Antigipertenzivnyy effekt petlevogo‌‌ diuretika torasemida

Full Text

Д о недавнего времени практически единственным петлевым диуретиком, широко применяемым в отечественной медицинской практике, оставался фуросемид. Наличие мощного и быстрого диуретического эффекта и низкая стоимость сделали этот препарат основным средством лечения отеков различного генеза, острых и хронических застойных явлений в легких и гипертонических кризов. Однако такие его свойства, как непродолжительность диуретического воздействия, вторичная ренин-альдостероновая и симпато-адреналовая активация, риск развития гиповолемии, гипокалиемии, тромбофилии, метаболических и других осложнений значительно ограничили применение фуросемида для лечения артериальной гипертонии (АГ). Последняя задача была успешно решена с помощью менее агрессивных и длительно действующих тиазидных диуретиков. Применение этих препаратов в малых дозах позволило существенно снизить риск развития метаболических и других побочных эффектов, однако при этом существенно снизился диуретический эффект, необходимость которого увеличивается у больных по мере прогрессирования нефроангиосклероза и присоединения сердечной недостаточности (СН). Таким образом, определенной и достаточно большой группе больных АГ необходимо более интенсивное диуретическое воздействие с целью поддержания водно-электролитного баланса и контроля АД. Последняя задача может быть решена за счет применения торасемида – петлевого диуретического препарата нового поколения с более плавным и длительным действием. Торасемид был разработан и внедрен в клиническую практику в начале 1990-х годов. Проведенные экспериментальные и клинические исследования показали, что торасемид ингибирует реабсорбцию натрия и хлоридов в восходящей части петли Генле. В отличие от фуросемида эффект торасемида развивается более плавно и сохраняется дольше, при этом происходит меньшее увеличение экскреции калия и блокируются эффекты альдостерона [1, 2]. Наличие плавного и длительного диуретического действия сделало возможным более широкое применение торасемида для лечения АГ (рис. 1). Ранее проведенные исследования показали, что более высокая биодоступность, длительный период полувыведения, меньшая зависимость от функционального состояния почек, меньший риск вторичной нейрогуморальной активации обеспечили торасемиду преимущества при лечении отеков у больных с хронической сердечной, почечной и печеночной недостаточностью [3–6]. Торасемид оказался более эффективным в сравнении с фуросемидом при лечении СН в отношении улучшения прогноза заболевания, функционального состояния и качества жизни больных, а также стабильности терапевтического эффекта [7, 8]. Накопленный положительный опыт применения торасемида позволил включить его в современные зарубежные и отечественные рекомендации по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) [9, 10]. Менее изучен вопрос об эффективности применения торасемида для лечения АГ. Исследование этого вопроса было начато уже на самых первых этапах внедрения препарата в клиническую практику. Ранее было показано, что торасемид способен эффективно и стойко снижать повышенное АД в небольшой «додиуретической» дозе 2,5 мг, при этом частота достижения целевых уровней АД составила 60–70% [11–14]. К сожалению, большинство проведенных в начале 1990-х годов сравнительных исследований антигипертензивных свойств торасемида были малочисленными и так не вышли за рамки «пилотных» проектов. Но даже этот небольшой опыт позволил достаточно высоко оценить перспективы применения торасемида для лечения АГ. В наступившей эре доказательной медицины «монопольным» объектом многоцентровых исследований стали антигипертензивные свойства тиазидных диуретиков, что привело к занятию ведущей позиции этих препаратов в лечении АГ. Вместе с тем накопленный опыт применения тиазидных диуретиков свидетельствует об увеличивающейся необходимости усиления диуретического воздействия по мере прогрессирования кардиоренальных нарушений при АГ. Рис. 1. Особенности действия диуретических препаратов и частота назначения для лечения отеков и АГ. Показатели Диуретические препараты Гидрохлоротиазид Индапамид Торасемид Фуросемид Спиронолактрон t полувыведения, ч 2–10 14–24 8–10 0,5–1,5 13–24 Начало действия, ч 1–2 1–2 2–3 0,5 1–2 Окончание действия, ч до 12 до 24 10–12 2–3 до 24 Пути выведения почки (п) метаболизм (м) п – 20%м – 80% п – 60%м – 40% пм Дозы, мг 12,5–100 6,25–2,5 5–20 20–80 25–100 АГ Отеки Частота назначения Рис. 2. Распределение в течение суток потребления жидкости и выделения мочи у больных АГ с ХСН. 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Утро Полдень Вечер Ночь День Сутки Выпито Выделено Рис. 3. Изменение диуреза (% выделенной мочи от потребленной жидкости) при приеме диуретиков. % 450 400 Исследование антигипертензивных свойств торасемида продолжает сохранять свою актуальность. В Российской Федерации препарат торасемид был зарегистрирован в 2006 г. под торговым названием Диувер®. В настоящее время в инструкцию по применению Диувера в дополнение к основному показанию – лечению отечного синдрома различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваний печени, легких и почек, добавилось лечение АГ. При назначении торасемида необходимо соблюдение двух основных правил диуретической терапии: диуретик следует назначать лишь при наличии у больного нарушения водно-электролитного баланса, а доза препарата должна быть эффективной и минимальной. Для эффективного контроля диуретической терапии торасемидом может быть рекомендовано применение разработанного нами метода комбинированного суточного мониторирования диуреза и артериального давления (КСМДАД) [15, 16]. В основе метода лежит суточное мониторирование артериального давления (АД) и измерение диуреза в виде процентного соотношения выделенной и потребленной жидкости в 3-часовых или в более длительных (утреннем, полуденном, вечернем и ночном) функциональных интервалах. Количество выделенной жидкости оценивают по объему мочи или изменению массы тела при повышенном 350 потоотделении в жаркую погоду. 300 При обследовании с помощью КСМДАД у более 150 250 больных с АГ 1–2-й степени с высокой градацией сер200 дечно-сосудистого риска и СН были выявлены призна150 ки водного дисбаланса в виде дневной задержки жид100 кости и ее повышенного выведения ночью (рис. 2, 3). 50 Развитие никтурии происходило на фоне ночного 0 повышения АД. В течение дня у больных выводилось от Исходно Утро Полдень Вечер Ночь День Сутки 25 до 60% потребленной жидкости, а ночью этот показаРис. 4. Изменение САД при однократном приеме ГХТЗ, фуросемида и торасемида [16]. 6 4 2 0 Мм рт. ст -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 -22 9.00–12.00 12.00–15.00 15.00–18.00 18.00–21.00 21.00–24.00 0.00–03.00 03.00–06.00 Время, ч ГХТЗ Фуросемид Торасемид Рис. 5. Изменение ДАД при однократном приеме ГХТЗ, фуросемида и торасемида [16]. 6 4 2 0 -2 Мм рт. ст -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -18 -20 -22 тель возрастал до 400% и более. За счет активации ночного диуреза его суточные показатели оставались в пределах нормы или менялись незначительно (см. рис. 3). Применение КСМДАД позволило сформулировать важный количественный критерий назначения торасемида – наличие дневной задержки жидкости (дневной диурез менее 50%) с никтурией. Клинический анализ показал, что подобная ситуация наиболее часто развивается у пожилых больных с длительным стажем АГ, у пациентов с избыточным весом, при гиподинамии, у курильщиков и лиц, злоупотребляющих алкоголем. Перечисленные клинические критерии могут быть использованы при решении вопроса о назначении диуретической терапии в антигипертензивных целях. С помощью КСМДАД удалось выявить характер и оценить взаимоотношение диуретических и антигипертензивных реакций при применении фуросемида, гидрохлоротиазида (ГХТЗ) и торасемида при однократном приеме препаратов в дозах 20, 100 и 5 мг соответственно (рис. 3–5) и при курсовом применении на фоне базисной антигипертензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (рис. 6). Однократное применение фуросемида в дозе 20 мг сопровождалось выраженной кратковременной диуретической реакцией (см. рис. 3) и снижением систолического и диастолического АД (САД и ДАД) на 20 и 14 мм рт. ст. соответственно (см. рис. 4, 5). Диуретическая реакция при применении 5 мг торасемида была более плавной, но более выраженной за счет большей длительности (см. рис. 3) и сопровождалась меньшим, чем при применении фуросемида, снижением АД (см. рис. 4, 5). Применение ГХТЗ в дозе 100 мг приводило к развитию наименее выраженной диуретической и 9.00–12.00 12.00–15.00 15.00–18.00 18.00–21.00 21.00–24.00 0.00–03.00 03.00–06.00 Время, ч ГХТЗ Фуросемид Торасемид антигипертензивной реакции (см. рис. 3–5). После 7–10-дневного применения диуретических препаратов на фоне базисной терапии ИАПФ происходили снижение и стабилизация диуретической реакции с наиболее выраженным дополнительным Рис. 6. Измерение (%) САД при добавлении диуретиков к базисной терапии ИАПФ [15]. % ответить на вопрос, насколько реально этот диуретический препарат может конкурировать с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками при лечении АГ. 102 100 98 96 94 92 90 88 Исходно Утро Полдень Вечер Ночь Сутки снижением АД при применении фуросемида и в два раза меньшим и сопоставимым снижением АД при применении ГХТЗ и торасемида (см. рис. 6). В проведенном исследовании была изучена динамика диуреза и АД у больных АГ с ХСН и отечным синдромом. Именно характер имевшейся сердечно-сосудистой патологии определил величину выбранных «диуретических» дозировок примененных препаратов. В настоящее время с антигипертензивной целью рекомендуется прием меньших дозировок диуретических средств, в частности ГХТЗ от 6,25 до 25 мг, а торасемида в дозе 2,5 мг. Вероятно, несколько завышенным «диуретическим» уровнем дозировок может быть объяснена выраженность антигипертензивного эффекта торасемида у обследованных больных. Вместе с тем результаты сравнительной оценки антигипертензивной активности диуретических препаратов в целом соответствуют фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям препаратов, приведенным на рис. 1, и подтверждают возможность применения торасемида с антигипертензивной целью. С учетом данных литературы и собственного опыта более перспективно для длительного лечения АГ применение более низких, «додиуретических» дозировок торасемида до 2,5 мг. Несомненно, полезным для подбора лечения больных будет более широкое использование комбинированного мониторирования АД и диуреза. Это исследование позволяет выявить показание к применению диуретического средства – наличие ассоциированного с АГ водного дисбаланса и использовать в качестве критерия эффективности лечения степень его восстановления. Антигипертензивный эффект петлевого диуретика торасемида подлежит дальнейшему изучению, однако на сегодняшний день вполне обосновано его применение для лечения АГ в случаях недостаточно эффективного действия тиазидных диуретиков, а также при наличии отеков различного генеза. Накопление опыта лечения больных АГ с помощью малых доз торасемида позволит

About the authors

M. P Savenkov

A. V Kirichenko

S. N Ivanov

L. A Solomonova

S. V Ivanova

References

Supplementary files