Primenenie nebivolola v kompleksnoy terapii khronicheskoy serdechnoy nedostatochnostiu bol'nykh s kardiopul'monal'noy patologiey

Full Text

Р аспространенность заболеваний сердечно-сосудистой системы среди населения чрезвычайно велика. Конечным этапом данных заболеваний является развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН). По результатам Фремингемского исследования, частота ХСН удваивается каждое десятилетие, а ее наличие в 4 раза увеличивает риск летальных исходов и составляет от 15 до 50% ежегодно. Неблагоприятная экологическая ситуация, рост распространенности табакокурения в сочетании со старением популяции приводит к увеличению заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Согласно эпидемиологическим исследованиям сочетание ИБС и ХОБЛ в структуре заболеваемости старших возрастных групп составляет до 62,5%, и число больных продолжает расти [1, 2]. По мнению ряда авторов, сочетание ИБС и ХОБЛ приводит к синдрому взаимного отягощения и требует особых подходов в лечении данной кардиопульмо| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 | 63 нальной патологии, поскольку конечным этапом является развитие ХСН, которое встречается не менее чем у 5% населения, уровень смертности составляет более 50% [3–6]. В прогностическом плане судьбу больных с этими взаимоотягощающими заболеваниями определяет скорость прогрессирования легочной гипертензии и сердечной недостаточности. Международные рекомендации по ведению больных чаще всего посвящаются отдельно взятой проблеме, поскольку они основываются на исследовании больных, отобранных по принципу отсутствия клинически значимой сопутствующей патологии. Поэтому ведение больных с кардиопульмональной патологией и ХСН до настоящего времени является предметом дискуссий [7, 8]. Лечение ИБС и ХОБЛ в отдельности рассматривалось в международных клинических исследованиях, и у практикующих врачей имеется довольно четкое представление о принципах терапии данных состояний (CONSENSUS, CEISSIS-3, ISSIS-4, SOLVD, CIBIS-2,3, MERIT-HF, COMET, SENIORS и др.). Однако наличие взаимоотягощающих заболеваний ИБС и ХОБЛ представляет определенные трудности, поскольку лекарственные препараты, применяемые для терапии ХОБЛ, могут вызывать неблагоприятное действие на течение ИБС и наоборот. Известно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и β-адреноблокаторы (БАБ) являются базисной терапией ХСН (степень доказанности А) [7]. Однако существует мнение, что блокада разрушения брадикинина при применении ИАПФ и накопления его в тканях в ряде случаев может приводить к усилению степени бронхообструкции. Применение БАБ при ХОБЛ также ограничено из-за возможности развития бронхоспазма. Результаты немногочисленных зарубежных и отечественных исследований весьма противоречивы. Так, по данным одних авторов, применение кардиоселективных БАБ существенно не ухудшают функцию внешнего дыхания и кратность приема короткодействующих 2 β -адреномиметиков при отсутствии бронхиальной бронхореактивности [4, 8, 9]. По мнению других авторов [10, 11], применение этой группы препаратов небезопасно у больных с сочетанной сердечно-сосудистой патологией и ХОБЛ. Появление в клинической практике небиволола – высокоселективного БАБ, разрешенного к применению при ХОБЛ, открывает новые перспективы в лечении больных с кардиопульмональной патологией, осложненной ХСН. Препарат является БАБ III поколения, состоящего из рацематного 9оединения энантиомеров d-/l-небиволола. С энантиомером d-небиволола связана уникально высокая кардиоселективность (β1/β2=1:258), которая проявляется в отсутствии негативного влияния на показатели бронхиальной проходимости [12]. L-небиволол обладает способностью модулировать синтез оксида азота (NO) эндотелием сосудов, нивелирует выраженность дисфункции эндотелия и вызывает физиологическую вазодилатацию [13]. Кроме того, препарат обладает высокой липофильностью, отсутствием внутренней симпатомиметической активности и отличается превосходной переносимостью по сравнению с другими БАБ. Согласно международному исследованию SENIORS небиволол оказывает кардиопротективный эффект и Таблица 1. Клиническая характеристика больных ИБС и ХОБЛ с развитием ХСН II –III ФК (M±m) Признаки 1-я группа (38 больных) 2-я группа (42 больных) Мужчины/женщины 25/13 28/14 Средний возраст, лет 61,3±4,5 61,6±4,7 Курильщики, человек (%) 30 (79) 34 (81) Индекс курящего человека, пачко-лет 16,7±6,3 17,5±0,7 ФК ХСН, человек (%) 28 (73,6) 29 (69) ФК ХСН, человек (%) 10 (26,4) 13 (31) Средняя величина, ФК ХСН 2,6±0,1 2,5±0,3 Одышка 1-й степени, человек (%) 11 (29) 16 (38) Одышка 2-й степени, человек (%) 24 (63,2) 24 (57,2) Одышка 3-й степени, человек (%) 3 (7,8) 2 (4,8) Средняя величина одышки (MRC) 2,4±0,3 2,2±0,6 Стенокардия II ФК, человек (%) 7 (18,4) 9 (21,4) Стенокардия III ФК, человек (%) 5 (13.2) 6 (14,3) Мерцательная аритмия, человек (%) 13 (34,2) 17 (40,5) Прием ИГКС, человек (%) 8 (21) 8 (19) Проба с 6-минутной ходьбой, м 310,5±38,5 321±34,3 ШОКС, баллы 6,5±1,2 6,6±1,1 Средний балл качества жизни MLHFQ 55,7±7,8 52,9±7,6 Средний балл качества жизни по SGRQ (%): 59,1±6,8 56,2±5,1 «симптомы» 74,2±4,7 79,4±5,6 «активность» 77,4±3,5 76,8±4,6 «влияние» 60,2±4,1 64,1±6,7 ХОБЛ II стадии (50%<ОФВ1<80%), человек (%) 21 (55,3) 24 (57) ХОБЛ III стадии (30%<ОФВ1<50%), человек (%) 17 (44,7) 18 (43) Таблица 2. Динамика показателей клинического состояния у больных ИБС и ХОБЛ с ХСН II–III ФК на фоне проводимой терапии Показатель 1-я группа Δ, % 2-я группа Δ, % Средняя величина ФК -21,5* -28** Средняя величина одышки (MRC) -13,0* 8,4* Проба с 6-минутной ходьбой, м +27,5* +35,1** Средний балл качества жизни MLHFQ -28,9* -38,9* ШОКС, баллы -40,3* -47,1** Средний балл качества жизни SGRQ: -11,2 -8,5 «симптомы» -9,3 -6,2 «активность» -22,6* -22,1* «влияние» -8,2 -4,5 – р<0,05, ** – р<0,01 – достоверность различий относительно исходных значений. благоприятное влияние на течение и исход ХСН у больных с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). Имеющиеся литературные данные по применению эналаприла и небиволола в комплексной терапии ХСН у больных ИБС в сочетании с ХОБЛ единичны и ограничены малым количеством наблюдений [10–12]. Целью настоящего исследования является комплексное изучение клинической эффективности применения эналаприла и небиволола в составе комбинированной терапии, оценка их влияния на качество жизни, показатели внутрисердечной гемодинамики, функцию внешнего дыхания и легочную гипертензию у больных ХСН II–III ФК с ИБС в сочетании с ХОБЛ. Материалы и методы В исследование были включены 80 больных (53 мужчины и 27 женщин) в возрасте от 45 до 75 лет, средний возраст 65,1±2,7, страдающих ХСН II–III ФК (по NYHA) ишемического генеза (постинфарктный кардиосклероз) и ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения (GOLD, 2006) с дыхательной недостаточностью 1–2-й степени. Легочный процесс был вне обострения. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ, по данным ЭхоКГ, у всех больных была менее 45%. На первом этапе, проходившем в условиях стационара, проводили терапию, направленную на прекращение приступов сердечной астмы, уменьшение одышки и отеков, достижение положительного диуреза, стабилизации клинического состояния и появления возможности эффективной пероральной терапии. Затем, после подписания информированного согласия, больные были распределены методом случайной выборки в 2 группы. Все пациенты получали диуретическую терапию, пролонгированные нитраты (при наличии стенокардии), дезагреганты и базисную терапию ХОБЛ: тиотропиум бромид 18 мкг/сут через ингалятор Handihaler, ингаляционные глюкокортикоиды в стабильно малых дозах по меньшей мере в течение последних 3 мес. 1рю группу составили 38 больных (25 мужчин и 13 женщин), средний возраст 61,3±4,5 лет, из них 30 (73%) курильщики. Пациенты этой группы в дополнение к указанной выше терапии получали эналаприл (Берлиприл, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 8,4±2,1мг/сут. Сердечные гликозиды назначались 13 (34,2%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–III ФК имелась у 12 (31,6%) больных. Ингаляционные кортикостероиды получали 8 (21%) больных с тяжелым течением ХОБЛ. 2-я группа состояла из 42 больных (28 мужчин и 14 женщин), средний возраст 61,6±4,7 лет, из них 34 (82%) были курящими. Все пациенты этой группы получали дополнительно к проводимой терапии эналаприл в средней дозе 7,4±1,3 мг/сут и небиволол (Небилет, BerlinChemie AG/Menarini Group) в средней дозе 4,5± 1,2 мг/сут. Сердечные гликозиды назначались 17 (40%) больным с тахисистолической формой мерцательной аритмии. Стенокардия напряжения II–III ФК имелась у 15 (35,4%) больных. Ингаляционные глюкокортикоиды применяли 8 (19%) пациентов. Основные клинические характеристики представлены в табл. 1. Группы наблюдения исходно не отличались по основным клиническим характеристикам, что позволило нам сравнивать их в дальнейшем. Подбор дозы препаратов проводился методом титрования. Начальная доза эналаприла составила 2,5 мг, в случае исходной артериальной гипотонии – 1,25 мг/сут. Начальная доза небиволола составила 1,25 мг/сут. Этапы титрования составляли не менее 2 нед. При этом оценивались клиническое состояние больного, выраженность одышки, отеков, слабости, утомляемости, суточный диурез, кратность приема диуретиков, вес больного, контроль АД и ЧСС, показатели ФВД. Целевой дозой эналаприла была 10–20 мг/сут, небиволола – 5 мг/сут. Период наблюдения за больными составлял 6 мес. В качестве интегрального показателя клинической эффективности различных схем терапии рассматривалась динамика ФК ХСН (по NYHA). Оценка дискриминации диспноэ производилась с помощью шкалы одышки Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке оценивалась в пробе с 6-минутной ходьбой, перед началом и в конце теста оценивалась одышка по шкале Борга, частота сердечных сокращений и частота дыханий. Качество жизни пациентов анализировалось с помощью опросника Миннесотского Университета (MLHFQ), шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В.Ю.Мареева и опросника госпиталя Св. Георгия (SGRQ) с раздельной оценкой трех разделов: «симптомы», отражающие симптомы со стороны дыхательной системы, их частоту и тяжесть; «активность», относящийся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой; «влияние», освещающий широкий диапазон вопросов, относящихся к социальным, функциональным и психогенным нарушениям, возникающим из-за заболевания. Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования сердца, давления в легочной артерии осуществлялось эхокардиографическими методом на аппарате VOLUSON 730 Expert (США) с использованием двухфазной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и допплерографии. Оценка функции внешнего дыхания (ФВД) проводилась на спирометре открытого типа SpiroUSB, работающего с компьютерной программой Spida 5 по стандартной методике. Бронходилатационный тест счиТаблица 3. Изменение показателей гемодинамики и ремоделирования у больных через 6 мес лечения Признак 1-я группа, Δ% 2-я группа, Δ% ЛП, см -4,8 -6,1 КДР, см -9,8 -9,2 КСР, см -7,7* -8,2 ИКДО, мл/м2 -9,5* -15,2* ИКСО, мл/м2 -13,1* -19,8** ФВ, % +14,1* +22,9** ИММЛЖ, г/м2 -9,1* -10,4* ПЖ, см -7,2* -7,3* СрДЛА, мм рт. ст. -9,2* -18,3* ОПСС, дин*с*см-5 -12,1* -14,2* – р<0,05, ** – р<0,01– достоверность различий относительно исходных значений. тался обратимым при приросте ОФВ1 более 15% или более 200 мл. Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводилось суточное мониторирование ЭКГ с использованием портативного регистратора ЭКГ и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия). Определялось количество и продолжительность эпизодов ББИМ. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и более через 0,08 с после точки J продолжительностью не менее 1 мин. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6,0» (StatSoft, США). Результаты и обсуждение Проводимая терапия эналаприлом и небивололом хорошо переносилась больными, не вызывая побочных реакций, отказов от приема препаратов за время наблюдения не было. В обеих группах к концу 6-месячного наблюдения отмечалась положительная динамика показателей ФК ХСН, качества жизни, повышалась толерантность к физической нагрузке (табл. 2). Так, среднее значение ФК ХСН в 1-й группе уменьшилось с исходных 2,6±0,1 до 2,04±0,1, т.е. на 21,5% (р<0,05), во 2-й группе с 2,5±0,3 до 1,9±0,2, т.е. на 28% (р<0,01). Различие между значениями в обеих группах явились статистически достоверными (р<0,05). Также отмечалось уменьшение выраженности одышки в 1-й и 2-й группах на 13,0 и 18,4% соответственно (р<0,05). Причем степень уменьшения выраженности класса ХСН и степени одышки были наиболее значимы в группе больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом и небивололом (2-я группа наблюдения). В результате проведенных исследований на основании пробы с 6-минутной ходьбой нами получено увеличение толерантности к физической нагрузке в 1-й группе на 27,5% (р<0,05), во 2-й – на 31,5% (р<0,01). Через 6 мес наблюдения отмечено достоверное снижение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине. Так, в 1-й группе эти показатели снизились на 18,0 и 16,5%, а во 2-й – на 43 и 38% соответственно. Субъективно все больные отмечали улучшение качества жизни, что отразилось на динамике баллов по опросникам MLHFQ, ШОКС и SGRQ: для 1-й группы уменьшения составили 28,9, 40,3 и 11,2%, для 2-й – 38,9, 47,1 и 8,5%. Характер изменений качества жизни в обеих группах согласно опроснику MLHFQ и ШОКС был достоверным (р<0,05). Качество жизни на основании опросника SGRQ как в 1-й, так и во 2-й группе достоверно улучшилось только в разделе «активность» (р<0,05), относящемся к физической активности, которая вызывает одышку или ограничивается таковой. Что касается оценки разделов «симптомы» и «влияние», то они имели только тенденцию к улучшению. Таким образом, в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке, качества жизни. Исходно у всех больных выявлялись выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, проявление дезадаптивного ремоделирования обоих желудочков и легочной гипертензии. К концу периода наблюдения отмечалось уменьшение размеров левого предсердия на 4,8 и 6,1% соответственно в обеих группах наблюдения; уменьшились размеры левого и правого желудочков: ИКДО и ИКСО ЛЖ достоверно уменьшилось в обеих группах на 9,5 (р<0,05) и 13,1% (р<0,05) – в 1-й группе, и на 19,8 (р<0,05) и 15,2% (р<0,01) – во 2-й группе отмечалось улучшение систолической функции ЛЖ, уменьшение систолической функции ЛЖ, уменьшение степени легочной гипертензии, причем динамика положительных сдвигов была более значимой во 2-й группе наблюдения, т.е. на фоне дополнительного приема небиволола. Так, ФВЛЖ как интегральный показатель сократительной способности миокарда увеличилась на 14,1% в 1-й группе и на 22,9% во 2-й. Межгрупповые различия достигли уровня статистической значимости (р<0,05). Уменьшение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) в обеих группах составило 9,2 и 18,3%, что указывает на уменьшение степени легочной гипертензии, более выраженной при сочетанной терапии эналаприлом и небивололом. Данный эффект эналаприла и небиволола связан с вазодилатацией и вазопротективными эффектами в результате уменьшения дисфункции эндотелия. Таким образом, включение эналаприла с небивололом в состав комплексной терапии приводит к существенному уменьшению выраженности систолической дисфункции миокарда ЛЖ, препятствует прогрессированию процессов ремоделирования как левого, так и правого желудочков (табл. 3). ХОБЛ характеризуется нарушением бронхиальной проводимости, изменением дыхательных объемов, в связи с чем нами исследовалась динамика скоростных и объемных показателей ФВД на фоне проводимой терапии. Исходно в изучаемых группах больных были резко снижены следующие показатели функции внешнего дыхания: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Генслера, максимальные объемные скорости выдоха (МОС), в большей степени на уровне мелких бронхов, что в целом свидетельствует об обструкции центральных и периферических Таблица 4. Изменения показателей ФВД у больных ИБС и ХОБЛ с ХСН II–III ФК на фоне проводимой терапии Показатели (% от должного) 1-я группа, Δ% 2-я группа, Δ% ФЖЭЛ +8,2* +6,8* ОФВ1 +12,3* +9,5** МОС25 +9,2* +12,5* МОС50 +8,7 +17,4* МОС75 +34,1* +34,4* ОФВ1/ФЖЭЛ +8,1* +10,1** р<0,05, ** – р<0,01 – достоверность различий относительно исходных значений. дыхательных путей. Уменьшение жизненной легкости легких (ЖЕЛ), по-видимому, обусловлено рестриктивными изменениями в легких на фоне пневмосклероза и застойных явлений в малом круге кровообращения. Следует отметить, что на этапах титрования изучаемых препаратов проводилось мониторирование ФВД. Согласно полученным данным нарастания бронхиальной обструкции не было выявлено ни в одном случае наблюдения как в группе эналаприла, так и при комбинированной терапии эналаприлом и небивололом. Через 6 мес лечения в обеих группах изучаемые параметры ФВД носили однонаправленный положительный характер (табл. 4). Прирост ОФВ1 на фоне терапии эналаприлом (1-я группа) составил 12,3% (р<0,05), а на фоне лечения эналаприлом и небивололом – 9,5% (р<0,01). Отмечался прирост ЖЕЛ на 8,2 и 6,8% соответственно, что привело к увеличению индекса Генслера на 8,1 и 10,1%. Причем во 2-й группе прирост ОФВ1 и индекса Генслера носил достоверный характер (р<0,01). Мгновенные объемные скорости в точках 25, 50, 75% ЖЕЛ, характеризующую состояние крупных, средних и мелких бронхов, также увеличились (МОС25/МОС50/МОС75) на 9,2, 8,7, 34,1% в 1-й группе и на 12,5, 17,4, 34,4% во 2-й. Однако следует подчеркнуть, что ни в одной из групп наблюдения величины ФЖЕЛ и ОФВ1 не достигли нормальных значений, что свидетельствует о необратимых изменениях бронхиальной стенки и паренхимы легких у больных ХОБЛ II–III стадии. Таким образом, включение эналаприла и небиволола в состав комплексной терапии ХСН у больных кардиопульмональной патологией позволяет осуществлять патогенетическое лечение без негативного влияния на степень бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ. Применение небиволола, обладающего дополнительным вазодилатирующим действием, оказывает не только благоприятные эффекты на состояние сосудистого русла, но и положительно влияет на состояние бронхолегочной системы за счет способности активировать синтез оксида азота. Оксид азота обладает прямым бронходилатирующим действием и способностью нейтрализовывать бронхоконстрикцию, вызванную ацетилхолином [4]. Выводы Включение небиволола в состав комплексной терапии ХСН II –III ФК на фоне ИБС и ХОБЛ II –III стадии повышает эффективность лечения, улучшает клиническое состояние больных, достоверно уменьшает ФК ХСН и степень выраженности одышки, увеличивает толерантность к физической нагрузке, снижает количество приступов стенокардии и улучшает качество жизни больных. Применение небиволола у больных с кардиопульмональной патологией и ХСН в составе комплексной терапии уменьшает длительность и частоту безболевых эпизодов ишемии миокарда. Назначение небиволола у больных ХСН с ИБС в сочетании с ХОБЛ способствует улучшению параметров центральной гемодинамики, структурно-функционального состояния сердца, уменьшает проявления легочной гипертензии и на фоне базисной терапии ХОБЛ положительно влияет на состояние бронхолегочной системы.

About the authors

A. G Evdokimova

E. V Kovalenko

V. V Evdokimov

N. Yu Klevtsova

References

Supplementary files