов пневмококков со сниРис. 7. Прогнозируемая эффективность различных АБП при ОБРС [16]. Прогнозируемая эффективность, % 100 левофлоксацин,моксифлоксацин, 90 цефтриаксон, АМК СР, амоксициллин/клавуланат, амоксициллин, цефуроксим, 80 риметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин, макролиды 70 цефаклор Без АБТ 60 50 40 Пациенты с ОБС Все пациенты женной чувствительностью к пенициллину, H. influenzae и M. catarrhalis (табл. 7) [17]. Если в отношении изолятов S. pneumoniae, чувствительных к пенициллину, все изученные АБП обладали высокой активностью, то в случае штаммов, промежуточно-резистентных к пенициллину (минимальная подавляющая концентрация – МПК – 4 мкг/мл), коамоксиклав по активности достоверно превосходил пероральные цефалоспорины II и III поколения (цефу| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | 15 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Таблица 5. Эффективность различных АБП при ОБРС (анализ данных MEDLINE) Эффективность Клиническая, % Бактериологическая, % Амоксициллин 71–96 Нет данных Ко-амоксиклав (625 мг 3 раза в сутки) 74–94 70–97 Ко-амоксиклав (1000 мг 2 раза в сутки) 72–98 66–100 Цефуроксим аксетил 83–89 68–95 Азитромицин 71–98 72–91 Левофлоксацин 86–88 79–86 Таблица 6. Прогнозируемая эффективность АБП при различных формах ОБРС [16] АБП/Форма заболевания Расчетные показатели эффективности, % клиническая микробиологическая Легкое течение без применения АБП в предшествующие 3 мес Ко-амоксиклав 90–91 97–99 Амоксициллин 87–88 91–92 Цефуроксим аксетил 85 87 Средней тяжести или в случае применения АБП в предшествующие 3 мес Респираторные ФХ 92 100 Ко-амоксиклав 91 99 Цефтриаксон 91 100 Таблица 7. Чувствительность респираторных возбудителей в мире к пероральным АМП на основании ФК/ФД-критериев [17] АБП Штаммы, чувствительные на основании ФК/ФД-критериев, % S. рneumoniae H. influenzae(n=1919) M. catarrhalis(n=204) Все (n=2901) Пенициллиночувствительные (n=1845) Умеренно резистентные к пенициллину (n=382) Пенициллинрезистентные (n=674) Амоксициллин (4 г/сут) 95,2 100 100 79,4 70,2 7,3 Ко-амоксиклав 92,1 100 99,7 66,3 98,3 100 Цефуроксим аксетил 72,6 99,9 68,8 0 82,8 50,5 Цефиксим 66,3 96,7 35,3 0,4 99,9 100 Азитромицин 71,0 91,8 48,4 27,2 2,3 100 Кларитромицин 72,3 92,8 51,0 28,2 0 100 Эритромицин 72,0 92,6 49,7 28,0 0 100 Левофлоксацин 99,1 99,0 99,7 99,1 100 100 Таблица 8. Рекомендации EPOS по сопутствующей терапии у пациентов с ОРС [4] Препараты Уровень доказательности1 Сила рекомендаций2 Примечание Интраназальные ГКС Ib A – Пероральные ГКС Ib A Снижение боли в тяжелых случаях Пероральные антигистаминные препараты Ib B Показаны только пациентам с аллергией Промывание полости носа солевыми растворами Ib D Неэффективно Деконгестанты Ib D Применять не более 3 дней Муколитики Нет Нет Не рекомендуются Фитотерапия Ib D Неэффективна Примечание. 1Уровень доказательности Ib – доказательства, полученные в результате как минимум одного хорошо организованного рандомизированного контролируемого исследования. 2Сила рекомендаций: А – абсолютные доказательства для рекомендаций к использованию; B – умеренные доказательства для рекомендаций к использованию; D – умеренные доказательства для рекомендаций против использования. 16 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я роксим аксетил и цефиксим) и современные макролиды и был эквивалентен амоксициллину в дозе 4 г/сут и левофлоксацину. Ко-амоксиклав также проявляет высокую активность против всех штаммов H. influenzae и M. catarrhalis (см. табл. 7). И только против пневмококков с высоким уровнем резистентности к пенициллину (МПК не выше 8 мкг/мл), которые в нашей стране выделяются всего в 2% случаев, ко-амоксиклав уступает по активности амоксициллину в высокой дозе и респираторным ФХ [17]. Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований АПБ при ОБРС не выявил достоверных различий в клинической эффективности ко-амоксиклава и респираторных ФХ (отношение рисков – ОР – 1,24; 95% доверительный интервал – ДИ 0,93–1,65) [18]. Таким образом, ко-амоксиклав можно рассматривать в качестве препарата выбора для АБТ ОБРС. Результаты опроса врачей, проведенного в 2007 г. И.Б.Анготоевой и соавт. [19], показали, что 36% российских оториноларингологов при лечении ОБРС отдают предпочтение ко-амоксиклаву. Наличие различных лекарственных форм, в том числе суспензии для приема внутрь, диспергируемых таблеток с приятным вкусом (например, Амоксиклав® Квиктаб), различных дозировок и соотношений компонентов препарата, высокая эффективность, хорошая безопасность и переносимость, приемлемая стоимость – все это делает ко-амоксиклав удобным для применения у самых разных категорий пациентов с ОБРС. Доказательные данные об эффективности сопутствующих препаратов при РС Европейские рекомендации по ведению больных РС также включают анализ доказательных данных об эффективности неантибактериальных препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии при данной нозологии [4]. Как уже было отмечено, наиболее обоснованным с позиций доказательной медицины является применение интраназальных ГКС при ОРС [4, 15]. В тяжелых случаях ОРС могут применяться даже системные ГКС, которые способствуют уменьшению болевого синдрома. Следует также обратить внимание на существенные ограничения по использованию деконгестантов и антигистаминных препаратов, которые ранее рассматривались в качестве основных средств симптоматической терапии. Доказательств эффективности муколитиков, растительных препаратов и промывания полости носа солевыми растворами при ОРС не получено [4, 20]. Рекомендации EPOS по применению неантибактериальных препаратов у пациентов с ОРС представлены в табл. 8 [4]. Заключение ОРС является одной из частых причин назначения антибиотиков в амбулаторной практике. Рациональная тактика ведения больных ОРС включает разграничение предположительно вирусного и бактериального РС, выделение группы пациентов, которым показано назначение антибиотиков, назначение сопутствующей терапии препаратами с доказанной эффективностью. На основании данных об этиологии и антибиотикочувствительности основных возбудителей ОБРС, ФК/ФД-моделирования, результатов клинических исследований и опыта многолетнего успешного клинического применения в качестве препарата выбора при ОБРС у пациентов без гиперчувствительности к пенициллинам можно рекомендовать назначение коамоксиклава. Среди препаратов для сопутствующей терапии ОРС основное значение имеют интраназальные ГКС.

About the authors

O. U Stetsyuk

I. V Andreeva

A. V Kolosov

I. V Otvagin

References

Supplementary files