Mesto makrolidov v sovremennoy terapii vnebol'nichnoy pnevmonii u detey

Abstract

Всоответствии с принятой в 2010 г. Российским респираторным обществом и Федерацией педиатров стран СНГ научно-практической программой «Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика» (2010 г.) и используемой в настоящее время Рабочей классификацией основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009 г.) пневмонию определяют как острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов с внутриальвеолярной экссудацией.Пневмония остается одним из распространенных заболеваний органов дыхания (3–15 случаев на 1000 населения). Академик РАМН А.Г.Чучалин (2010 г.) приводит цифру в 1,5 млн человек, заболевающих в России пневмонией ежегодно [3]. Высокой остается смертность при внебольничных пневмониях, составляющая в целом 5%, причем каждый год от пневмонии в РФ умирает около 1000 детей

Full Text

В соответствии с принятой в 2010 г. Российским респираторным обществом и Федерацией педиатров стран СНГ научно-практической программой «Внебольничная пневмония у детей: распространенность, диагностика, лечение и профилактика» (2010 г.) и используемой в настоящее время Рабочей классификацией основных клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей (2009 г.) пневмонию определяют как острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов с внутриальвеолярной экссудацией [1, 2]. Пневмония остается одним из распространенных заболеваний органов дыхания (3–15 случаев на 1000 населения). Академик РАМН А.Г.Чучалин (2010 г.) приводит цифру в 1,5 млн человек, заболевающих в России пневмонией ежегодно [3]. Высокой остается смертность при внебольничных пневмониях, составляющая в целом 5%, причем каждый год от пневмонии в РФ умирает около 1000 детей [4]. Возбудители Описано более сотни микроорганизмов, способных вызывать внебольничную пневмонию. Среди бактериальных возбудителей в настоящее время лидируют пневмококк и гемофильная палочка (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). Реже встречаются микоплазмы, хламидии, легионеллы, золотистый стафилококк, моракселла, грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pseudomonas spp. и др.). Имеются сведения, что до 10–20% случаев заболевания имеют смешанную этиологию с участием атипичных возбудителей и S. pneumoniae, H. influenzae. Косвенным клиническим подтверждением этого является неэффективность терапии b-лактамными антибиотиками и положительный результат лечения макролидами, тетрациклинами, фторхинолонами [1, 3, 5]. Частота микоплазменных пневмоний может достигать в среднем 20% общего числа внебольничных пневмоний в периоды эпидемических подъемов, повторяющихся через каждые 4–7 лет, преимущественно в осенне-зимний период. По крайней мере 10% случаев внебольничной пневмонии обусловлено C. pneumoniae [6]. Особенности течения Результаты многих исследований указывают на зависимость тяжести заболевания от этиологии внебольничной пневмонии. Так, у пациентов, не нуждающихся в госпитализации, наиболее вероятными возбудителями пневмонии являются S. pneumoniae, M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae и вирусы. У пациентов, подлежащих стационарному лечению в терапевтическом отделении, помимо вышеназванных возбудителей, возрастает роль Legionella spp. и анаэробов (при аспирационной пневмонии), а у пациентов, госпитализируемых в отделения реанимации – S. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., S. aureus и грамотрицательные бактерии [1, 3, 7]. Особенности клинического течения Подтверждение диагноза микоплазменной, хламидийной и легионеллезной пневмоний основывается в первую очередь на неспецифических для классической типичной пневмонии особенностях клинико-рентгенологических данных и подтверждается серологически или с помощью полимеразной цепной реакции [3, 6, 8–9]. Как правило, микоплазменная и хламидийная пневмонии дебютируют с симптомов ОРВИ и сопровождаются явлениями трахеита, бронхита, фарингита, ларингита; протекают с субфебрилитетом, малопродуктивным кашлем, скудными аускультативными симптомами. Весьма характерны сопутствующие внелегочные проявления – кожные, суставные, гематологические, гастроэнтерологические, неврологические и другие. Относительным подтверждением является также отсутствие лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига в периферической крови, тромбоцитопении, высокие значения СОЭ. Поскольку надежных экспресс-методов идентификации флоры и ее чувствительности к антибиотикам не существует, антибактериальная терапия при пневмониях назначается эмпирически. В рекомендуемых различными руководствами схемах обычно в качестве препаратов выбора фигурируют амоксициллины и макролиды [1, 3, 7, 11]. Резистентность В последнее время в отношении S. pneumoniae – наиболее частого возбудителя внебольничной пневмонии во всех возрастных группах больных – важной проблемой является рост числа штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах (Венгрия, Франция, Испания) удельный вес резистентных к пенициллину пневмококков достигает 60% [1, 5]. Россия пока относится к странам с низким уровнем резистентности. По данным локальных исследований, в Москве частота устойчивых штаммов составляет 2%, а штаммов с промежуточной устойчивостью – 10%, что позволяет использовать при лечении внебольничной пневмонии амоксициллин и цефалоспорины [1]. Уровень резистентности пневмококка к макролидам до настоящего времени также остается низким – 4%. M. pneumoniae обладают природной устойчивостью к b-лактамным антибиотикам, так как лишены клеточной стенки и ее составной части – пептидогликана, который является мишенью для действия b-лактамов. C. pneumoniae тоже устойчивы к b-лактамам, аминогликозидам, а препаратами выбора для лечения хламидийных внебольничных пневмоний являются макролидные антибиотики. Макролиды Антибиотики класса макролидов характеризуются наличием в их химической структуре макроциклического лактонного кольца, содержащего 12–17 атомов углерода, соединенных с различными сахарами [12, 13]. Макролиды используются в клинической практике уже более полувека. Первый представитель этой группы антибиотиков – эритромицин – был получен еще Ваксманом в 1952 г., спустя 3 года появились еще два препарата – спирамицин и олеандомицин. Широкое применение эритромицина быстро привело к появлению эритромициноустойчивых штаммов стафилококка, что в сочетании с сообщениями о его плохой биодоступности из-за инактивации в кислой среде желуд18 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | ка обусловило снижение интереса врачей к этому препарату. «Возрождение» макролидов произошло в 1970–1980-х гг. после открытия таких возбудителей, как микоплазмы, хламидии, легионеллы, кампилобактеры, увеличения числа штаммов микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, что привело к снижению активности «традиционных» пенициллинов. Это послужило стимулом для создания новых полусинтетических макролидных антибиотиков с улучшенными микробиологическими и фармакокинетическими параметрами (кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин, джозамицин, азитромицин). Интерес медицинского сообщества к так называемым «новым» макролидам, к числу которых относится и азитромицин, также объясняется теми глубокими изменениями, которые за последние годы произошли в структуре и свойствах возбудителей неспецифических инфекций дыхательных путей. Роль атипичных внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл), по отношению к которым неэффективны традиционные b-лактамные средства, значительно возросла [10]. Кроме того, у большинства возбудителей, которые в недалеком прошлом были чувствительны к b-лактамам, успела сформироваться резистентность. Новые макролиды Появившиеся в последние 10 лет новые макролиды – рокситромицин, кларитромицин и азитромицин отличаются высоким профилем безопасности, возможностью уменьшить кратность приема и в ряде случаев минимизировать продолжительность лечения, что существенно повышает приверженность терапии. А за создание молекулы азитромицина была присуждена премия Американского химического общества. «Новые» макролиды заняли прочное место в алгоритмах лечения инфекционных заболеваний, базирующихся на принципах доказательной медицины. Они обладают исключительными фармакокинетическими свойствами, обеспечивающими хорошее проникновение в органы и ткани: создают высокие концентрации в клетках, что имеет принципиальное значение для воздействия на внутриклеточные инфекционные агенты (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры). Активность в отношении грамположительных кокков, резистентных к пенициллинам, выгодно отличают макролиды от других антибактериальных препаратов. Азитромицин Самым популярным представителем «новых» макролидов является азитромицин, активность которого против бактерий связана с его уникальной 15-членной химической структурой. Азитромицин – один из самых популярных макролидов в мире. Отечественные данные относительно соотношения цена/качество достоверно подтверждают, что азитромицин в этом отношении занимает лидирующее положение [12–14]. Фармакологические особенности макролидов Высокая эффективность макролидов в терапии инфекций дыхательных путей связана со спектром их антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; высокой активностью против атипичных возбудителей. Кроме того, макролиды не разрушаются b-лактамазами, которые вырабатывают некоторые патогенные микроорганизмы (моракселла, гемофильная палочка). Практически ценным является также то, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций. Так, концентрация эритромицина в тканях в 5–10 раз выше, чем в сыворотке крови. Тканевые концентрации джозамицина, | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я кларитромицина, азитромицина в десятки раз выше плазменных, что обусловливает наибольшую эффективность этих препаратов против внутриклеточных возбудителей. Наиболее интенсивно макролиды накапливаются в миндалинах, лимфоузлах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, органах малого таза. Концентрации антибиотиков, создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете во много раз превышают минимальную подавляющую концентрацию для чувствительных микроорганизмов. Показано, что после приема 500 мг через 12 ч в слизистой оболочке бронхов концентрация азитромицина в 200 раз, а в бронхоальвеолярном секрете – в 80 раз превышает сывороточную. Азитромицин наиболее выгодно отличается от других макролидов способностью создания особенно высоких концентраций в очагах инфекций – в 30–50, а по некоторым данным в 100 раз больше, чем в сыворотке. Создание высоких концентраций в тканях и длительный период полувыведения обусловлены невысоким связыванием азитромицина с белками плазмы крови (от 37 до 50%), а также его способностью проникать в клетки и концентрироваться в среде с низким рН, характерным для воспалительного очага инфекции [12]. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает исключительную эффективность их применения в терапии бронхолегочных заболеваний. В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают и создают высокие концентрации в различных клетках – гранулоцитах, моноцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах. Это имеет существенное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенными микроорганизмами – легионеллами,микоплазмами,хламидиями. Постантибиотический эффект Кларитромицин, джозамицин, азитромицин способны проникать в макрофаги и транспортироваться ими в очаг воспаления. Бактерицидные концентрации этих антибиотиков в тканях в результате медленного их высвобождения из клеток сохраняются на терапевтическом уровне в течение нескольких суток после приема последней дозы. Такой постантибиотический эффект, выражающийся в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, отмечен в отношении S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, L. pneumophila и других микроорганизмов и наиболее выражен у азитромицина. Известно, что после приема 1 г азитромицина его противоинфекционное действие сохраняется до 7 дней. Это позволило разработать короткие (3–5-дневные) курсы лечения и принимать препарат 1 раз в сутки [7, 12]. Установлено, что азитромицин и некоторые другие макролиды обладают также иммуностимулирующими свойствами. В частности, они повышают фагоцитарную активность и дегрануляцию фагоцитов, активность Т-киллеров, что оказывает дополнительный эффект при лечении инфекций дыхательных путей. Важно отметить, что макролиды обладают универсальным свойством стимулировать фагоцитоз и хемотаксис макрофагов [7]. Переносимость и безопасность В связи с тем, что макролиды относятся к препаратам с минимальным количеством нежелательных реакций, их можно применять при лечении новорожденных, детей и беременных [12, 15]. Они высокоэффективны уже при пероральном применении, что особенно важно в детском возрасте. «Новые» макролиды лишены недостатков, присущих эритромицину: они обладают удовлетворительными органолептическими свойствами, особенно детские формы (суспензии и саше), реже вызывают побочные реакции, имеют улучшенные фармакокинетические характеристики. Пневмония Для лечения атипичной пневмонии, безусловно, макролиды являются препаратами первого ряда [1, 3, 8, 9, 11]. При этом механизм их воздействия связан с нарушением синтеза белка в клетках микроорганизмов. Макролиды накапливаются в больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, которые составляют самое большое депо препарата. Макрофаги, содержащие азитромицин, как уже упоминалось выше, транспортируют его в очаг инфекционного воспаления, создавая в нем очень высокую концентрацию (много выше, чем в здоровых тканях). Показано, что процесс диффузии азитромицина в макрофаги гораздо дольше (24 ч), чем рокситромицина и кларитромицина, при этом максимальная концентрация азитромицина в клетках сохраняется около 48 ч. По степени же влияния на фагоцитоз и киллинг нейтрофилов (особенно против хламидий) азитромицин занимает 1-е место по сравнению с другими макролидами. Несмотря на рост устойчивости к макролидам ключевого респираторного патогена S. pneumoniae в настоящее время имеются многочисленные доказательства их высокой эффективности у больных внебольничной пневмонией (сокращение сроков госпитализации, уменьшение летальности, снижение прямых затрат на лечение). При этом механизмы, способные объяснить все многообразие саногенетических эффектов макролидов в лечении инфекций дыхательных путей, очевидно, не сводятся только к их антибактериальной активности. В немалой степени это может быть следствием иммуномодулирующего действия макролидных антибиотиков, удачно «дополняющего» неспецифическую противоинфекционную защиту макроорганизма. Хемомицин Особого внимания среди макролидов, безусловно, заслуживает азитромицин (Хемомицин), быстро абсорбирующийся из желудочно-кишечного тракта (что обусловлено его устойчивостью в кислой среде и липофильностью) и хорошо проникающий в дыхательные пути. Уже в терапевтических концентрациях он оказывает не бактериостатическое (как все макролиды), а бактерицидное действие на S. pyogenes, H. influenzae, M. cattharalis, b-гемолитический стрептококк, пневмококк, в том числе и его эритромицинрезистентные штаммы [13, 16]. Азитромицин угнетает секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов) – ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-8, фактора некроза опухоли a Т-лимфоцитами и моноцитами и способствует повышению уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Обращают на себя внимание сообщения об уменьшении выраженности бронхиальной обструкции, снижении секреции слизи бокаловидными клетками и усилении мукоцилиарного клиренса при использовании макролидов, что может играть дополнительную, помимо антибактериальной, роль у больных неспецифическими заболеваниями легких, бронхиальной астмой [17]. Таким образом, выгодное сочетание фармакокинетических параметров азитромицина предоставляет уникальные возможности: однократное введение в сутки при внебольничной пневмонии и применение короткими курсами по 3–5 дней. Для сравнения: длительность применения других антибиотиков для лечения острых бактериальных инфекций респираторного тракта составляет в среднем 7–10 дней. Более того, сообщается об отсутствии существенных различий в фармакокинетике азитромицина (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3и 5-дневных курсов лечения. Высокая клиническая эффективность коротких курсов азит20 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я ромицина (Хемомицина) при пневмониях и других инфекционных заболеваниях респираторного тракта доказана как у взрослых, так и у детей [3, 5, 16]. Эффективность антибактериальной терапии Критериями завершения антибактериальной терапии пневмонии обычно считают: нормализацию температуры в течение 2–3 дней; отсутствие интоксикации; стабильность гемодинамики и отсутствие дыхательной недостаточности; отсутствие гнойной мокроты; отсутствие отрицательной рентгенологической динамики; снижение в периферической крови количества лейкоцитов, нейтрофилов и юных их форм (менее 6%). Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является показанием к продолжению антимикробной терапии или ее модификации. Как правило, эти признаки разрешаются самостоятельно или под влиянием симптоматической терапии. Положительная динамика рентгенологических симптомов, как правило, запаздывает за клиническим улучшением [11]. К несомненным достоинствам макролидов относится их низкий аллергенный потенциал. Частота реакций гиперчувствительности при их применении не превышает 0,5%, что значительно ниже, чем при лечении пенициллинами (до 10%) и цефалоспоринами (до 4%). Согласно национальным стандартам (2010 г.) макролиды являются препаратами выбора у пациентов с аллергией к b-лактамным антибиотикам [1, 3]. Высокая эффективность азитромицина при внебольничных пневмониях была продемонстрирована в многочисленных клинических исследованиях. Клиническая эффективность 3–5-дневных курсов составляла 82–98%, бактериологическая – 52–100%. По этим показателям азитромицин превосходил эритромицин, рокситромицин и кларитромицин, цефаклор и другие препараты, продолжительность лечения которыми составляла не менее 7–10 дней. При лечении азитромицином более быстро нормализовывалась температура тела, исчезал лейкоцитоз и наступало клиническое выздоровление и субъективное улучшение. Генерические препараты Сегодня на рынке имеется большое количество генериков азитромицина. Во-первых, это связано с широким распространением внебольничных инфекций дыхательных путей, а во-вторых, они являются самыми популярными средствами эмпирической терапии. Поэтому всегда возникает вопрос: какому из генериков азитромицина следует отдавать предпочтение? Проведено сравнительное исследование, оценившее клиническую и фармакоэкономическую эффективность азитромицина 5 компаний-производителей у взрослых пациентов с нетяжелым течением внебольничной пневмонии [14]. Наиболее высокая клиническая эффективность была зарегистрирована в группах больных, получавших препараты Хемомицин и Сумамед (80%). Наименьшие прямые медицинские затраты были зарегистрированы при использовании препарата Хемомицин по сравнению с азитромицином производства других фармацевтических компаний. Наименьшие общие затраты были характерны для препаратов Хемомицин и Сумамед, продемонстрировавших наиболее высокую клиническую эффективность. Выводы Таким образом, обобщая современные сведения о механизмах действия и месте макролидов в лечении внебольничных пневмоний, следует прийти к следующим выводам: Современные макролиды, в особенности азитромицин, обладают уникальными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками, обеспечивающими достижение высоких внутриклеточных концентраций препарата в фагоцитах, возможность сокращения кратности приема и длительности терапии пневмоний, что создает условия для наилучшего комплаенса. При острых инфекционных процессах благоприятное иммуномодулирующее действие макролидов дополняет собственно антибактериальную активность препаратов. Несмотря на экстраординарную тканевую и внутриклеточную аккумуляцию, макролиды являются нетоксичными и безопасными антибиотиками, что объясняется их однонаправленным действием с защитными механизмами макроорганизма. Макролиды являются препаратами выбора при лечении атипичных инфекций нижних дыхательных путей. Сочетание в азитромицине (Хемомицине) оптимальных фармакологических и фармакокинетических параметров, наличие жидких лекарственных форм для перорального приема, удобный режим дозирования (1 раз в сутки) и возможность применения у детей начиная с периода новорожденности обеспечивает этим препаратам высокую востребованность при лечении заболеваний дыхательных путей, в том числе внебольничной пневмонии, в педиатрической практике.