Antagonisty retseptorov k angiotenzinu II –‌‌evolyutsiya predstavleniy

Full Text

Д остигнутые успехи в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и реальные ближайшие перспективы в предупреждении их развития, в первую очередь атеросклероза, связаны с воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Более чем 100-летний опыт изучения этой, по-видимому, одной из главных гормональных систем человека позволил определить основные терапевтические мишени, воздействие на которые открывает новые возможности в предупреждении или значительном замедлении развития целого ряда патологических процессов [1]. Медикаментозная блокада РААС в настоящее время считается обязательным терапевтическим вмешательством практически при всех вариантах сердечно-сосудистой патологии. Это связано с тем, что РААС играет центральную роль в возникновении и стабилизации артериальной гипертонии (АГ) и реализации патологических процессов, которые приводят к серьезным сердечно-сосудистым событиям (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность и др.). Терапевтическая привлекательность блокады РААС связана с накоплением экспериментальных и клинических данных о дополнительных преимуществах блокирования эффектов ангиотензина II (АТ II). Это привело к активному поиску и синтезу субстанций, блокирующих эффекты АТ II на различных уровнях. Уже более 30 лет в клинической практике используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), с 1990-х годов в арсенал антигипертензивных средств вошли антагонисты АТ1-рецепторов (АРА), а с 2009 г. – антагонисты ренина (рис. 1). Столь пристальное внимание клиницистов и исследователей к РААС и стремление заблокировать ее на различных уровнях объясняется сложным многоуровневым влиянием этой системы на течение патологических процессов при кардиоваскулярной патологии и широким спектром нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме, атерогенезе. В середине 1980-х годов была показана возможность синтеза АТ II локально на тканевом уровне. В дальнейшем были продемонстрированы существование РАСС в различных тканях (сердце, почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т.д.) и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечнососудистого континуума [2] (рис. 2). Фармакологическое ингибирование РААС путем подавления активности АПФ имеет огромный потенциал в лечении целого ряда сердечно-сосудистых заболеваний, и в первую очередь АГ, что уже сейчас привело к значительным успехам в клинической практике. Два класса антигипертензивных средств с большим клиническим опытом применения – ИАПФ и АРА (сартаны), оказывают ингибирующие влияние на эффекты АТ II. Первые препятствуют переходу АТ I в АТ II, а АРА ингибируют связывание АТ II с рецепторами АТ I (рис. 3). Сегодня почти забыто, что первым был синтезирован препарат класса АРА (саралазин) – неселективный блокатор АТ1 и АТ2-рецепторов. Однако непредсказуемость его эффектов, исключительно парентеральный путь введения, краткость действия не позволили продолжить исследования и затормозили процесс изучения АРА. Первым веществом, которое действительно блокировало действие РААС, стал ИАПФ каптоприл, синтезированный в 1975 г. и вошеший в клиническую практику с 1979 г. В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия АТ II. В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РААС. Первым был лозартан – имидазоловое производное, обладающее высокой селективностью к АТ1-рецепторам [3]. Классификация по химической структуре класса АРА в настоящее время может быть представлена следующим образом: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан); небифениловые производные тетразола (телмисартан); небифениловые нететразолы (эпросартан); негетероциклические соединения (валсартан). АРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан – неконкурентные антагонисты Рис. 1. История антигипертензивной терапии. Рис. 2. Циркулирующая и тканевая РААС. 1940 1950 1957 1960 1970 1980 1990 2005 Центральные a2-агонисты, Тканевая РААС (аутокриннопаракринная) 10% Прямые вазодилататоры недигидропиридиновые блокаторы Ca-каналов, b-блокаторы ИАПФ Ингибиторы ренина Циркулирующая РААС (эндокринная) Периферические симпатолитики, ганглиоблокаторы, алкалоиды раувольфии Тиазидовые диуретики a-блокаторы Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов Блокаторы рецепторов ангиотензина II Рис. 3. Современные представления о РААС и механизмы действия ИАПФ. Помимо классического пути превращения АТ I в АТ II с помощью АПФ существует дублирующая система с участием различных протеаз (химаз). В системном Кининоген Калликреин Кинины (брадикинин) Ангиотензиноген Ренин A-I АПФ АРА Атеросклероз Гипертрофия, фиброз, апоптоз, ремоделирование ¯фильтрации, протеинурия, клубочковая кровотоке преобладает АПФ-зависимый путь превращения. В то время как в тканях метаболизм АТ осуществляется с помощью химаз. Таким образом, процессы ремоделирования и органного повреждения, кодируемые активацией РААС, не могут быть полностью заблокированы при применении АПФ. В настоящее время описано несколько типов АТИАПФ ПГ Неактивные пептиды АТ1 АТ2 гипертензия, альдостерона Гипертрофия, рецепторов (АТ1, АТ2, АТ3, АТ4 и т.д.) с различной локализацией. Наиболее изучены первые два типа. Основные негативные эффекты АТ II осуществляет в резульАнтипролиферативные эффекты ¯ апоптоз, вазодилатация, натрийурез Рис. 4. Негативные эффекты ангиотензина II. Ангиотензин II Абнормальная вазоконстрикция Активация СНС вазоконстрикция PAI-1/тромбоз Агрегация тромбоцитов Продукция перекисей тате активации АТ1-рецепторов: прямая и опосредованная (стимуляция выработки вазопрессина, эндотелина и катехоламинов) вазоконстрикция; пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, ремоделирование миокарда; пролиферация мезангиальных клеток и фибробластов; стимуляция выработки ренина за счет спазма артериол почек; активация провоспалительных стимулов и оксидативного стрессса и др. (рис. 3, 4). В условиях АТ1-блокады уменьшается высвобождение норадреналина в синаптическую щель, что обусловливает центральный и периферические симпатолитические эффекты этой группы препаратов. Предальдостерона вазопрессина Рост миоцитов Рост гладкомышечных клеток коллагена полагается, что стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается противоположными эффектами – вазодилатацией, натрийурезом, подавлением сосудистой пролиэндотелина Стимуляция выработки PDGF, bFGF, IGF-1, TGF-b Стимуляция матриксных гликопротеинов и металлопротеаз Ремоделирование Burrier M, Brunner HR. Lancet 2000; 355: 637–45. ферации, агниогенезом. С воздействием на АТ4 связывают ингибирование активатора плазминогена 1. Именно дифференцированным воздействия АРА на различные типы АТ-рецепторов и объясняют эксперты недавно опубликованные данные о связи между приеBroun NU, Vaughn DE. Adv Intern Med 2000; 45: 419–29. Рис. 5. Преимущества использования АРА. Полная блокада негативных эффектов АТ II (блокада АТ1-рецепторов) Положительные эффекты через стимуляцию АТ2-рецепторов Отсутствие влияния на систему брадикинина Слабо выраженное «ускользание эффекта» Побочные эффекты, сравнимые с плацебо АТ II и только эпросартан является конкурентным антагонистом АТ II. Кроме того, важно, что пролекарства лозартан и кандесартан действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени, остальные препараты относятся к активным лекарственным формам. В то время как ИАПФ воздействуют только на АПФ-зависимый путь образования основного эффектора РААС АТ II, под действием блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) осуществляется прямая блокада АТ1-рецепторов с нивелированием эффектов АТ II вне зависимости от путей его образования. Следовательно, блокада АТ1-рецепторов обеспечивает более полную и селективную блокаду РААС. Для препаратов этой группы характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая сродство АТ II к рецептору в тысячи раз. Селективность воздействия только на эффекты А II сочетается с отсутствием влияния на метаболизм брадикинина, энкефалинов и других биологически активных субстанций [4–6] (см. рис. 3). мом АРА и риском развития рака. Хотя механизм, за счет которого прием АРА приводит к увеличению частоты новых случаев рака, остается неизвестным, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют об участии РААС в регуляции пролиферации, опухолевого роста, метастазирования. Имеются данные, что блокада рецепторов АТ1 и прямая активация рецепторов АТ2 могут стимулировать ангиогенез опухолей in vivo. Такие наблюдения получены для лозартана, телмисартана, кандесартана [7]. Поскольку данные получены в результате метаанализа, они малоубедительны по сравнению со специальными крупными проспективными исследованиями. АРА блокируют АТ II без участия АПФ, поскольку действуют дистальнее в ангиотензин-рениновом каскаде реакций и обладают рядом важных преимуществ перед ИАПФ, что делает перспективным их применение при лечении АГ (рис. 5). Во-первых, АРА эффективнее ИАПФ подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС. В отличие от ИАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РААС – АТ II, они действуют как антагонисты АТ II вне зависимости от механизмов его продукции, и, следовательно, обеспечивают более полную и более селективную блокаду РААС. Во-вторых, действие АРА более специфично, чем действие ИАПФ. В отличие от ИАПФ сартаны не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают характерные для ИАПФ побочные эффекты – сухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость АРА по сравнению с ИАПФ. Малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо, и высокая безопасность – отличительные черты препаратов этого класса. В-третьих, необходимо принимать во внимание «эффект ускользания» действия ИАПФ. В нормальных условия около 75% АТ II образуется последством альтернативных не-АПФ-зависимых путей (протеазный путь). При длительном применении ИАПФ происходит активация именно этого не-АПФ-зависимого пути образования АТ II. Отдельно обсуждается эффект «ускользания блокады альдостерона» на фоне длительной терапии ИАПФ с активацией процессов сосудистого и миокардиального ремоделирования. Еще несколько лет назад АРА позиционировались исключительно как препараты второго ряда, которые рекомендуется использовать в случае непереносимости ИАПФ. В качестве средства для длительной терапии АГ сартаны были впервые рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения в 1999 г. Эволюция представлений о преимуществах использования АРА может быть наглядно продемонстрирована при анализе дополнительных показаний к их назначению по данным международных рекомендаций по ведению АГ (рис. 6). В последних европейских рекомендациях (ESH/ESC 2007 г.) в число дополнительных показаний для использования ИАПФ были отнесены следующие состояния: сердечная недостаточность, период после инфаркта миокарда, фибрилляция предсердий, метаболический синдром [8]. И связан данный факт с наличием плеотропных эффектов препаратов этого класса, опосредованных прежде всего влиянием на процессы сосудистого повреждения и атерогенеза. Следует напомнить и абсолютные противопоказания к назначению АРА: беременность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий. ИАПФ за 30-летний период исследований и клинического применения вошли в «золотой стандарт» терапии АГ, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, заболеваний почек и сахарного диабета. Сартаны же вынуждены были доказывать свою эффективность в тех клинических ситуациях, в которых пальма первенства уже принадлежала ИАПФ. Эра плацебо-контролируемых исследований в основных разделах кардиологии уже давно миновала и сложность положения АРА связана с необходимостью доказывать свою эффективность в сравнительных исследованиях или при добавлении к терапии ИАПФ, что значительно усложнило накопление их доказательной базы. Артериальная гипертония и АРА Совершенствование методов лечения АГ и выбор наиболее рациональной тактики антигипертензивной терапии – важнейшая задача современной кардиологии. В течение последних 2 лет подверглись пересмотру некоторые аспекты антигипертезивной терапии – целевые цифры АД, тактика назначения комбинированной терапии, рациональные комбинации. Эти позиции отражены в пересмотре европейских рекомендаций по ведению АГ 2009 г. и национальных рекомендациях 2010 г. [9–10]. В последние годы ведутся активные дебаты о том, существует ли препараты выбора в лечении АГ, классы«фавориты» и «аутсайдеры», какие комбинации антигипертензивных препаратов (АГП) предпочтительны. Какие же выводы сделали европейские эксперты по стратегии выбора антигипертензивного препарата в пересмотре 2009 г.? Крупные метаанализы подтверждают, что основные классы АГП не имеют значимых отличий по способности снижать АД при АГ. Нет доказательств, что основные АГП имеют различия по способности воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск или сердечно-сосудистые события, такие как инсульт и инфаркт миокарда. РекомендаРис. 6. Клинические ситуации в пользу выбора АРА. ВОЗ/МОАГ, 1999 ЕОК/ЕОАК, 2003 ЕОК/ОАК, 2007 •Кашель при лечении ИАПФ •Диабетическая нефропатия СД типа 2•Диабетическая микроальбуминурия•Протеинурия•Гипертрофия ЛЖ•Кашель при лечении ИАПФ •СН•Период после ИМ•Микроальбуминурия/ протеинурия•Диабетическая нефропатияГЛЖ•Фибрилляция предсердий•Метаболический синдром•Непереносимость ИАПФ ции ESH/ECH 2007 г. постулировали, что диуретики, ИАПФ, антагонисты кальция, АРА и b-адреноблокаторы могут быть использованы и для инициации антигипертензивной терапии, и для ее продолжения. Нет никаких оснований считать, что один из гипотензивных препаратов лучше другого. В основном эффективность антигипертензивной терапии зависит от снижения АД. Пять основных классов антигипертензивных препаратов в большей или меньшей степени одинаковы. Кардиоваскулярная протекция на фоне антигипертензивной терапии зависит от снижения АД как такового (per se). Каждый класс антигипертензивных препаратов имеет как противопоказания, так и предпочтения в специфических клинических ситуациях; выбирать препараты следует в соответствии с этим опытом. Традиционное деление препаратов на средства первого, второго и третьего и т.д. выбора у обычных пациентов имеет теперь минимальное научное и практическое обоснование и не должно осуществляться [11]. Таким образом, АРА можно использовать в качестве препаратов первой линии в лечении АГ и как средство комбинированной терапии. Преимущества их использования показаны для пациентов, страдающих сахарным диабетом типа 2, при гиперторофии левого желудочка (ЛЖ) (LIFE), для вторичной профилактики инсульта (после НМК или ТИА), снижении АД в остром периоде инсульта (OSCAR, MOSES, SCOPE, JIKEY HEART Study) [12–14]. Противоположные данные получены в исследовании по вторичной профилактике мозгового инсульта – PROFESS (более 20 тыс. пациентов, продолжительность 2,5 года) – не получено статистически значимого влияния телмисартана на вероятность возникновения мозгового инсульта [15]. Сравнение антигипертензивной эффективности валсартана и амлодипина в исследовании VALUE показало преимущество антагониста кальциевых каналов, что сопровождалось достоверным снижением частоты инфарктов миокарда и тенденцией к снижению частоты инсультов в группе амлодипина [16]. При этом достоверных различий по влиянию на общую смертность в этом исследовании получено не было. Самое главное преимущество АРА по сравнению с другими классами препаратов в лечении АГ – это уникальный профиль переносимости: частота побочных эффектов не отличается от плацебо; количество побочных реакций не растет при увеличении дозы; меньшее количество коллаптоидных реакций и случаев гипотензии; метаболически нейтральны; не влияют на бронхиальную проходимость; не имеют возрастных, расовых различий в эффектах. При сравнительном анализе использования АРА и ИАПФ в систематическом обзоре D.Matchar и соавт. (2008 г.) показано сопоставимое снижение АД, количеИспользуемые суточные дозы БРА в исследованиях, изучавшихся в рамках метаанализа R.Nixon и соавт. (2009 г.) Препарат Низкие дозы, мг/сут Средние дозы, мг/сут Высокие дозы, мг/сут Кандесартан 8 16 32 Ирбесартан 150 300 Лозартан 50 100 – Олмесартан 10 20 40 Телмисартан – 40 80 Валсартан 80 160 320 ство основных сердечно-сосудистых исходов, органопротективные и метаболические эффекты при лучшей переносимости сартанов [17]. Интересны результаты крупного метаанализа R.Nixon и соавт. (2009 г.), включившего более 13 тыс. пациентов и посвященного непрямому сравнению различных АРА друг с другом для лечения АГ [18]. В этом метаанализе впервые учитывались исследования с валсартаном, в которых его применяли в более высоких дозах (160–320 мг/сут) (см. таблицу). Предыдущий сравнительный метаанализ эффективности различных сартанов был проведен P.Conlin и соавт. (2000 г.), и в нем, в частности, изучался валсартан в дозе 160 мг/сут [19]. Метаанализ включил 43 клинических исследования с общим количеством больных более 11 тыс. По результатам этих исследований сравнивалась эффективность валсартана, лозартана, ирбесартана и кандесартана. В результате метаанализа статистически значимых различий антигипертензивной эффективности среди исследуемых препаратов обнаружено не было. Целью метаанализа R.Nixon и др. (2009 г.) было изучение сравнительной эффективности разных сартанов в снижении систолического и диастолического АД (САД и ДАД) у больных АГ. Были проанализированы данные по краткосрочным проспективным рандомизированным двойным слепым контролируемым сравнительным исследованиям (в параллельных группах), проведенных с октября 1997 г. по май 2008 г. Использовались базы данных MEDLINE, EMBASE, EMBASE Alert, Кокрановских баз данных систематических обзоров и клинических исследований, а также научного цитирования (SciSearch). Всего в метаанализ было включено 31 исследование с участием 13 110 пациентов. Была проведена оценка изменений САД и ДАД на фоне приема разных сартанов в эквивалентных дозах за 6–12 нед терапии. Полученные данные подтверждают дозозависимость эффективности для всех АРА. Показано, что у валсартана в средней дозе (160 мг/сут) имеются определенные преимущества. Так, в сравнении со средней дозой лозартана (100 мг/сут) – валсартан достоверно лучше снижал как САД (на 15,32 мм рт. ст.), так и ДАД (на 11,33 мм рт. ст.), чем лозартан (на 12,01 и 9,37 мм рт. ст. соответственно). По сравнению со средней дозой ирбесартана (150 мг/сут) показан достоверный эффект валсартана (160 мг/сут) – в отношении САД и ДАД (для ирбесартана среднее снижение этих показателей составило 11,75 и 9,27 мм рт. ст. соответственно). Кроме того, в той же средней дозе валсартан (160 мг/сут) лучше снижал ДАД, чем средняя доза кандесартана (16 мг/сут), для последнего этот показатель снизился на 9,48 мм рт. ст. Других статистически значимых различий между препаратами в эквивалентных дозах не было. В исследовании KYOTO HEART оценивали эффективность валсартана, присоединенного к проводимой антигипертензивной терапии у больных с неконтролируемой АГ и высоким риском осложнений. 3031 пациент были рандомизированы в группу получающих дополнительно валсартан в дозе до 320 мг/сут и группу получающих другие препараты за исключением АРА. В качестве первичной конечной точки была сумма всех фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий. В среднем период наблюдения составил 3,3 года. В обеих группах антигипертензивная эффективность была сопоставимой. Валсартан достоверно снижал суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и стенокардии при первичной (на 56%) и вторичной (на 37%) профилактике осложнений [20]. Таким образом, присоединение валсартана к лечению недостаточно контролируемых больных АГ не только позволяет добиться целевого уровня АД, но и значимо влияет на прогноз. Был проведен субанализ исследования JIKEI HEART, в котором больным с сопутствующей ИБС в Японии дополнительно назначали валсартан или терапию без АРА. Применение валсартана сопровождалось достоверным снижением частоты развития стенокардии на 72%, и сердечной недостаточности на 68%, при недостоверной динамике частоты развития инфаркта миокарда [21]. Заключение Сегодня антигипертензивная эффективность сартанов не вызывает сомнения. Расширяются показания к применению АРА, которые вышли за рамки терапии АГ и использования при непереносимости ИАПФ. Сартаны являются абсолютно равноправным кардиологическим терапевтическим вмешательством при различной кардиоваскулярной патологии (АГ, сердечная недостаточность, состояния после инфаркта миокарда). Наличие целого спектра органопротективных эффектов делают их препаратами выбора при поражении почек различной этиологии (микроальбуминурия/протеинурия, диабетическая нефропатия), гипертрофии ЛЖ, а также при метаболическом синдроме и фибрилляции предсердий.

About the authors

T. V Adasheva

V. S Zadionchenko

K. M Bagatyrova

T. M Terekhova

References

Supplementary files