Perspektivy primeneniya ivabradina v lechenii‌‌ bol'nykh s ostrym infarktom miokarda

Full Text

Д анные эпидемиологических исследований свидетельствуют об устойчивой тенденции к росту распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в популяции, в том числе у лиц трудоспособного возраста [1–3]. При этом ИБС занимает ведущее место среди сердечно-сосудистых заболеваний, что обусловливает закономерный интерес исследователей к проблеме улучшения диагностики и терапии этой патологии. В настоящее время установлено, что высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечно-сосудистой смертности [4–8]. С одной стороны, ЧСС является важнейшим фактором, определяющим потребление миокардом кислорода, с другой – длительность диастолы в значительной мере влияет на коронарный кровоток. Таким образом, при увеличении ЧСС в условиях сниженного коронарного резерва у больных ИБС возможно развитие дисбаланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой [9]. При остром инфаркте миокарда (ОИМ) происходит гиперактивация симпатоадреналовой системы, которая приводит к срыву компенсаторных возможностей организма, тахикардии и экспансии зоны некроза. Disegni и соавт. установили, что частота летальных исходов у пациентов, перенесших ОИМ, с ЧСС более 90 уд/мин, в 2 раза выше, чем у пациентов с ЧСС менее 70 уд/мин. [10]. Схожие данные были получены в исследовании A. Hjalmarson и соавт. [11] и в крупномасштабных исследованиях GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) и GISSI (Gruppo Italiano per lo Studio della Soppravvivenza nell’Infarto miocardiсo) [12, 13]. В недавно завершившемся проспективном исследовании более чем 1700 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) было установлено, что ЧСС>82 уд/мин является независимым предиктором неблагоприятного краткосрочного и долгосрочного прогноза [14]. Все это позволило рассматривать снижение ЧСС в качестве важной цели для терапевтического вмешательства при сердечно-сосудистых заболеваниях [15–17]. К ряду лекарственных средств, которые могут быть использованы для решения этой задачи, относится препарат ивабрадин. Механизм его действия связан с селективным ингибированием f-каналов в клетках синусового узла. Они активируются при гиперполяризации и являются ключевым регулятором скорости спонтанной диастолической деполяризации. Избирательная блокада If-токов под действием ивабрадина приводит к урежению ЧСС в покое и к уменьшению тахикардии в ответ на активацию симпатоадреналовой системы без дополнительного снижения АД [18]. Данный механизм обусловливает его антиангинальное и антиишемическое действие. Увеличение времени наполнения желудочков и сохранение сократительной способности миокарда, наблюдаемые при применении ивабрадина, приводят к значительному повышению ударного объема сердца. За счет увеличения ударного объема ивабрадин способен поддерживать на должном уровне сердечный выброс [19]. Эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов со стабильным течением ИБС подтверждена в нескольких крупномасштабных исследованиях [20–25]. В международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании BEAUTIFUL изучалось влияние ивабрадина в сравнении с плацебо на смертность и частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов, страдающих стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка на фоне оптимальной медикаментозной терапии. В исследовании участвовали 10 917 пациентов с документально подтвержденной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса – ФВ<40%). У всех пациентов на момент включения был синусовый ритм с ЧСС в покое ≥60 уд/мин. [21]. Первичной конечной точкой исследования стал комбинированный показатель, включавший сердечно-сосудистую смерть, госпитализацию по поводу ОИМ, а также впервые возникшую или прогрессирующую сердечную недостаточность. Вторичными конечными точками стали: составной показатель, включавший госпитализацию по поводу ОКС либо впервые возникшей или прогрессирующей сердечной недостаточности; смертность от ИБС и общая смертность. В подгруппе больных с ЧСС≥70 уд/мин было отмечено положительное влияние ивабрадина на предупреждение развития коронарных событий, отмечалось достоверное снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального ИМ, нестабильной стенокардии. Кроме того, терапия ивабрадином у этой группы больных привела к снижению необходимости процедур по реваскуляризации миокарда [26]. В исследовании BEAUTIFUL также была подтверждена безопасность применения ивабрадина. Брадикардия обычно носила асимптомный характер. Зрительные симптомы наблюдались лишь в 0,5% случаев. В этом исследовании было отмечено, что ЧСС в покое ≥70 уд/мин ассоциируется с повышением риска смерти от сердечно-сосудистой причины на 34%, госпитализации по поводу фатального и нефатального ИМ – на 46%, госпитализации по поводу ХСН – на 53% и потребности в реваскуляризации миокарда – на 38%. Исследование BEAUTIFUL продемонстрировало, что ЧСС в покое ≥70 уд/мин, у пациентов страдающих стабильной ИБС и дисфункцией левого желудочка, является прогностически неблагоприятной, ее коррекция должна рассматриваться в качестве одной из терапевтических целей. При этом ивабрадин может безопасно применяться в комбинации с β-адреноблокаторами у пациентов со стабильной ИБС и дисфункцией левого желудочка. Эффективность и безопасность комбинированной терапии ивабрадином и β-адреноблокаторами у пациентов со стабильной стенокардией была продемонстрирована в исследовании ASSOCIATE [25]. В 2010 г. были опубликованы результаты крупномасштабного исследования SHIFT, в котором изучались эффективность и безопасность ивабрадина у пациентов с ХСН и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ [27]. Добавление ивабрадина к оптимальной терапии ХСН привело к снижению сердечно-сосудистой смертности и госпитализаций в связи с ХСН на 18%. Многоцентровых рандомизированных клинических исследований ивабрадина при ОКС пока не проводилось. Однако целый ряд экспериментальных работ [28–32], а также единичные клинические исслеРис. 1. Динамика клинического состояния пациентов с ИМ. ЧСС 75 ™† 70 Рис. 2 Динамика лабораторных показателей у пациентов с ИМ в процессе лечения. NT-pro-BNP 80 60 Уд/мин Фмоль/л † 40 65 † 20 60 До лечения После лечения 0 До лечения После лечения 2,5 Средний ФК 2 1,5 1 Стенокардия † До лечения После лечения 350 300 Нг/мл 250 200 150 TIMP-1 † † До лечения После лечения Потребность в нитроглицерине 3 5 Кол-во таб/нед 4 2 Нг/мл 3 Pro-MM-1 † † 1 † 0 До лечения После лечения 2 1 0 До лечения После лечения Ивабрадин Контроль Различия достоверны, p<0,05: †– в сравнении с исходными данными внутри группы ™– в сравнении с группой ивабрадина Ивабрадин Контроль Различия достоверны, p<0,05: †– в сравнении с исходными данными внутри группы дования по применению ивабрадина при ОКС [33], в ранние сроки после аортокоронарного шунтирования [34] и экстренной ангиопластики по поводу ОИМ [35], при кардиогенном шоке [36] позволяют предположить его эффективность и безопасность в ранние сроки после ОИМ. Весьма интересными представляются данные исследования, в котором ивабрадин продемонстрировал не только прямое антиишемическое действие на экспериментальной модели ишемии у собак, но оказывал благоприятное действие на восстановление фунции оглушенного миокарда при начале его введения уже после развития ишемии [37]. В эксперименте также было показано, что применение ивабрадина позволяет быстрее восстановить эффективное сокращение при оглушении миокарда за счет исчезновения феномена постсистолического укорочения в отличие от атенолола [38]. В некоторых экспериментальных исследованиях было показано, что отчасти благоприятное действие ивабрадина, ассоциирующееся с уменьшением размера инфаркта и уменьшением реперфузионного повреждения, обусловлено дополнительными («плейотропными») эффектами, не связанными с уменьшением ЧСС [32]. В клиническое исследование итальянских ученых были включены 155 пациентов с первым острым передним инфарктом миокарда и сниженной фракцией выброса ЛЖ (<50%). Через 12 ч после экстренной ангиопластики 79 пациентам был назначен ивабрадин, а 76 – метопролол в дополнение к стандартной терапии ОИМ. Применение ивабрадина в ранние сроки ОИМ после проведенной ангиопластики было безопасным и сопровождалось достоверным ростом ФВ ЛЖ в сравнении с группой метопролола [35]. В исследовании, проведенном в Румынии [39] у 315 пациентов с ИБС, было доказано, что раннее (в течение 2 сут до АКШ) назначение ивабрадина в виде монотерапии или в комбинации с метопрололом было не только безопасно, но приводило к достоверному уменьшению случаев ухудшения сердечной недостаточности и серьезных нарушений ритма, а также длительности госпитализации в сравнении с монотерапией метопрололом. Совсем недавно отечественными авторами опубликованы результаты применения ивабрадина у 40 больных нижним ОИМ, осложненном острой сердечной недостаточностью, уже с 1-х суток заболевания [40]. Обследованы 40 больных инфарктом миокарда (ИМ) нижней локализации и ОСН, лечившихся дофамином. Больные были рандомизированы на 2 группы: 1-я (n=21), получала 10–20 мг/сут. ивабрадина в сочетании со стандартной терапией, а 2-я (n=19) – только стандартную терапию. На фоне терапии ивабрадином ЧСС снижалась уже через 12 ч после начала приема препарата со 106,4+2,7 до 98,5+2,8 уд/мин (р<0,05), тогда как в контрольной группе в 1-е сутки снижения ЧСС не наблюдалось. К 14-му дню заболевания ЧСС снизилась в обеих группах, однако у больных в группе ивабрадина она была достоверно ниже, чем в контрольной группе 81,5±1,8 и 91,6±2,5 уд/мин (р<0,001). По результатам ЭхоКГ на фоне терапии ивабрадином возрастала ФВ ЛЖ с 29,4±1,7 до 34,9±1,8% (р<0,05), тогда как в контрольной группе динамики ФВ ЛЖ не было (с 31,5±1,6 до 32,8±1,6%). В 2010 г. опубликованы результаты исследования эффективности ивабрадина в комплексном лечении осложненного ОКС на фоне сахарного диабета типа 2 [41]. Больным основной группы (n=18) в дополнение к стандартной терапии (включая метопролол тартрат в дозе 12,5–50 мг/сут) назначался ивабрадин в суточной дозе 10–20 мг начиная со 2-х суток ОКС. Группа сравнения (n=18) получала только стандартную терапию (включая метопролол тартрат в дозе 50–100 мг/сут). На фоне терапии ивабрадином на 5-е сутки было отмечено сопоставимое с группой сравнения снижение ЧСС (с 98,0±2,5 до 81,0±4,3 и с 104,5±2,5 до 87,3±7,1 соотвественно). Однако при эхокардиографическом исследовании были обнаружены существенные отличия. В группе ивабрадина был отмечен больший прирост ФВ ЛЖ в сравнении с контрольной группой (с 48,0±3,3 до 61,0±11,2 и с 47,0±6,3 до 56±4,2). Авторы отметили хорошую переносимость ивабрадина и отсутствие побочных реакций. В настоящее время в Испании проводится двойное слепое рандомизированное исследование RIVIERA по изучению влияния ивабрадина на смертность более чем у 1000 больных с ОКС [42]. Нами проводилось исследование по оценке эффективности и безопасности ивабрадина в комплексной терапии стабильной стенокардии в раннем и отдаленном постинфарктном периоде. В исследование были включены 67 пациентов с ИБС и сохраненным синусовым ритмом (ЧСС>60 уд/мин), перенесших ОИМ и находившихся на стационарном лечении. Средний возраст больных был 57,6±8,3 года. Все пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы: активного лечения (n=31) и контроля (n=36). Пациенты группы контроля получали стандартную терапию (аспирин, b-адреноблокаторы, ИАПФ, пролонгированные нитраты и статины). Пациенты группы активного лечения в дополнение к стандартной терапии получали ивабрадин (кораксан, фирма «Servier», Франция) с 14-го дня ОИМ в дозе 10–15 мг/сут в течение 6 мес. Исследуемые группы пациентов достоверно не различались по возрасту, полу, факторам риска ИБС, распространенности и локализации ИМ, наличию сопутствующих заболеваний. Через 6 мес на фоне проводимой терапии у пациентов группы активного наблюдения была выявлена тенденция к снижению ЧСС и частоты приступов стенокардии в неделю. Отмечалось достоверное уменьшение среднего функционального класса стенокардии (р=0,0001) и потребности в нитроглицерине за неделю (р<0,0001). В группе контроля, несмотря на проводимую базисную терапию, отмечалось достоверное увеличение ЧСС. Повышение ЧСС, по-видимому, было обусловлено увеличением повседневной активности | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 1 Рис. 3 Динамика показателей тредмил-теста в процессе лечения в подгруппе пациентов с ЧСС≥70 уд/мин. Общее время нагрузки Изменения 600 Сек. 400 200 0 100 † % пациентов 80 60 40 20 0 До лечения После лечения До лечения После лечения Ивабрадин Контроль Различия достоверны, p<0,05: †– в сравнении с исходными данными внутри группы пациентов в амбулаторных условиях. В группе активного лечения данный эффект нивелировался ивабрадином. В контрольной группе на фоне терапии также было отмечено уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине за неделю, однако эти изменения имели недостоверный характер (рис. 1). По данным тредмил-теста у пациентов группы ивабрадина и контрольной группы на фоне проводимой терапии было отмечено достоверное увеличение общего времени выполнения нагрузки [с 599 (289; 714) до 734 (459; 865); р<0,001 и с 430 (333; 706) до 643 (385; 767) секунд; р=0,036 соответственно]. В группе активного лечения наблюдалась тенденция к снижению числа пациентов с ишемическими изменениями сегмента ST на высоте нагрузки, в то время как в группе контроля прослежена противоположная тенденция. Анализ данных двумерной ЭхоКГ не выявил достоверных изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, а также показателей ремоделирования ЛЖ на фоне 6-месячного лечения у пациентов обеих групп, что обусловлено адекватной терапией пациентов с использованием ИАПФ и β-блокаторов, а также достаточно небольшой долей больных, имеющих исходно значимое снижение систолической функции ЛЖ (21,8%). При анализе лабораторных показателей спустя 6 мес на фоне проводимого лечения отмечено достоверное снижение уровней NT-pro-BNP, pro-ММP-1 и TIMP-1 у пациентов обеих групп. В группе ивабрадина отмечено более выраженное снижение NT-pro-BNP, однако в связи с небольшим объемом групп эти изменения не достигли значимого уровня (рис. 2). Для оценки динамики перфузии миокарда ЛЖ 19 пациентам в динамике была проведена однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Исходно группы достоверно не различались, однако следует отметить большую выраженность нарушений перфузии в группе ивабрадина. Спустя 6 мес терапии в группе ивабрадина прослежена тенденция к снижению показателей SRS c 16,8±7,2 до 12,7±8,2 и SSS с 23,4±4,7 до 21,4±7,9 баллов, отражающих выраженность гипоперфузии миокарда ЛЖ в покое и при нагрузке. При этом в контрольной группе показатели перфузии практически не менялись (SRS c 14,3±10,1 до 13,7±7,4 и SSS с 18,0±7,8 до 18,0±8,2 баллов). При анализе качества жизни пациентов с помощью опросника SF 36 спустя 6 мес на фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп отмечена тенденция к улучшению по большинству шкал опросника, а по показателю интенсивности болевого синдрома и интегральному показателю физического благополучия улучшение качества жизни достигло уровня достоверности. В рамках нашего исследования отдельно был проведен анализ клинико-функционального состояния пациентов, имеющих при включении в исследование ЧСС≥70 уд/мин. Из 21 пациента с исходной ЧСС≥70 10 пациентов были случайным образом включены в группу ивабрадина, а 11 – в контрольную. Анализируемые подгруппы в исходном состоянии достоверно не различались по ЧСС. Однако у пациентов, принимавших ивабрадин, частота приступов стенокардии и потребность в нитроглицерине исходно были больше, что сопровождалось достоверно более высоким исходным средним функциональным классом стенокардии (р=0,01). На фоне терапии ивабрадином у больных было отмечено достоверное снижение ЧСС [с 79 (74; 80) до 66 (64; 74) уд/мин, р=0,012], значимое уменьшение среднего функционального класса стенокардии (с 2,6±0,52 до 1,9±0,32, р=0,001) и потребности в нитроглицерине в неделю [с 5,5 (1; 9) до 1,5 (1; 8) р=0,017]. В группе контроля, напротив, наблюдалась тенденция к увеличению ЧСС [с 76 (74; 77) до 78 (72; 82)], а уменьшение среднего функционального класса стенокардии и потребности в нитроглицерине в неделю не носило достоверного характера [с 2,1±0,3 до 1,9±0,54 и с 2 (1; 2) до 1 (0; 2) соответственно]. При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ на фоне проводимой терапии у пациентов группы ивабрадина было отмечено достоверное снижение средней ЧСС за сутки с 75,3±7,1 до 67,4±9,5 (р=0,02). У пациентов контрольной группы, напротив, отмечена тенденция к увеличению средней ЧСС за сутки с 72,1±8,2 до 76,9±6,2. По данным эхокардиографии у пациентов обеих групп нами не было выявлено значительных изменений параметров внутрисердечной гемодинамики, а также показателей ремоделирования ЛЖ. У пациентов, принимавших ивабрадин, отмечено значимое увеличение общего времени выполнения нагрузки по результатам тредмил-теста (р=0,006) (рис. 3). У пациентов группы контроля также отмечено увеличение общего времени выполнения нагрузки, однако оно имело недостоверный характер. В группе ивабрадина отмечена тенденция к снижению числа пациентов с ишемическими изменениями сегмента ST на высоте нагрузки, в то время как в группе контроля отмечена противоположная тенденция. При анализе лабораторных данных исходно у пациентов группы ивабрадина был достоверно более высокий уровень ТIMP-1 (р=0,016). Спустя 6 мес на фоне проводимого лечения отмечена тенденция к снижению уровней NT-pro-BNP и pro-ММР-1 у пациентов обеих групп. При этом значимое снижение уровня TIMP-1 наблюдалось только в группе ивабрадина Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я в к а р д и о л о г и и (р=0,03). Это может свидетельствовать о благоприятном влиянии ивабрадина на процессы постинфарктного ремоделирования. При изучении качества жизни пациентов с помощью опросника SF 36 у пациентов обеих групп на фоне 6-месячной терапии отмечена тенденция к улучшению по большинству шкал опросника, а по показателю интенсивности болевого синдрома у пациентов группы ивабрадина в отличие от группы контроля улучшение достигло уровня достоверности (р=0,01). Таким образом, 6-месячное лечение ивабрадином в сочетании с базисной терапией привело к значительному улучшению клинического состояния больных, страдающих стенокардией в постинфарктном периоде. Терапия ивабрадином хорошо переносилась всеми пациентами. На фоне терапии ивабрадином происходило улучшение показателей перфузии миокарда как в покое, так и на фоне дозированной физической нагрузки. К настоящему моменту накапливается все больше экспериментальных и клинических данных, позволяющих предположить целесообразность включения в комплексную терапию больных с ОИМ ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина.

About the authors

E. L Shkol'nik

References

Supplementary files