Optimizatsiya lecheniya ishemicheskoy bolezni serdtsa i arterial'noy gipertonii
- Authors: Evdokimova A.G1, Evdokimov V.V1, Smetanin A.V1, Leonenko N.V1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 13, No 5 (2011)
- Pages: 57-61
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93373
- ID: 93373
Cite item
Full Text
Abstract
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной сердечнососудистой смертности. Так, в России в 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% в общей структуре летальных исходов, причем около половины случаев приходится на смерт-ность от ИБС .Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе сердечно-сосудистого континуума, этапы которого предопределяют развитие эндотелиальной дисфункции, поражение органов-мишеней, артериальной гипертонии (АГ), мозгового инсульта, артериолонефроангиосклероза с формированием сердечно-сосудистой почечной недостаточности.Гиперактивность РААС способствует ремоделированию сердечно-сосудистой системы и прогрессированию заболеваний, в первую очередь ИБС. Механизмы положительного влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на кровоснабжение миокарда весьма сложны и до конца не изучены. В патогенезе коронарной болезни сердца играет важную роль миогенная компрессия субэндокардиальных структур. Установлено, что повышение конечного диастолического давления (ДАД) в левом желудочке (ЛЖ) приводит к сдавливанию сосудов в субэндокардиальных слоях сердечной стенки, ухудшая кровообращение.ИАПФ, обладая артериовенозной вазодилатацией, способствуют устранению гемодинамической перегрузки сердца и снижают давление в желудочках; оказывают непосредственную дилатацию коронарных артерий с симпато-адреналовым стимулом, реализуя этот эффект через блокаду РААС. Указанные антиишемические эффекты ИАПФ позволили рекомендовать их больным ИБС.В настоящее время при лечении ИБС наиболее широко применяют органические нитраты. Однако при их использовании возможно развитие толерантности, которая, по данным разных авторов, при регулярном приеме выявляется в 60–75% случаев, а полное отсутствие терапевтического эффекта регистрируется в 10–15% наблюдений
Full Text
И шемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной сердечнососудистой смертности. Так, в России в 2006 г. смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% в общей структуре летальных исходов, причем около половины случаев приходится на смертность от ИБС [1]. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе сердечно-сосудистого континуума, этапы которого предопределяют развитие эндотелиальной дисфункции, поражение органов-мишеней, артериальной гипертонии (АГ), мозгового инсульта, артериолонефроангиосклероза с формированием сердечно-сосудистой почечной недостаточности. Гиперактивность РААС способствует ремоделированию сердечно-сосудистой системы и прогрессированию заболеваний, в первую очередь ИБС. Механизмы положительного влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на кровоснабжение миокарда весьма сложны и до конца не изучены. В патогенезе коронарной болезни сердца играет важную роль миогенная компрессия субэндокардиальных структур. Установлено, что повышение конечного диастолического давления (ДАД) в левом желудочке (ЛЖ) приводит к сдавливанию сосудов в субэндокардиальных слоях сердечной стенки, ухудшая кровообращение. ИАПФ, обладая артериовенозной вазодилатацией, способствуют устранению гемодинамической перегрузки сердца и снижают давление в желудочках; оказывают непосредственную дилатацию коронарных артерий с симпато-адреналовым стимулом, реализуя этот эффект через блокаду РААС. Указанные антиишемические эффекты ИАПФ позволили рекомендовать их больным ИБС. В настоящее время при лечении ИБС наиболее широко применяют органические нитраты [1, 2]. Однако при их использовании возможно развитие толерантности, которая, по данным разных авторов, при регулярном приеме выявляется в 60–75% случаев, а полное отсутствие терапевтического эффекта регистрируется в 10–15% наблюдений [3, 4]. Предполагается, что продолжительный прием нитратов истощает запасы SH-групп в сосудах, что может привести к эффекту резистентности. Профилактика развития толерантности к органическим нитратам возможна при соблюдении ряда следующих положений: адекватный подбор и дозировка препарата; прерывистое назначение нитратов в течение суток; замена на другой антиангинальный препарат; назначение «корректоров» (донаторов SH-групп, ИАФП и блокаторов рецепторов ангиотензина II – БРА). Сегодня ИАПФ занимают ведущее место в лечении больных не только артериальной гипертонией (АГ), но и ИБС. Целесообразность назначения этой группы препаратов базируется на данных доказательной медицины (исследования HOPE, EUROPE, SOLVD). Широкая распространенность ИБС в сочетании с АГ (82%) и их инициальное место в развитии таких фатальных осложнений, как острый инфаркт миокарда (ИМ) и сердечная недостаточность диктуют необходимость выбора оптимального ИАПФ, обладающего не только органопротективным эффектом, но и возможным антитолерантным действием при длительной терапии нитратами. Примером подобного ИАПФ может служить зофеноприл (Зокардис®, Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия). Этот SH-содержащий препарат обладает антиоксидантной активностью, высокой липофильностью и суперселективностью. Зофеноприл способен угнетать как циркулирующую, так и тканевую (в частности, в сердце и сосудах) РААС. Высоколипофильный зофеноприл и его активный метаболит зофеноприлат эффективно проникают в ткани, особенно это касается сердца и сосудов, снижая активность АПФ на 70–90%, сохраняя эффект в течение 24 ч и более, что значительно превосходит другие ИАПФ в эквивалентных дозах (эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл) [5]. Накоплением зофеноприлата в сердце и сосудах объяснются его особые кардиои вазопротективные эффекты. Доказано, что SH-содержащие ИАПФ способствуют увеличению коронарного кровотока. Сульфгидрильные группы связываются в крови с оксидом азота (NO), за счет чего увеличивается период его полужизни и пролонгируются его вазодилатирующий, антиатеросклеротический, антиксидантный, антипролиферативный, антиагрегационный эффекты. Кроме того, подавляются вазоконстрикторные факторы, в первую очередь эндотелин-1 и так называемые молекулы адгезии. В конечном итоге происходит стимуляция NO и уменьшение эндотелиальной дисфункции [6]. С другой стороны, с ростом распространения атеросклероза возрастает оксидативный стресс, и наличие SH-группы способствует его снижению и торможению атеросклеротического процесса. Благодаря SH-группе зофеноприл восстанавливает сосудистую функцию эндотелия за счет повышения активности как эндогенного, так и экзогенного NO, источником которого являются нитраты. Указанное потенцирующее действие связывают с антиоксидантными свойствами Зокардиса, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид-анион, инактивирующие оксид азота, что в большей степени потенцирует антиишемическое действие органических нитратов и предотвращает развитие толерантности к ним. Длительный прием препарата приводит к защите эндотелия сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток и способствует митозу и пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста, вызывая новообразование капилляров (ангиогенез) [7]. Антиишемические эффекты зофеноприла можно объяснить следующими его свойствами: уменьшение концентрации ангиотензина II, снижение АД и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС); снижение реперфузионного повреждения миокарда; повышение уровня кининов и парасимпатического тонуса; связывание с сердечным АПФ и торможение активности внутрисердечной РААС повышение коронарного кровотока; эндотелийзависимая вазодилатация; повышение эффективности нитратов на коронарный кровоток; | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5 | 57 повышение активности АПФ-зависимых калиевых каналов; выраженная антиоксидантная активность. В связи с этим особый интерес представляет применение зофеноприла в комплексной терапии больных ИБС с АГ. Препарат способствует нормализации АД, органопротективным эффектам, и, возможно, антитолерантной активности в сочетании с изосорбид-5-мононитратом (Моночинкве®, Берлин-Хеми АГ, Германия). Цель исследования заключалась в оценке клинической эффективности терапии изосорбид-5-мононитратом (ИС-5-МН) в сочетании с зофеноприлом или эналаприлом, в выявлении антитолерантных эффектов проводимой терапии у больных стабильной стенокардией II–III функциональных классов (ФК) и АГ 1–2-й степени. Материалы и методы Исследование было простым открытым контролируемым. Все пациенты были осведомлены об исследовании и дали согласие на его проведение в соответствии с установленным протоколом. Критерии включения: возраст от 40 до 75 лет; уровень АД в момент включения более 140/90 мм рт. ст. и менее 180/110 мм рт. ст.; наличие стенокардии напряжения II–III ФК. Критерии исключения: острый ИМ в течение ближайших 6 мес; симптоматическая АГ; острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес; наличие ХСН III–IV ФК по NYHA; постоянная форма мерцательной аритмии; декомпенсированный сахарный диабет типа 1 или 2; АV-блокада 2–3-й степени; хроническая обструктивная болезнь легких; повышенная чувствительность к указанным препаратам. В исследование были включены 60 пациентов с доказанной ИБС, в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 53,5±2,7 года). У всех обследованных была диагностирована стенокардия напряжения II–III ФК, согласно Канадской классификации. 48 больных в анамнезе имели ИМ, из них 8 – повторный. У 12 больных при коронароангиографии выявлен стеноз более 70% как минимум в одной из коронарных артерий. Длительность заболевания стенокардией в среднем составила 7,3±4,4 года. На догоспитальном этапе пациенты получали короткодействующие нитраты (нитросорбид до 80 мг/сут). Все больные страдали АГ 1–2-й степени, средняя длительность заболевания составила 8,35±5,6 года. При поступлении всем больным АГ проводили отмывочный период по применению антигипертензивных препаратов – не назначали антигипертензивные препараты пролонгированного действия. На 1-м этапе исследования (после отмывочного периода), проходившем в условиях стационара, методом случайной выборки пациентов распределяли поровну в 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, ФК стенокардии, уровню АД. Все больные получали базисную терапию. -ю группу составили 30 больных – 22 мужчины и 8 женщин в возрасте 58,3±4,7 лет, из них у 18 отмечена стенокардия II ФК, у 12 – стенокардия III ФК. Больные 1-й группы получали ИС-5-МН в дозе 20– 40 мг/сут в дополнение к стандартной терапии ИБС. Доза зофеноприла составила в среднем 37,6±2,5 мг/сут (от 15 до 60 мг/сут). -я (контрольная) группа состояла из 30 пациентов – 23 мужчины и 7 женщин в возрасте 59,2±5,1 лет, из них 19 имели стенокардию II ФК, 11 – стенокардию III ФК. Все больные 2-й группы получали ИС-5-МН 20– 40 мг/сут и эналаприл в средней дозе 24,5±4,5 мг/сут (от 10 до 40 мг/сут). Длительность периода наблюдения составила 6 мес. Исходно больные обеих групп по основным клиническим характеристикам не различались, что позволило сравнивать их в дальнейшем (табл. 1). Изучение клинической эффективности основывалось на динамике ФК стенокардии, толерантности к физической нагрузке; качество жизни пациентов оценивали с помощью Сиэтлского опросника. Исследование параметров центральной гемодинамики и ремоделирования ЛЖ осуществлялось на аппарате VOLUSON 730 Expert (General Electric, США) с использованием двухмерной (В-режим), одномерной (М-режим) эхокардиографии и допплерографии. Для оценки эпизодов безболевой ишемии миокарда (ББИМ) проводили суточное мониторирование с использованием портативного регистратора электрокардиограммы и АД (осциллометрическим методом) CardioTens (Meditech, Венгрия), определяли количество и продолжительность эпизодов ишемии миокарда. В качестве признаков ББИМ использовали депрессию или подъем сегмента ST ишемического типа на 1 мм и Таблица 1. Клиническая характеристика групп наблюдения (m±sd) Показатель 1-я группа 2-я группа Количество больных 30 30 мужчины 22 23 женщины 8 7 Средний возраст, лет 58,3±4,7 59,2±5,1 Стенокардия II ФК, n 18 19 Стенокардия III ФК, n 12 11 Средний ФК стенокардии 2,53±0,51 2,49±0,62 ИМ в анамнезе, n (%) 24 (80) 24(80) Сердечная недостаточность I-II ФК (NYHA), n (%) 18 (60) 15 (50) b-блокаторы, n (%) 24 (80) 25 (83) Статины, n (%) 15 (50) 16 (53) Аспирин, n (%) 28 (93) 27 (90) Таблица 2. Изменение количества приступов стенокардии и потребности в сублингвальном нитроглицерине через 6 мес терапии (∆, %) Показатель 1-я группа 2-я группа р 1–2 Количество приступов стенокардии за неделю -68** -42,6* <0,05 Количество таблеток нитроглицерина в неделю -70** -55* <0,05 Примечание. *– p<0,05; **– <0,01. Таблица 3. Динамика показателей суточного профилей АД и ЭКГ (∆, %) Показатель 1-я группа 2-я группа р 1–2 Среднесуточное САД/ДАД -15,4**/-18,2** -15,7**/-19,1** >0,05 Среднедневное САД/ДАД -14,9**/-17,9** -14,1**/-18,7** >0,05 Средненочное САД/ДАД -19,3**/-20,1** -16,9**/-21,2** >0,05 ЧСС среднесуточная -18,7* -19,3* >0,05 Число пациентов с ББИМ -47,4* -30* <0,05 Число эпизодов ББИМ -66,8** -42,4** <0,05 Длительность эпизодов ББИМ -78,2** -45,8* <0,05 Вариабельность САД/ДАД -12,6*/-16,4* -11,9*/ -13,8* >0,05 Примечание. *– p<0,05; **– <0,01. Таблица 4. Изменение показателей внутрисердечной гемодинамики на фоне разных схем терапии (∆, %) Показатель 1-я группа 2-я группа р 1–2 ЛП, см -4,8 -4,1 >0,05 КДР, см -9,8* -9,2* >0,05 КСР, см -7,4 -8,1 >0,05 ИКДО, мл/м2 -19,2* -16,8* >0,05 ИКСО, мл/м2 -21,2* -22,3* >0,05 ФВ, % +6,8 +7,4* p>0,05 ИММЛЖ, г/м2 -13,8* -10,5* <0,05 ОПСС, дин*с*см-5 -14,7* -11,2* <0,05 Примечание. *– p<0,05. Таблица 5. Изменение агрегации тромбоцитов у больных ИБС и АГ Показатель 1-я группа 2-я группа р 1–2 Спонтанная агрегация -48,4** -32,6* <0,05 АДФ-индуцированная агрегация -45,5** -21,6* <0,05 Примечание. *– p<0,05; **– <0,01 более через 80 мсек после точки J продолжительностью не менее 1 мин. Определяли спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов по методу Борна в модификации В.Г.Лычева с вычислением суммарного индекса по Ховарду (В.П.Балуда, 1980). В качестве индуктора агрегации был использован аденозиндифосфат (АДФ) в конечной концентрации 2 мкМ. Исследование проводили на фотоэлектроколориметре КФК-2МП (Россия). Реологические свойства крови определяли с использованием вискозиметра ротационного типа АРР-2. Для исследования липидного спектра крови использовали ферментативный метод (реактивы фирмы «Boehringer Manheim»). Для статистической обработки данных применяли пакет программ «Statistika 6,0» (StatSoft, США), описание изучаемых параметров в группах производили путем расчета средних значений и стандартной ошибки. Парные групповые сравнения проводили непараметрическим методом с применением критерия Mann-Whithey и Wilkokson. За величину значимости различий принято р<0,05. Результаты и обсуждение Применение препаратов в индивидуально подобранных дозах в течение 6 мес наблюдения в обеих группах привело к улучшению клинического состояния больных. Отмечено значительное уменьшение признаков стенокардии, головной боли, головокружения, улучшение сна и качества жизни, повышение работоспособности. Однако во 2-й группе в течение 1-й недели наблюдения у 9 (30%) больных индивидуальная доза ИС-5-МН была увеличена, и в связи с отсутствием антиангинального эффекта был назначен Моночинкве® ретард (50 мг/сут). На фоне приема зофеноприла (1-я группа наблюдения) не возникло необходимости в увеличении дозы пролонгированных нитратов. Толерантность к физической нагрузке на фоне терапии с включением зофеноприла и ИС-5-МН: произошло снижение количества приступов стенокардии за неделю на 68%, таблеток нитроглицерина на 70% (табл. 2). В контрольной (2-й) группе, принимавшей в составе комбинированной терапии эналаприл и ИС-5-МН, динамика указанных показателей была менее выраженной и носила достоверный характер (р<0,05). По данным показателей велоэргометрической пробы произошло увеличение ее продолжительности до появления болевых приступов и появление депрессии сегмента ST до 1,0 мм в 1-й группе на 46 и 320%, во 2-й – на 38 и 240%. На фоне проводимой терапии наблюдалась положительная динамика в снижении АД до нормальных значений, уменьшилась вариабельность АД, уменьшились число и длительность эпизодов ББИМ. Динамика показателей суточного профилей АД и ЭКГ представлена в табл. 3. Оценка исходных показателей внутрисердечной гемодинамики показала, что у больных наблюдалось увеличение КДО, КДР; КСО и КСР находились на верхней границе нормы, фракция выброса ЛЖ не упала ниже критического уровня и составила в среднем в 1-й группе 53,5±4,2%, во 2-й группе – 54,3±3,8%. Толщина МЖП составила в среднем 1,24±0,11 см в 1-й группе, 1,21±0,09 – во 2-й; толщина ЗСЛЖ в 2 группах была 1,24±0,1см и 1,2±0,1 см соответственно. Отмечалось Р А Ц И О Н А Л Ь Н А Я Ф А Р М А К О Т Е Р А П И Я В К А Р Д И О Л О Г И И повышение ОПСС. По средним данным было отмечено увеличение ММЛЖ до 294,6±26,3 – в 1-й группе, 293,8±9,5 – во 2-й группе. После 6-месячной терапии в обеих группах наблюдения произошло улучшение показателей внутрисердечной гемодинамики (табл. 4). При анализе полученных результатов отмечены более выраженные процессы обратного ремоделирования ЛЖ при использовании зофеноприла, что выражалось в уменьшении ИММЛЖ и ОПСС. Благоприятные сосудистые эффекты зофеноприла главным образом связаны с его влиянием на тонус сосудов, что обеспечивает стабильность внутрисосудистого давления за счет снижения гидравлического сопротивления и увеличения сосудистой растяжимости, оказывает выраженное противоишемическое действие [8]. Динамика агрегационных свойств тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией II–III ФК и АГ 1–2-й степени на фоне проводимой терапии представлена в табл. 5. Были обследованы 40 больных. При оценке исходных показателей отмечалось повышение спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. В среднем уровень спонтанной агрегации составил 34,8±3,4% в 1-й группе, 28,4±1,3 – во 2-й; АДФ-индуцированной агрегации – 94,8±2,5% и 92,8±2,3 соответственно. К завершению срока наблюдения в обеих группах произошло достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов. Различие в динамике показателей агрегации тромбоцитов было достоверным (р<0,05). Выявленные изменения, по-видимому, связаны как с улучшением гемодинамических показателей, так и с антиагрегационым эффектом изучаемых препаратов. Более выраженный положительный эффект в 1-й группе обусловлен применением зофеноприла, который связан с дальнейшим антиагрегантным действием большего высвобождения NO сосудистым эндотелием. Кроме того, образующийся эндотелиальный NO при применении зофеноприла предупреждает агрегацию тромбоцитов и противодействует вазоконстриктивному эффекту тромбоксана-А2 и серотонина, которые продуцируются тромбоцитами [9]. Через 6 мес терапии ИС-5-МН в сочетании с зофеноприлом (1-я группа) или эналаприлом (2-я группа) отмечалась благоприятная динамика исходно нарушенных реологических свойств крови. У всех больных уменьшилась вязкость крови при 200 об/с, 100 об/с и 20 об/с на 22,8 (р<0,05), 22,6 (р<0,05) и 26,2% (р<0,05) – в 1-й группе и на 11,2 (р<0,05), 12,4 (р<0,05) и 21,4% (р<0,05) во 2-й соответственно, однако не достигнув нормальных значений во всех случаях. Индекс деформируемости эритроцитов увеличился на 5,8 (р<0,05) и 4,7% (р<0,05), индекс агрегации эритроцитов уменьшился на 14,4 (р<0,05) и 11,5% (р<0,05) соответственно в обеих группах. Различия между группами наблюдения по данным параметрам были достоверны (р<0,05). Изменение реологических свойств крови в обеих группах наблюдения можно связать как с улучшением показателей внутрисердечной гемодинамики и увеличением скорости кровотока, так и со снижением агрегационной способности эритроцитов, а у больных, принимавших Зокардис® (1-я группа), кроме того, и с улучшением эндотелиальной функции, антиатерогенным действием и замедлением экспрессии молекулы адгезии на эндотелиоцитах, что также замедляет развитие атеросклероза [5]. Кроме того, улучшение вязкостноэластических свойств мембран эритроцитов приводит к увеличению их деформируемости и способствуют улучшению кровообращения в микроциркуляторном русле. Заключение Комбинированная терапия стабильной стенокардии с применением препаратов Моночинкве® и Зокардис® оказывает взаимопотенциирующее действие, через антиишемический и антиангинальный эффекты, замедляя процессы ремоделирования сердца, положительно влияет на агрегационные свойства тромбоцитов и показатели вязкости крови.×
References
- Национальные клинические рекомендации ВНОК. 2008: 512.
- Стуров Н.В., Максимкин Д.А. Применение изосорбид - 5 - мононитрата при ИБС: актуальны ли нитраты сегодня? Трудный пациент. 2006: 5.
- Мазур И.А. ИБС. Дисфункция эндотелия и роль нитратов в лечении больных. Болезни сердца и сосудов. 2006: 25–32.
- Гиляревский С.Р. Применение нитратов при сердечно - сосудистых заболеваниях: границы доказательного и реальная практика. Сердце. 2004; 3 (3); 150–5.
- Subissi A, Evangelista S, Giacbetti A. Preclinical profile of zofenopril: an angiotensin converting enzyme ingibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Rev 1999; 17: 115–33.
- Evangelista S. Антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ. Cons. med. 2007; 5: 24–6 (по мат. конгр. 1–2 июля 2005 г. Афины, Греция).
- Borghi C, Ambrosioni E. The role of zofenopril in the treatment of cardiovascular diseases. Мilano, 2001.
- Шляхто Е.В. и др. Противоишемическое, антиагрегантное и сосудистое действие ИАПФ зофеноприла в эксперименте. Системные гипертензии. 2006; 2: 39–45.
- Kader K.N., Akella R, Ziats N.P., Lakey L.A. et al. eNOSoverexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue Eng 2000; 6 (Suppl. 3): 241–51.