Nimesulid v terapevticheskoy praktike

Full Text

П о данным опроса, проведенного в европейских странах, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) назначают 82% врачей общей практики и 84% ревматологов [1]. У препаратов этой группы есть несколько общих хорошо известных эффектов – анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий, благодаря которым они пользуются популярностью у врачей и пациентов. В основном эти эффекты реализуются за счет ингибиции фермента циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа, который отвечает за выработку провоспалительных простагландинов и других медиаторов воспаления. Нежелательные эффекты связаны с подавлением фермента ЦОГ-1, снижением синтеза цитопротективных простагландинов. Этот факт дал возможность синтезировать новый класс потенциально более безопасных НПВП – ЦОГ-2-селективных, что открыло ряд новых терапевтических возможностей. Нимесулид Среди ЦОГ-2-селективных НПВП наиболее популярным и широко используемым препаратом на сегодняшний день является нимесулид, имеющий хорошую переносимость, высокую безопасность, большой выбор лекарственных форм. Он применяется в 50 странах мира под различными торговыми названиями с 1985 г. В России в 2007 г. было продано более 13 млн упаковок нимесулида [2]. В Италии он назначается врачами чаще, чем другие препараты этой группы [3]. Препарат был разработан швейцарской фирмой Helsinn Healthcare в 1980 г. В 1994 г. показана способность нимесулида ингибировать ЦОГ-2 при значительно меньшем влиянии на ЦОГ-1, которая в дальнейшем была неоднократно подтверждена в исследованиях in vitro [4–7], ex vivo [8], а также in vivo [4, 9]. В данном случае умеренная селективность может являться преимуществом по сравнению с высокой селективностью. Предполагается, что нимесулид ингибирует ЦОГ-1 именно в очаге воспаления и боли, что может носить особое терапевтическое преимущество при отсутствии влияния на ЦОГ-1 в желудке и почках [10]. Многими исследованиями подтверждена противовоспалительная, анальгетическая и антипиретическая активность нимесулида при различных патологических состояний человека: головная, зубная, отоларингологическая боль, боль при онкологических процессах, костно-мышечная патология, гинекологические и урологические проблемы, послеоперационные состояния, инфекции дыхательных путей, флебиты и тромбозы [11]. Препарат обычно назначается в дозе 100–200 мг/сут. Детям от 6 до 12 лет – по 50 мг 2 раза в сутки в гранулах или в суспензии. Нимесулид производится в виде геля, свечей, в таблетированной и гранулированной формах. Фармакологические особенности По химической структуре нимесулид представляет N-(4-нитро-2-феноксифенил) метансульфонамид, относится к сулфанилидам и обладает умеренно выраженными кислотными свойствами (рКа=6,5), что обусловливает его низкую гастротоксичность [12–14] и способность накапливаться в очаге воспаления. Препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). После приема первой дозы в течение 30 мин достигается 25–80% максимальной концентрации, в это же время в среднем наступает его анальгетический эффект. Пик концентрации в крови (2,86–6,5 мг/л) отмечается на 70–170-й минутах после перорального приема. Несмотря на то, что скорость абсорбции различных форм считается одинаковой, наименьшее время для достижения максимальной концентрации в плазме крови требуется для гранулированной формы и суспензии – менее 2 ч, для таблетированной формы – 2–3 ч. При использовании свечей пик плазменной концентрации ниже по сравнению с другими формами и наступает позже, в среднем через 4 ч [15, 16]. Устойчивая концентрация в крови достигается в течение 24–48 ч при повторных приемах препарата. Средний период полураспада составляет от 1,8 до 4,7 ч, но при двукратном назначении препарата лейкоцитарная ЦОГ-2 ингибируется в течение 8 ч. В синовиальной жидкости максимальная концентрация достигается аналогично концентрации в крови. После приема препарата в течение недели в дозе 200 мг/сут нимесулид задерживается в синовиальной жидкости в течение 12 ч. Помимо ингибирования активности ЦОГ-2 была показана способность нимесулида уменьшать образование этого фермента на культуре фибробластов синовии [17]. Доказано, что фармакокинетика препарата не зависит от пола и возраста больного. В крови нимесулид связывается с альбумином, метаболизируется в печени, 1–3% препарата в неизмененном виде выводится с мочой. Метаболит нимесулида 4-гидроксинимесулид, который также обладает противовоспалительным и обезболивающим эффектами, выводится в основном почками и желчными кислотами. В связи с преимущественным метаболизмом в печени повреждение почек не является частой проблемой непереносимости этого препарата. Нимесулид может применяться у больных с клиренсом креатинина от 30 до 80 мл/мин и снижения дозы препарата не требуется. При более тяжелом поражении почек, особенно у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска не ясны), нимесулид нужно назначать с осторожностью. Учитывая связывание нимесулида с белком, возможны неблагоприятные лекарственные взаимодействия только с теми препаратами, которые также связываются с белком. Самое неблагоприятное сочетание отмечено с фуросемидом, приводящее к фуросемид-индуцированному повышению плазменного уровня ренина, альдостерона, снижению экскреции с мочой простагландина Е2 при уменьшении натрийи калийуретического и собственно диуретического эффектов фуросемида [18]. Умеренные взаимодействия отмечаются с противодиабетическими препаратами, фенофибратом, циметидином, антацидами, теофиллином, метотрексатом, вальпроевой и салициловой кислотами, варфарином. Переносимость В 1995 г. I.Tavares и соавт. показали, что нимесулид, подавляя воспаление путем ингибирования лейкоцитарного ЦОГ-2, относительно слабо ингибирует формирование простагландинов в слизистой оболочке желудка, что обусловливает отсутствие гастротоксичности у этого препарата [4]. Отсутствие значительного влияния нимесулида на ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка человека ex vivo были подтверждены рядом исследований [19, 20]. Концентрация нимесулида, назначенного перорально и достигающего слизистой оболочки желудка, предположительно выше, чем в крови. На изолированном мышином желудке 10 mM нимесулида ингибировало стимулированную гистамином секрецию соляной кислоты, а 3 mM – индуцированную пентагастрином [21]. Хотя эти данные не объясняют до конца, каким образом ингибируется секреция кислоты в желудке, возможность существования таких же эффектов на людях может прояснить вопрос его хорошей переносимости. По мнению A.Bennet, для реализации повреждающего эффекта синтез простагландина в почках и желудке должен подавляться в течение нескольких часов [10]. В таком случае, если время полужизни препарата достаточно короткое, синтез простагландина может возобновиться до окончания действия протективного эффекта, что в полной мере можно отнести к нимесулиду, период полужизни которого составляет от 2 до 5 ч, в зависимости от формы препарата [10]. Однако пептические язвы являются противопоказанием для назначения нимесулида, так как при заживлении язвенных поражений желудка отмечается естественная активация ЦОГ-2, в связи с чем подавление фермента в этот период нежелательно [22]. В проведенном двойном слепом исследовании по изучению гастротоксичности нимесулида и напроксена с использованием эндоскопических методов обследования продемонстрирована значительно более низкая гастротоксичность нимесулида по сравнению с напроксеном [14]. Частота осложнений со стороны ЖКТ в различных исследованиях сравнима с эффектом плацебо [23], ниже по сравнению с другими НПВП, включая диклофенак [24, 25], или сравнима с диклофенаком [26]. При применении терапевтических доз нимесулида преимущественно ингибируются лейкоцитарная ЦОГ-2 при незначительном влиянии на тромбоцитарную ЦОГ-1, что подтверждается также отсутствием значительного эффекта на систему гемостаза [19, 20, 27–29]. Проведено несколько исследований, подтверждающих отсутствие гипертензивного эффекта при кратковременном приеме препарата, с соблюдением рекомендуемых терапевтических доз нимесулида – 200 мг/сут [30–33]. Этот вопрос недостаточно изучен, так как имеется лишь одно популяционное исследование, показавшее, что риск развития инфаркта миокарда на фоне приема нимесулида не превышал этого показателя при приеме всех НПВП, однако был выше по сравнению с диклофенаком, мелоксикамом [34]. J.Pelletier и соавт. показали, что в терапевтических концентрациях нимесулид, в отличие от напроксена, индуцировал внутриклеточное фосфорилирование и активацию глюкокортикоидных рецепторов, приводящее к изменению экспрессии глюкокортикоидных генов-мишеней. Таким образом, одним из механизмов противовоспалительной активности нимесулида может являться также и воздействие на глюкокортикоидные рецепторы [35]. Нимесулид в дозе 200 мг перорально значительно снижал продукцию ex vivo супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов [27]. Уникальным свойством, выделяющим его из всех НПВП, считается вызываемое им уменьшение действия цитокинов. В частности показано, что у крыс нимесулид ингибирует фактор некроза опухоли a, являющийся ключевым в стимуляции образования других цитокинов гипералгезии [36, 37]. На культуре синовиальных фибробластов у больных остеоартрозом нимесулид в терапевтических концентрациях снижал синтез интерлейкина-6 и урокиназы при повышении продукции ингибитора активатора плазминогена. Аналогичным действием обладал и напроксен, но для этого требовались более высокие дозы препарата [38]. В низких концентрациях нимесулид может проявлять себя как антиоксидант, вызывая подавление синтеза супероксидных радикалов, что в свою очередь ингибирует активность капсазы-3, принимающей участие в апоптозе многих клеток, в том числе хондроцитов. В отличие от индометацина, значительно повреждающего хрящ, нимесулид in vitro даже в высоких дозах не нарушал синтез протеогликана хрящом [39]. Этот факт является крайне важным в отношении безопасности и эффективности препарата при длительном применении у больных остеоартрозом. В синовиальной жидкости больных артритом нимесулид в низкой концентрации ингибирует коллагеназу в среднем на 63% [40]. Обнаружено, что нимесулид в низких концентрациях (10–12– 10–6 М) вызывает дозозависимый протективный эффект на крысиные хондроциты путем ингибирования апоптоза [41]. Если этот эффект, не полностью зависимый от ЦОГ-2, также встречается у людей, увеличение выживаемости хондроцитов может быть дополнительным действием нимесулида. Большим преимуществом нимесулида перед другими НПВП является уменьшение бронхоконстрикции и его антигистаминный эффект [42, 43], дающие возможность назначения препарата больным аспириновой бронхиальной астмой [10]. Применение при остеоартрозе Наиболее широко изучено применение нимесулида при остеоартрозе. На основании анализа динамики болезненных симптомов (визуальная аналоговая шкала – ВАШ, функциональный индекс Лекена и т.д.), оценки побочных реакций было показано, что оптимальная дозировка нимесулида при остеоартрозе составляет 100 мг 2 раза в сутки [44, 45]. Открытое исследование, проведенное во Франции, показало, что терапия гранулированным нимесулидом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес снижала боль на 54% по ВАШ и в 77% случаев результаты лечения оценивались врачами как отличные и хорошие. Побочные эффекты, развившиеся у 33% больных со стороны ЖКТ, кожи и нервной системы, расценивались как легкие или умеренные [46]. Учитывая ассоциацию остеоартроза с пожилым возрастом, вопросы безопасности терапии НПВП имеют особое значение. В сравнительном исследовании нимесулида и напроксена у пожилых людей с остеоартрозом было показано, что при равной эффективности обоих препаратов переносимость нимесулида была лучше [47]. Возможно назначение препарата больным и другими ревматическими заболеваниями. P.SarziPuttini и соавт. было показано, что у больных псориатической артропатией нимесулид в дозе 200 и 400 мг был эффективнее, чем в дозе 100 мг или плацебо [48]. Дозо| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 Краткая характеристика 8 больных с развившейся гепатотоксичностью на фоне приема нимесулида Номер сообщения на сайте и дата подачи Возраст ПолДоза нимесулида Сопутствующая терапия Исход 5942677-529.10.2008 56 Женский НеизвестнаГабапентин, амитриптилин, трамадол, бендрофлуметиазин, амлодипин, пароксетин, левотриоксин Выздоровление 5942679-929.10.2008 61 Женский НеизвестнаФлуоксетин, АСК, вальсартан, гидрохлортиазид, небиволол, левотироксин Смерть 5947681-94.11.2008 23 Мужской Неизвестна Цефтриаксон, цефуроксим, бетаметазон Выздоровление 5952681-94.11.2008 56 Женский НеизвестнаГабапентин, амитриптилин, трамадол, бендрофлуметиазин, амлодипин, пароксетин, левотироксин Выздоровление 5952682-04.11.2008 61 Женский НеизвестнаФлуоксетин, АСК, вальсартан, гидрохлортиазид, небиволол, левотироксин Смерть 5959529-73.11.2008 56 Женский НеизвестнаГабапентин, амитриптилин, трамадол, бендрофлуметиазид, амлодипин, пароксетин, левотироксинПересадка печени 5959531-53.11.2008 56 Женский Неизвестна Преднизолон, клиогест, левотироксин, бетагестинПересадка печени 5959536-4 3.11.2008 56 Женский НеизвестнаГабапентин, амитриптилин, трамадол, бендрофлуметиазин, амлодипин, пароксетин, левотриоксинПересадка печени 5964555-84.11.2008 56 Женский Неизвестна Диазепам, троспиум хлорид, лозартан Выздоровление 5964559-54.11.2008 61 Женский НеизвестнаФлуоксетин, АСК, вальсартан, гидрохлортиазид, небиволол, левотироксин Смерть 5964576-54.11.2008 61 Женский НеизвестнаФлуоксетин, АСК, вальсартан, гидрохлортиазид, небиволол, левотироксин Смерть Примечание. АСК – ацетилсалициловая кислота. зависимый эффект в отношении частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ в этом исследовании не отмечался. В многоцентровом исследовании, проведенном в России, исследовалась эффективность и переносимость гранулированной формы нимесулида у больных ревматоидным артритом. Препарат назначался в течение 12 нед в дозе 200–400 мг. Значительное улучшение к концу исследования было зарегистрировано у 23,4% больных и улучшение – у 79,2%. Обратимые побочные явления отмечались у 8 (15,3%) больных, из них у 5 потребовалась отмена препарата [49]. В Институте ревматологии РАМН был проведен ряд исследований по изучению эффективности и безопасности гранулированной формы нимесулида при подагрическом артрите. Основным результатом явился тот факт, что уже к пятому дню значительная положительная динамика в отношении боли и воспаления отмечалась у всех больных, при этом мы включали в исследование пациентов с длительным артритом, поражением нескольких суставов и в связи с неэффективностью предварительно назначенной терапии [50]. При дальнейшем исследовании, посвященном безопасности этого препарата, нами не было отмечено гастрои гепатотоксичности, а также влияния на артериальное давление при 2и 3-недельных курсах [51]. Аналгезия Помимо эффективности и безопасности, скорость наступления анальгетического эффекта является важной характеристикой, особенно в отношении острой боли. Наступление анальгетического эффекта отмечается в течение 20–30 мин, что дает основание назначать нимесулид при хирургических вмешательствах в стоматологии, головной боли, при дисменорее. Некоторые исследования показали отсутствие влияния на внутриматочное давление, скорость и распространение маточной активности [52]. Показана эффективность нимесулида при урогенитальных заболеваниях: эпидидимите, цистите, уретрите, простатите, пиелонефрите [53]. Факты В последнее время продолжают рождаться мифы о гепатотоксичности нимесулида. Но есть ли такая проблема в действительности? В 2008 г. врачи из Ирландии доложили о неоднократных случаях развития тяжелого поражения печени при приеме нимесулида (см. таблицу), которые были рассмотрены EMEA (Европейское медицинское агентство). Подробнее с этими документами можно ознакомиться на сайте http://patientsville.com/ medication/nimesulide_side_effects.htm. При тщательном изучении всех этих данных можно обнаружить, что, во-первых, неизвестны доза и длительность приема нимесулида, кем и когда он был назначен. Во-вторых, в данном случае имеет место огромное количество лекарственных средств для лечения сопутствующих заболеваний (от 3 до 7), причем целый ряд из них настойчиво не рекомендуется к сочетанному приему с нимесулидом, что неизменно указывается в инструкции к препарату. В-третьих, почему так много женщин 50–60 лет? Неужели мы свидетели нового открытия – полового и возрастного диморфизма действия нимесулида? Более того, при пристальном рассмотрении представленных на сайте данных мы убедились, что в итоге представлено не 8, а 5 случаев развития патологии печени на фоне приема препарата и погибли не 4, а 1 больная (4 раза была указана одна и та же пациентка). Настораживает идентичность данных по другим четырем больным. Они были одинакового возраста, принимали совершенно одинаковую терапию сопутствующих заболеваний, практически совпадает время подачи данных о развитии нежелательного эффекта, а исход терапии различный – от выздоровления до пересадки печени. Возможно, что данные на сайт подавались разными инстанциями. После анализа всего вышеперечисленного закрадывается сомнение в непредвзятом отношении к нимесулиду в Ирландии в октябре–ноябре 2008 г., так как именно этому препарату приписывают возникшие осложнения, хотя больные одновременно принимали несколько метаболизирующихся в печени лекарств. Давайте обратимся к другим серьезным источникам. Компания Helsinn Healthcare приводит частоту гепатотоксических реакций на фоне приема нимесулида, равную 0,1 на 100 тыс. пролеченных больных. По данным испанских ученых, нимесулид занимает отнюдь не лидирующие позиции по Частота гепатотоксических осложнений при применении различных групп препаратов 70 частоте развития побочных эффектов, связанных с 60 поражением печени (см. рисунок). Самое большое эпи50 демиологическое исследование было выполнено G.Traversa и соавт., опубликованное в 2003 г., в котором 40 сравнивался нимесулид (около 2 млн назначений) с 30 другими НПВП в реальной клинической практике. 20 Исследование показало, что нимесулид имеет низкий риск госпитализации из-за острой печеночной недо10 статочности, не было зарегистрировано случаев 0 летального исхода или трансплантации печени в отличие от опыта ирландских врачей. После рассмотрения поднятых вопросов EMEA признало профиль «преимуВсего Госпитализации Нимесулид Травы Изониазид Диклофенак Тиклодипин Ибупрофен Комб. туберк. Амо+Клав щество/риск нимесулида» благоприятным. В нашей стране ни одно исследование не показало развития патологии печени на фоне применения нимесулида. Практика Считаем возможным поделиться личным опытом применения нимесулида в своей ежедневной ревматологической практике. За 10 лет мы столкнулись с двумя серьезными побочными эффектами на фоне его приема. У больного подагрой на 2-й день приема препарата (в суточной дозе 200 мг) произошло 30-кратное повышение печеночных ферментов, что является идиосинкразией, что не поддается прогнозированию и профилактике. Второй больной подагрой бесконтрольно в течение 4-х мес самостоятельно принимал нимесулид по 600 мг/сут. Уровень печеночных ферментов повысился в 10 раз и связано с приемом нетерапевтических доз препарата. Напомним, что метаболизм нимесулида происходит в печени, в связи с чем необходимо осторожное его назначение больным с повреждением ее функции. В проведенном нами исследовании по изучению безопасности нимесулида у больных подагрой мы не отметили увеличения уровня печеночных ферментов при 2и 3-недельных курсах препарата в рекомендуемой дозе 200 мг/сут, несмотря на то, что у обследованного контингента больных отмечалась склонность к избыточному употреблению алкоголя и в начале исследования у 1/4 больных фиксировалось двукратное повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и g-глутамилтранспептидазы [42]. Нимесулид – препарат, который используется в клинической практике почти 20 лет и имеет ряд преимуществ перед другими НПВП. Препарат показал свою эффективность и безопасность при соблюдении рекомендаций по его назначению. Контроль над приемом нимесулида должен осуществляться так же, как и при терапии другими лекарственными препаратами.

About the authors

V. G Barskova

References

Supplementary files