Rol' antimikrobnoy terapii v narushenii mikroflory kishechnika. Metody korrektsii

Abstract

На современном этапе в практике врача амбулаторно-поликлинического звена существуют две серьезнейшие проблемы, связанные с назначением антибактериальной терапии (АБТ): во-первых, это необоснованно широкое назначение антимикробных препаратов при инфекционных заболеваниях вирусной этиологии, во-вторых – нерациональный выбор антибиотиков в различных клинических ситуациях. Хотя, как отмечал Л.С.Страчунский, «полностью избежать безосновательного назначения антибиотиков не удастся, поскольку оно обусловлено как трудностями диагностики, так и вполне понятным желанием врача перестраховаться», все же необходимо стремиться к максимально рациональному применению этих средств.

Full Text

Н а современном этапе в практике врача амбулаторно-поликлинического звена существуют две серьезнейшие проблемы, связанные с назначением антибактериальной терапии (АБТ): во-первых, это необоснованно широкое назначение антимикробных препаратов при инфекционных заболеваниях вирусной этиологии, во-вторых – нерациональный выбор антибиотиков в различных клинических ситуациях. Хотя, как отмечал Л.С.Страчунский, «полностью избежать безосновательного назначения антибиотиков не удастся, поскольку оно обусловлено как трудностями диагностики, так и вполне понятным желанием врача перестраховаться», все же необходимо стремиться к максимально рациональному применению этих средств. Рациональная терапия При назначении антимикробных препаратов далеко не все врачи придерживаются следующих правил рациональнойАБТ: соответствия обнаруженному или предполагаемому возбудителю, клиническим признакам и тяжести инфекционного заболевания; тактического предпочтения (обязательно в любых, в том числе легких случаях стрептококковой инфекции) и ограничения (АБТ не показана при острых респираторных вирусных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем; лихорадках, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана); дозирования (дозы должны соответствовать степени тяжести инфекции); ограничения антибиотикопрофилактики (допустима там, где она способна действовать в качестве ранней АБТ, то есть когда имеется доказанная или обоснованно предполагаемая бактериальная инфекция либо суперинфекция); стартовой терапии (антибиотики резерва – карбапенемы, цефалоспорины IV поколения, оксазолидиноны – не должны быть средствами стартовой АБТ); комбинирования антибиотиков (одинаковые по типу действия, но различные по механизму); длительности АБТ; ступенчатой АБТ (после 2–3 и более дней успешного парентерального лечения переходят на пероральную АБТ тем же или подобным антибиотиком); деэскалационной АБТ (назначение бактерицидного антибиотика широкого спектра действия или препарата резерва; после достижения первичного положительного терапевтического результата или после обнаружения возбудителя с уточнением его антибиотикочувствительности, если позволяет клиническая ситуация, препарат отменяется и заменяется менее активным, в том числе бактериостатическим антибиотиком направленного действия, до окончания курса лечения); сдержанности (по В.Г.Бочоришвили, «если антибиотик не показан – он противопоказан»). Побочное влияние Несоблюдение указанных правил приводит не только к низкой эффективности проводимого лечения и росту резистентности микроорганизмов, но и к ряду других побочных явлений АБТ. 54 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | П р а к т и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и К сожалению, при назначении антибиотиков редко учитывается их влияние на микробиоценоз кишечника. Кишечная микрофлора относительно устойчива к влиянию различных факторов внешней среды, однако ее компенсаторные возможности имеют границы. При длительном воздействии неблагоприятных этиологических факторов происходит изменение ее качественного и количественного состава. И одной из наиболее частых причин является лекарственная терапия, при которой лидирующее положение занимают антибактериальные препараты. Именно необоснованность, нерациональность назначения антибиотиков с нарушением дозировок, режима введения и качества самих лекарственных субстанций приводят к отрицательным последствиям в экоструктуре кишечника в виде преобретения кишечной флорой патогенных и инвазивных свойств, развитию антибиотикорезистентности, резкому подавлению индигенной флоры. Роль индигенной микрофлоры Известно, что именно индигенная микрофлора выполняет важнейшие функции в нашем организме: морфокинетическую (трофическую): продукты метаболизма микроорганизмов служат источником питания эпителиоцитов, повышая митотическую активность клеток и стимулируют моторику кишечника; синтетическую: синтез витаминов группы В (В1, В2, В6, В8, В12), С и К, никотиновой, фолиевой, пантотеновой, липоевой кислот; ферментативную: являясь звеном пищеварительного конвейера, обеспечивает гидролиз остатков пищевых белков, омыление жиров, трансформирует пищевые волокна с образованием ряда важнейших нутриентов – сахаров, аминокислот, минеральных веществ. Под влиянием нормофлоры происходит деконъюгация желчных кислот, осуществляется модификация холестерина в невсасываемый в толстой кишке копростапол; детоксикационную: участие в нейтрализации экзогенных и эндогенных субстратов и метаболитов – нитратов, ксенобиотиков, мутагенных стероидов, индола, скатола, фенола; защитную: обеспечение колонизационной резистентности, формирование биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов; продукция лизоцима, органических кислот, конкуренция за рецепторы и пищевые субстраты, увеличение скорости обновления клеток и др.; иммунизирующую: формирование и поддержание активности системного и местного иммунитета слизистой оболочки кишечника со стимуляцией синтеза иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток. Дисбиотические нарушения Антибактериальные препараты подавляют не только рост патогенных микроорганизмов, но и нормальную микрофлору кишечника. В результате размножаются сапрофитные микробы, приобретая патогенные свойства с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам. Это прежде всего стафилококки, Proteus spp., дрожжевые грибы, прежде всего Candida albicans, Еnterococcus faeclis, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella enterocolitica. Путь поступления антибиотика в организм не играет решающей роли. Так, при пероральном приеме, помимо влияния на микроорганизмы, происходит местное воздействие антибактериального препарата непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении антибиотики воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. Применение кишечных антисептиков также не гарантирует сохранение эубиоза, так как эти препараты в той или иной мере подавляют не только патогенную, но и сапрофитную микрофлору. Различные группы антибиотиков оказывают неодинаковое влияние на нормофлору кишечника, вызывая дисбиотические нарушения. Так, представители тетрациклинового ряда, обладая органотропностью к желудочно-кишечному тракту (ЖКТ), оказывают токсическое действие на эпителий и ретикулоэндотелиальную строму слизистой оболочки кишечника, создавая условия для проникновения патогенной флоры, стимулируют рост грибов рода Candida, стафилококков, клостридий. Аминогликозидам свойственно резкое угнетение роста нормальной E. coli, энтерококков. Широко применяемые аминопенициллины стимулируют рост микроорганизмов рода протей, стрептококков, стафилококков, способствуют контаминации ими тонкой кишки. Препараты с фунгицидной активностью приводят к селективному размножению лактозонегативных эширихий, протея. Клиническая картина Клиническая картина дисбиотических нарушений неспецифична и не зависит от характера этих нарушений. Основными клиническими проявлениями изменений микрофлоры кишечника, развившихся на фоне АБТ, являются нарушение аппетита, метеоризм различной степени выраженности, абдоминальный болевой синдром и неустойчивый стул (полифекалия, диарея, запор). Наиболее часто встречается антибиотикоассоциированная диарея (ААД). По данным эпидемиологических исследований, появление симптомов ААД как во время проведения антибактериальной терапии, так и в течение 2 мес после ее завершения отмечено у 5–62% пациентов в общей популяции населения [1–3]. Среди детей, получавших антибиотики широкого спектра действия, частота регистрации диареи превышает 11%, достигая в отдельных наблюдениях 62% [3–5]. Согласно общепринятому определению ААД – это 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств [6–8]. Вызывать ААД могут антибактериальные препараты различных классов (пенициллин, ампициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин, линкомицин и др.), причем независимо от пути их введения. При парентеральном поступлении антибиотик выделяется со слюной, желчью, соками тонкого и толстого кишечника и таким образом влияет на микробиоценоз пищеварительного тракта. В зависимости от этиологического фактора ААД бывают двух форм, патофизиологически и клинически отличающихся друг от друга: обусловленная C. difficile (10–20% всех случаев диареи) и идиопатическая, наблюдающаяся у остальных больных и чаще всего не связанная с конкретным инфекционным агентом. Коррекция нарушенной микрофлоры кишечника Для коррекции микрофлоры антибактериальная терапия назначается только по строгим показаниям: микробная контаминация тонкой кишки; генерализованная форма дисбиоза; выраженный интоксикационный синдром; упорный диарейный синдром; обострение и декомпенсация сопутствующей хронической патологии; отсутствие эффекта от терапии другими препаратами. Для лечения дисбиозов необходимы этиотропные средства с разными механизмами создания эффективной концентрации в ЖКТ. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком (ципрофлоксацин, фуразолидон, доксициклин или метронидазол), замедленной (хлортетрациклин и хлорамфеникол) или ограниченной абсорбции препаратов (ампициллин). Однако наибольшие концентрации | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | 55 П р а к т и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и легче всего создавать при использовании невсасывающихся в кишечнике препаратов. Но эти препараты по ряду объективных причин утратили свою значимость (например, неомицин, полимиксин М) или имеют ограниченные показания для применения (ванкомицин). Применение современных, невсасывающихся в кишечнике антимикробных препаратов (в частности, рифаксимин) не только позволяет добиться сопоставимых по клинической и микробиологической эффективности результатов в сравнении с антибиотиками системного действия (фторхинолонами и макролидами), но и обеспечивает высокую безопасность и хорошую переносимость терапии, отсутствие системных эффектов и ограничивает лекарственное взаимодействие пределами ЖКТ. Кроме того, невсасывающиеся препараты можно назначать детям, женщинам во время беременности, в период лактации, а также лицам пожилого возраста. В коррекции микроэкологических нарушений кишечника, развившихся на фоне АБТ, наиболее изученным направлением в настоящее время является применение пробиотиков – биологических препаратов на основе представителей нормальной микрофлоры человека. В нашей стране наиболее популярными и изученными являются пробиотики, содержащие бифидобактерии (Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, bifidum, B. adolescentis, B. animalis), лактобактерии (Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. gasseri) и другие микроорганизмы (Lactococcus cremoris, L. lactis, Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardi). Следует помнить, что микрофлора человека подвержена значительным индивидуальным изменениям, поэтому назначение пробиотиков показано лишь в тех случаях, когда снижение нормальной микрофлоры сопровождается клиническими проявлениями дисбиоза. Целесообразность одновременного применения пробиотиков (в частности, лактои бифидобактерий) с большинством используемых в клинической практике антибиотиков в настоящий момент является предметом дискуссии, поскольку пробиотические микроорганизмы чувствительны ко многим антимикробным препаратам. Установлено, что антибиотикорезистентность лактои бифидобактерий существенно отличается у различных штаммов. В большинстве случаев эти микроорганизмы чувствительны к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, новобиоцину, пенициллину, рифампицину; резистентны к канамицину, налидиксовой кислоте, полимиксину B, азтреонаму. В свою очередь чувствительность к хлорамфениколу, гентамицину, линкомицину, метронидазолу, неомицину, тетрациклину, ванкомицину варьирует в зависимости от штамма. Данные антибиотикорезистентности необходимо обязательно учитывать при отборе штаммов для конструирования препаратовпробиотиков. При проведении терапии пробиотиками заселение толстого кишечника недостающими микроорганизмами сопряжено с целым рядом проблем. Вопервых, это защитная кислая среда желудка и щелочная среда двенадцатиперстной кишки и связанные с этим сложности производства микробиологических препаратов, способных преодолеть эти препятствия. Клинико-экспериментальные исследования показали, что под действием желудочного сока и желчи пробиотики теряют до 90% своей активности до момента попадания в кишечник. Безусловно, либо в основе препарата должна быть кислото-, желчеи ферментоустойчивая пробиотическая культура, либо пробиотик должен быть защищен оболочкой, растворяющейся в дистальных отделах тонкой кишки. Не менее важным моментом является конкурентная борьба с собственной микрофлорой толстого кишечника, тем более что пробиотическая микрофлора доходит до кишечного биотопа в ослабленном состоянии. Безопасность Огромное значение придается безопасности пробиотических препаратов. Несмотря на авирулентность пробиотической микрофлоры в препаратах, некоторые ее представители (в частности, E. coli) способны в ряде случаев заимствовать агрессивные свойства от других потенциальных патогенов своего или близкого вида. Это обусловливает значительную осторожность при назначении прежде всего пробиотиков, содержащих E. coli (колибактерин, бификол), поскольку может привести к увеличению популяции гемолитических форм кишечной палочки с вытекающими отсюда неблагоприятными последствиями. Кроме того, нерациональным является назначение монопрепарата (например, бифидумбактерина при недостатке соответствующей микрофлоры), так как снижение одного из компонентов облигатной флоры неизбежно приводит к ослаблению активности других видов. Это определяет необходимость одновременного применения бифидуми лактопрепаратов или препаратов-мультипробиотиков, содержащих все необходимые виды облигатной флоры. Таким образом, к пробиотикам в настоящее время выдвигается ряд требований. Согласно современным требованиям микроорганизмы, входящие в состав пробиотика, должны быть способны к выживанию при пассаже через желудок и кишечник (то есть резистентны к воздействию желудочного сока и желчи); устойчивы к антибиотикам; проверены в отношении побочных эффектов и нежелательных явлений у человека. Применение пробиотиков при уже развившемся дисбиозе сопровождается выраженным положительным клиническим и микробиологическим эффектом. Пробиотики быстро купируют диарею, явления эндотоксикоза, улучшают нутритивный статус, предотвращают транслокацию бактерий. Указанные клинические эффекты напрямую связаны с нормализующим влиянием пробиотиков на микробиоту биотопа. Следует сказать, что микроорганизмы, входящие в состав пробиотиков, обладают высокой жизнеспособностью и характеризуются отсутствием патогенных свойств. Роль функционального питания в лечении и профилактике рецидивов дисбиозов В последние годы пробиотикотерапия получила новое развитие в виде научных разработок, что позволило создать современные продукты высокой биологической ценности, которые получили название «пробиотические продукты». Большинство этих продуктов производится промышленным методом с соблюдением всех требований высокотехнологичных производств и поступают в свободную розничную продажу. Проведенные клинические исследования подтвердили эффективность пробиотических продуктов в профилактике и лечении острых кишечных инфекций, синдрома раздраженного кишечника, эрадикации H. pylori [9–12]. Согласно современным представлениям, пробиотические продукты – это продукты питания (преимущественно кисломолочные), содержащие в достаточном количестве, помимо заквасочных культур, живые пробиотические бактерии, которые сохраняют свои полезные свойства в течение всего срока хранения продукта, способные при регулярном употреблении положительно влиять на организм человека. Основные требования, предъявляемые к пробиотическим продуктам, следующие: пробиотические бактерии должны оставаться живыми и в достаточном количестве (не менее 108 в 1 мл) на протяжении всего срока годности продукта; пробиотические бактерии должны выживать и оставаться активными при прохождении через ЖКТ человека; благотворное влияние на здоровье человека должно быть клинически доказано для готового продукта, а не только для пробиотического штамма. 56 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 4 | www.consilium-medicum.com | П р а к т и ч е с к и е р е к о м е н д а ц и и Среди широкого спектра пробиотических продуктов особого внимания заслуживает кисломолочный пробиотический продукт Actimel (компания Danone). Actimel содержит 2 йогуртовые культуры – Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, а также пробиотический штамм Lactobacillus casei DN-114 001 (коммерческое название casei Imunitass). Этот штамм был выбран для продукта Actimel в связи с его высокой активностью. Он способен выживать в кислой среде желудка и в присутствии желчи двенадцатиперстной кишки в больших по сравнению с другими известными штаммами L. сasei количествах, достигая нижних отделов кишечника. В 2002–2005 гг. в Англии было проведено клиническое исследование пробиотического продукта Actimel для профилактики ААД [13]. В исследование были включены 135 пациентов (средний возраст 74 года), которые получали антибактериальную терапию во время пребывания в стационаре. Участники на протяжении всего курса лечения антибиотиками и в течение одной недели после его окончания ежедневно употребляли 200 г кисломолочного напитка Actimel либо плацебо-продукта. Результаты исследования показали, что ААД возникла у 7 (12%) из 57 больных в группе, получавшей Actimel, по сравнению с 19 (34%) из 56 больных в группе плацебо (р=0,007). В основной группе участников не было выявлено ни одного случая difficile-диареи. Напротив, в группе контроля такая диарея имела место у 9 (17%) из 53 больных (р=0,001). Заключение К сожалению, в настоящее время нельзя отказаться от использования антибактериальных препаратов в клинической практике. Но нерациональная антибактериальная терапия может сопровождаться дисбиотическими нарушениями, которые характеризуются угнетением облигатной микрофлоры, нарастанием и доминированием условно-патогенных микроорганизмов и неизбежно отрицательно сказываются на функционировании пищеварительной системы и всего организма в целом. Негативное влияние антибиотиков обусловливает необходимость поиска эффективных мер профилактики этого влияния на микроэкологическую среду организма человека. Накопленные научные данные подтверждают эффективность использования в профилактике ААД не только пробиотиков, но и пробиотических продуктов, доступных широким массам населения.