Effektivnost' i bezopasnost' primeneniya‌‌ indapamida retard u zhenshchin s arterial'noy gipertenziey i sakharnym diabetom: rezul'taty issledovaniya AFINA

Full Text

А ртериальная гипертония (АГ) и сахарный диабет (СД) часто сочетаются. Высокое артериальное давление (АД) у женщин с СД встречается почти в 2 раза чаще, чем у женщин без СД [1]. По данным метаанализа проспективных и перекрестных исследований у женщин с СД величина систолического АД (САД) в среднем на 12,5 мм рт. ст. выше, чем у женщин без СД, и на 5 мм рт. ст. выше, чем у мужчин с СД [2]. Эти различия, а также относительно более высокие уровни общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ), низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), определяют 3-кратное увеличение риска наступления смерти от сердечно-сосудистых причин в течение 10 лет у женщин с СД по сравнению с таковым у женщин без СД [3]. Контролировать течение АГ у пациентов с СД, особенно у женщин, достаточно сложно. Так, по некоторым данным, частота достижения целевого АД у женщин с АГ и СД может быть ниже, чем у мужчин с подобными заболеваниями, хотя в группе больных без СД отмечаются прямо противоположные результаты лечения [4]. Современные рекомендации по ведению больных СД не делают акцент на особенностях терапии АГ у женщин. Вместе с тем имеются указания на необходимость выбора в качестве препаратов первой линии ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Тиазидные/тиазидоподобные диуретики предложено использовать для комбинированной терапии АГ [5], а также в качестве препаратов выбора у больных СД с изолированной систолической АГ [6]. Цель настоящего исследования, выполненного в рамках исследования АФИНА, заключалась в изучении эффективности и безопасности назначения индапамида ретард (Арифон ретард Лаборатории Сервье, Франция) женщинам с АГ, высоким АД и СД по сравнению с произвольной тактикой лечения. Методы Исследование АФИНА было многоцентровым проспективным сравнительным с последовательным включением пациентов. Исследование проведено при участии 293 врачей амбулаторного звена здравоохранения в 56 городах Российской Федерации. Согласно протоколу каждый врач включал в исследование 10 женщин с АГ, последовательно обратившихся в поликлинику за медицинской помощью по любому поводу. Критерии включения: женщины с ранее установленным диагнозом АГ; возраст 18 лет и старше; адекватное знание языка, используемого для анкетного опроса. Критерии исключения: аллергические реакции или другие нежелательные явления, возникавшие на фоне приема Арифона или тиазидных диуретиков (любой давности) либо противопоказания к их приему; симптоматическая АГ; почечная недостаточность либо стойкое повышение креатинина >200 мкмоль/л или клиренс креатинина <60 мл/мин; печеночная недостаточность либо превышение нормального уровня трансаминаз в 3 и более раз; подагра, СД в стадии декомпенсации или уровень глюкозы плазмы крови натощак >11 ммоль/л; любые нарушения ритма сердца, требующие медикаментозной терапии; заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся нарушением ее функции (тиреотоксикоз либо некомпенсированный гипотиреоз); алкоголизм и наркомания; инфаркт миокарда (ИМ) или нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 мес до включения в исследование; беременность и лактация; регулярное использование больших доз нестероидных противовоспалительных, кортикостероидных препаратов (за исключением ингаляционных форм) и транквилизаторов. Клинические группы и проводимая терапия На 1-м визите при наличии высокого АД (≥130/ 80 мм рт. ст. у больных СД) врачу для достижения целевого уровня давления предлагалось добавить индапамид с контролируемым высвобождением (Арифон ретард). При наличии условий, препятствующих такому изменению терапии, а также у больных с исходно адекватным контролем АД врач определял тактику антигипертензивного лечения женщин самостоятельно. У больных, не достигших целевого уровня АД на любом этапе исследования (<130/80 мм рт. ст. у больных СД), к терапии по выбору лечащего врача можно было добавить любой антигипертензивный препарат из группы блокаторов кальциевых каналов (БКК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), b-адреноблокаторов (БАБ), блокаторов рецептора ангиотензина II (БРА), агонистов имидазолиновых рецепторов. Диуретик в дополнение к уже проводимой терапии можно было назначать пациенткам, не включенным в группу Арифона ретард. Обследование При включении в исследование и через 12 нед лечения у всех пациенток измеряли офисное АД и число сердечных сокращений (ЧСС), исходно – окружность талии, рост и массу тела. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали по формуле: ИМТ = вес (кг)/рост, (м2). Определяли содержание в крови ХС и его фракций, ТГ, глюкозы, креатинина, мочевины, калия и мочевой кислоты (в настоящей публикации эти данные не представлены). При включении в исследование оценивали эффективность ранее проводимой терапии АГ: врачи определяли ее по 10-балльной шкале, женщины – с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (в обоих случаях максимальной оценке соответствовала более высокая эффективность). Приверженность женщин ранее проводимому лечению оценивали на основании их ответа на вопрос о регулярности приема антигипертензивных препаратов. При наличии отрицательного ответа или указании причин нерегулярного приема лекарственных средств приверженность лечению определялась как низкая; если женщина указывала, что принимала антигипертензивные средства регулярно, – как высокая. Статистический анализ Числовые данные анализировали с помощью пакета программ SPSS 15.0 (SPSS Inc., США). Сравнение величин с интервальной шкалой измерения, представленных в виде среднего арифметического значения ± стандартное отклонение, осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок с поправкой по Levene при неравенстве дисперсий. В отдельных случаях описание количественных показателей проводили с помощью медианы (25; 75 процентилей). Разница средних значений в сравниваемых группах представлена вместе с 95% доверительным интервалом (ДИ). Величину изменения количественного признака корректировали с учетом других показателей. Коррекцию проводили с помощью одномерной общей линейной модели (General Linear Model). Корреляционный анализ количественных признаков выполнен по Пирсону с расчетом коэффициента корреляции (r). Дискретные величины представлены в виде частот (процент наблюдений к общему числу обследованных). Для сравнения дискретных величин в независимых выборках использован критерий Пирсона c2 для частотной таблицы 2х2 с введением поправки на непрерывность (по Йетсу). Анализ ассоциации независимых факторов с зависимой бинарной переменной осуществлялся с помощью логистической регрессии. Связь величины независимой переменной с вероятностью наступления зависимого события представлена в виде отношения шансов (ОШ) и соответствующего 95% ДИ. Результаты Общая характеристика участников В исследовании АФИНА приняли участие 2862 пациентки с АГ. СД до начала исследования был диагностирован у 462 (16%) женщин, из них в 440 (95%) случаях – СД типа 2. Анализ клинической эффективности, проводимый в рамках исследования антигипертензивной терапии, был выполнен у 454 пациенток (см. рисунок). В группу произвольной тактики лечения были включены 250 женщин, в группу Арифона ретард – 204. Причина визита к врачу поликлиники была указана для 427 (92%) женщин, из них высокое АД стало причиной обращения у 262 (61%), сердечно-сосудистое заболевание (в том числе и высокое АД) – у 276 (65%) пациенток. Для 366 женщин была известна длительность анамнеза АГ и СД. Медиана длительности АГ составила 10 (6; 20) лет, СД – 5 (2; 8) лет, разницы указанных значений – 5 (2; 12) лет. У 41 (11%) женщины высокие значения АД впервые были обнаружены уже на фоне диагностированного СД – через 3 (2; 8) года, у 29 (8%) – АГ и СД были диагностированы практически одновременно (в пределах 1 года). У 296 (81%) женщин АГ предваряла развитие СД, развитие которого было зафиксировано через 7 (4;14) лет после впервые выявленного стойкого повышения АД. Анализ клинико-анамнестических характеристик включенных в исследование показал, что женщины, включенные в группу Арифона ретард, были младше, в | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5 Иследование АФИНА – 2862 женщины с АГ Схема формирования целевой группы – женщин с АГ, высоким АД и СД типа1 или 2. Исключены: женщины без СД (n=2243) с исходно нормальным АД* (n=161) при отсутствии данных о наличии СД (n=4) Женщины с высоким АД* и СД (n=454) Продолжение терапии по усмотрению врача (n=250) Назначение индапамида ретард (n=204) Примечание. *Нормальным считали АД<130/90 мм рт. ст., соответственно высоким – АД≥130/90 мм рт. ст. анамнезе у них реже встречалось указание на перенесенный ИМ, нарушения ритма сердца и хроническое заболевание почек (табл. 1). В терапии больных сравниваемых групп чаще всего использовали ИАПФ (78%), реже тиазидные/тиазидоподобные диуретики (43%), БАБ (39%) и БКК (31%). БРА в регулярной терапии АГ использовали для менее 10% женщин. Каждая четвертая пациентка (27%) при включении в исследовании находилась на монотерапии, 41% получали 2-компонентную, 28% – 3-компонентную терапию АГ и/или болезни сердца. Важно отметить, в группе Арифона ретард реже применяли диуретики и вследствие этого 3 и более антигипертензивных препарата (табл. 2). При этом эффективность ранее проводимого лечения АГ у женщин этой группы врачи оценили заметно ниже, чем у женщин группы произвольного изменения терапии. Ниже ее оценили (с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы) и сами пациентки (47±25 и 52±23 балла, р=0,052). Вместе с тем корреляция врачебных оценок эффективности лечения АГ и оценок пациенток была невысокой (r=0,391, p<0,001). Эффективность антигипертензивной терапии Анализ исходных значений АД показал, что у женщин, включенных в группу Арифона ретард, исходный уровень систолического и диастолического, но не пульсового АД, был выше, чем у женщин группы произвольного изменения терапии (табл. 3). Разница средних значений составила 5 (95% ДИ 1–8) и 3 (95% ДИ 1–5) мм рт. ст. соответственно. ЧСС при поступлении у женщин в сравниваемых группах не различалась. Через 12 нед терапии на фоне терапии, включавшей Арифон ретард, было отмечено большее снижение как САД – разница средних 9 мм рт. ст. (95% ДИ 5–12), так и ДАД – разница средних 5 мм рт. ст. (95% ДИ 3–7). При поправке с учетом возраста и исходных значений АД разница в величине снижения САД составила 5 мм рт. ст. (95% ДИ 3–8), ДАД – 3 мм рт. ст. (95% ДИ 1–4). Указанная выше коррекция позволила обнаружить различие и в величине снижения пульсового АД: в группе Арифона ретард величина снижения была на 2 мм рт. ст. (95% ДИ 0–4, р=0,013) больше, чем в группе сравнения. Несмотря на большее снижение АД у женщин в группе Арифона ретард, частота достижения целевого АД в сравниваемых группах не различалась. Частота достижения целевого САД в этой группе составила 19% Таблица 1. Общая характеристика женщин с СД в сравниваемых группах Характеристика (n больных в группах) Произвольная тактика лечения Арифон ретард р Возраст, лет (n=250/203) 61±9 59±9 0,012 Менопауза, абс., % (n=250/203) 217 (87) 166 (82) 0,180 ИМТ, кг/м2 (n=248/203) 30 кг/м2, абс., % 31,8±5,1 147 (59) 31,7±4,9 124 (61) 0,715 0,769 Окружность талии, см (n=229/187) 80 см, абс., % 96±13 212 (93) 97±13 169 (90) 0,469 0,530 Тяжесть состояния*, баллы (n=173/157) 54±17 52±17 0,416 В анамнезе, абс., % Стенокардия (n=249/204) 117 (47) 89 (44) 0,535 ИМ/НС (n=250/204) 32 (13) 14 (7) 0,054 Инсульт/ТИА (n=250/204) 27 (11) 17 (8) 0,469 ХСН (n=250/204) 102 (41) 82 (40) 0,973 Аритмия (n=249/204) 50 (20) 20 (10) 0,004 ХОБЛ (n=250/204) 12 (5) 6 (3) 0,443 Хроническое заболевание почек (n=250/204) 39 (16) 18 (9) 0,043 Хроническое заболевание печени (n=250/204) 10 (4) 15 (7) 0,177 Атеросклероз артерий НК (n=250/204) 27 (11) 12 (6) 0,094 Тромбофлебит вен НК (n=250/204) 32 (13) 17 (8) 0,170 Онкологическое заболевание (n=250/204) 9 (4) 3 (1) 0,240 Переломы костей (n=250/204) 17 (7) 12 (6) 0,838 Примечание. *Тяжесть состояния больного врачи оценивали с помощью 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкалы (максимальному значению соответствовала худшая оценка состояния здоровья). ИМТ – индекс массы тела, ИМ – инфаркт миокарда, НС – нестабильная стенокардия, ТИА – транзиторная ишемическая атака, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, НК – нижние конечности. (35/182), в группе сравнения – 15% (34/222; р=0,364), ДАД – 15% (28/182) и 13% (28/222, р=0,511), САД и ДАД – 9% (16/182) и 5% (11/222, р=0,182) соответственно. Во многом это было связано с исходно высоким уровнем АД у женщин, получавших в ходе исследования Арифон ретард (см. табл. 3). При поправке с учетом различий в возрасте и исходном АД было показано, что вероятность (ОШ) достижения целевого АД в группе Арифона ретард была в 4,4 (95% ДИ 1,7–11,6) раз выше, чем в группе произвольной тактики лечения. Обращения за экстренной медицинской помощью В течение 12 нед исследования бригаду скорой помощи по поводу высокого АД и/или болезни сердца хотя бы 1 раз вызывали 7,8% (16/204) женщин из группы Арифона ретард и 11,6% (29/250) – из группы произвольной тактики лечения (р=0,240). Были госпитализированы по этим же причинам 3,4% (7/204) и 4,8% (12/250) пациенток соответственно (р=0,625). Любое обращение за медицинской помощью по экстренным показаниям, а также развитие тяжелого сердечно-сосудистого события (ИМ, инсульт) в течение 12 нед в сравниваемых группах было зафиксировано в 10,3 и 14,8% случаев (р=0,197). При поправке с учетом возраста и исходных значений АД риск ОШ обращения женщин с СД за медицинской помощью по экстренным показаниям на фоне приема Арифона ретард по сравнению с таковым в группе сравнения составил 0,59 (95% ДИ 0,32–1,07, р=0,082). Таблица 2. Терапия высокого АД и/или болезни сердца при включении в исследование Препараты Произвольная тактика лечения, n=250 Арифон ретард, n=204 р Фиксированная комбинация 35 (14) 26 (13) 0,801 ИАПФ 197 (79) 155 (76) 0,547 Тиазидные/тиазидоподобные диуретики* 129 (52) 66 (32) 0,001 БАБ 99 (40) 80 (39) 1,000 БКК 84 (34) 57 (28) 0,232 БРА 20 (8) 17 (8) 1,000 Ранее не лечились 5 (2) 10 (5) 0,145 1 препарат 62 (25) 60 (29) 0,319 2 препарата 97 (39) 91 0,249 3 и более препаратов 86 (34) 43 (21) 0,002 Эффективность лечения АГ**, баллы (n=230/197) 6,0±2,3 5,2±2,1 0,001 Низкая приверженность лечению АГ**, абс., % 54 (22) 38 (19) 0,505 Примечание. *В соответствии с протоколом исследования индапамид ретард назначали взамен ранее применявшегося тиазидного или тиазидоподобного диуретика. **Разъяснения см. в разделе «Методы». Таблица 3. АД и ЧСС у женщин в сравниваемых группах и их изменение в течение 12 нед исследования Показатель (n больных в группах) Произвольная тактика лечения Арифон ретард р САД, мм рт. ст. Исходно (n=244/193) 160±20 165±15 0,007 Через 12 нед (n=222/182) 139±14 136±13 0,02 ∆, мм рт. ст. (n=220/177) -21,4±18 -30±16 0,001 ∆, % -12,4±9,8 -17,7±8,3 0,001 ДАД, мм рт. ст. Исходно (n=243/193) 94±10 96±9 0,002 Через 12 нед (n=222/182) 84±8 82±8 0,048 ∆, мм рт. ст. -9±10 -15±9 0,001 ∆, % -9,3±9,8 -14±9,0 0,001 Пульсовое АД, мм рт. ст. Исходно (n=243/193) 67±14 68±13 0,174 Через 12 нед (n=222/182) 55±12 53±10 0,126 ∆, мм рт. ст. (n=219/177) -12±13 -15±13 0,004 ∆, % -15,4±17,3 -20,8±15,8 0,001 ЧСС, уд/мин Исходно (n=238/193) 76±10 76±10 0,696 Через 12 нед (n=212/177) 72±8 71±6 0,016 ∆, уд/мин (n=209/172) -4±8 -5±8 0,233 ∆, % -4,5±9,4 -5,6±9,4 0,937 Безопасность антигипертензивной терапии Развитие нежелательных явлений на фоне проводимой антигипертензивной терапии было зафиксировано у 2,9% (6/204) женщин в группе Арифона ретард и у 4,0% (10/250) – в группе произвольной тактики лечения (р=0,724). Обсуждение Анализ анамнестических данных пациенток, включенных в исследование АФИНА, продемонстрировал, что почти у 80% женщин с СД заболевание развивается на фоне высоких значений АД. Возможно, доля таких женщин еще больше, поскольку ранее нами было отмечено, что между первыми эпизодами повышения АД и установлением диагноза заболевания проходит около 2 лет [7]. С другой стороны, у значительного числа пациенток течение СД долгое время остается бессимптомным и соответственно недиагностированным [3]. Поправка с учетом этого фактора показывает, что АГ предшествует развитию СД у 65% больных с впервые выявленным заболеванием (как у женщин, так и мужчин) [3]. По нашим данным, диагноз СД устанавливается в среднем через 7 лет и почти у 25% женщин – в первые 3 года после обнаружения стойкого повышения АД. Это наблюдение делает актуальным вопрос о необходимости проведения скрининга на СД среди больных с АГ. В соответствии с рекомендациями экспертов Американской диабетической ассоциации (2010 г.) скрининг на наличие СД у больных с АГ необходимо проводить при избыточной массе тела (≥25 кг/м2), а также у лиц старше 45 лет с периодичностью (при нормальном уровне глюкозы при последнем тестировании) в 3 года [8]. Однако вопрос о периодичности проведения скрининга нельзя считать окончательно решенным, поскольку, по данным ряда исследований, впервые выявленный СД может «реализовать» ассоциированный с заболеванием риск смерти уже в течение ближайших 2 лет [9–11]. Отражением этого риска является и тот факт, что, по данным исследования АФИНА, у женщин без СД в анамнезе, но с уровнем глюкозы крови натощак ≥7,0 ммоль/л при включении в исследование риск обращения за медицинской помощью по экстренным показаниям (вызов скорой помощи и/или госпитализация) в течение 12 нед был выше, чем у женщин без гипергликемии (частота события 21,1 и 6,7% соответственно) – ОШ с поправкой на возраст, исходный уровень САД и наличие в анамнезе стенокардии напряжения составило 3,49 (95% ДИ 1,04–11,69). Можно ли снизить высокий риск смерти и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных с впервые выявленным СД с помощью антигипертензивной терапии и в сжатые сроки? Результаты исследования ALLHAT свидетельствуют о том, что этот эффект у больных АГ и впервые выявленным СД был достигнут уже в течение первых 3 лет терапии, включавшей диуретик (хлорталидон) или БКК (амлодипин), но не ИАПФ (лизиноприл) [12]. И это несмотря на большее число антигипертензивных препаратов, которые получали больные в группе с ИАПФ [13]. Эффективность (снижение риска смерти, инсульта и микрососудистых осложнений) интенсивного снижения АД (целевой уровень <150/85 по сравнению с <180/105 мм рт. ст.) у больных СД с небольшим по длительности (~2,5 лет) анамнезом заболевания была продемонстрирована в исследовании UKPDS [14]. Эффект статистически был подтвержден в среднем через 8 лет лечения, хотя визуально расхождение линий Каплана–Мейера при анализе доли больных с клиническим событием (смерть, ИМ, инсульт и др.), отмечалось уже через 1–3 года после начала лечения. Эффективность антигипертензивной терапии у больных с длительным анамнезом СД не вызывает сомнений. При этом разные экспертные группы подчеркивают, что в наиболее важны в терапии больных СД не специфические (органопротективные) свойства антигипертензивных препаратов отдельных классов (например, ИАПФ), а величина снижения АД [15, 16]. Вместе с тем в ряде рекомендаций эксперты сходятся во мнении о том, что препаратами первой линии лечения у больных СД являются именно ИАПФ и БРА [9, 17]. Однако, по мнению американских коллег (JNC 7, 2003 г.), вопрос о выборе препарата для снижения АД у больных СД остается дискуссионным и во многом теоретическим, поскольку большинство больных СД нуждаются в комбинированной терапии АГ, включающей два и более антигипертензивных средства [18]. Американские эксперты указывают и на преимущества применения тиазидоподобных диуретиков у больных СД в виде монои комбинированной терапии. Данная рекомендация подтверждена результатами исследования ALLHAT, согласно которым стартовая терапия тиазидоподобным диуретиком у больных СД типа 2 как минимум не уступает по эффективности лечению, основанному на применении БКК или ИАПФ [13]. В исследовании АФИНА было отмечено, что применение диуретика у всех женщин с СД в сравнении с произвольным его назначением (применяли 58% женщин этой группы) позволяет добиться не только дополнительного снижения АД (скорректированное различие средних 5/3 мм рт. ст.), но и, возможно, снизить частоту обращений за медицинской помощью по экстренным показаниям. И хотя этот результат не был подтвержден статистически (р=0,082), точно такое же по величине снижение риска этих событий было зафиксировано на фоне применения Арифона ретард в группе женщин без СД – ОШ 0,57 (95% ДИ 0,38–0,86, р=0,007). Отсутствие статистически значимого результата в группе больных СД было, очевидно, связано с небольшой выборкой и недостаточной мощностью применяемых статистических критериев. Заключение Проведенное исследование показало, что у женщин с АГ, высоким АД и СД добавление к терапии Арифона ретард позволяет добиться большего снижения АД по сравнению с произвольной тактикой лечения. Важно, что этот эффект был достигнут на фоне применения большого числа антигипертензивных препаратов, рекомендованных в качестве первой линии лечения больных с АГ и СД.

About the authors

M. G Glezer

R. T Saygitov

References

Supplementary files