Iskusstvo androgenoterapii: ratsional'nye‌‌ podkhody k naznacheniyu preparatov testosterona

Full Text

Г ипогонадизм (дефицит тестостерона) у мужчин – патологическое состояние, которое характеризуется функциональной недостаточностью яичек, сопровождающейся снижением уровня общего тестостерона крови (менее 12 нмоль/л) и/или свободного тестостерона (менее 250 нмоль/л) в сочетании с характерными клиническими проявлениями [1]. Дефицит тестостерона может быть обусловлен врожденной или приобретенной патологией яичек, а также нарушением выработки гонадотропных гормонов гипоталамуса и гипофиза. Кроме того, дефицит тестостерона может развиваться на фоне процесса старения (возрастной гипогонадизм), а также тяжелых соматических заболеваний. Часто дефицит тестостерона (гипогонадизм) выявляется у мужчин с ожирением и другими проявлениями метаболического синдрома [2–7]. Необходимость компенсации дефицита тестостерона, вне зависимости от его причины, не вызывает сомнений. Для этих целей сегодня доступны различные препараты тестостерона, различающиеся по способам введения и продолжительности действия (см. таблицу). История андрогенотерапии берет начало в 1889 г., когда впервые английский врач и ученый Ч.Э.БроунСекар, отметив у себя признаки мужского старения, ввел себе подкожно экстракт тестикул собаки, отметив при этом существенное улучшение своего состояния. Впервые тестостерон как вещество был синтезирован и выделен в 1935 г. практически одновременно тремя независимыми группами ученых в Голландии, Германии и Швейцарии, за что впоследствии Адольф Бутенандт и Леопольд Ружичка были удостоены Нобелевской премии. С этого же времени берет свое начало эра синтеза препаратов тестостерона – появляются внутримышечные инъекции тестостерона пропионата, таблетки метилтестостерона и подкожные импланты. Одними из первых были синтезированы такие пероральные андрогенные препараты, как флуоксиместеролон и метилтестостерон. Эти препараты являются 17-a-алкилированными соединениями, которые обладают серьезными побочными эффектами – токсическим и канцерогенным влиянием на печень, а также отрицательным действием на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). В связи с этим применение С-17-алкилированных производных тестостерона в клинической практике было прекращено. Из пероральных препаратов в настоящее время доступен тестостерона ундеканоат (Андриол). Данный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 ч. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является в среднем 2–3-кратный прием в течение суток, что может представлять некоторые неудобства для пациентов. Кроме того, рекомендуется принимать Андриол вместе с жирной пищей для обеспечения лучшей биодоступности препарата. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений андрогенного дефицита. Кроме того, в связи с быстрым периодом полувыведения подобрать оптимальную дозу препарата на основе лабораторных показателей часто затруднительно. Местеролон (Провирон, Вистимон) является производным ДГТ – активного метаболита тестостерона. ДГТ не подвергается ароматизации в эстрогены и, таким образом, не обладает всеми эффектами «натурального» тестостерона, поэтому его применение достаточно ограниченно, хотя, с другой стороны, его применение может быть вполне оправданным и целесообразным – например, при лечении андрогенодефицитных состояний, когда эффект ароматизации тестостерона нежелателен (выраженное ожирение, синдром повышенной активности ароматазы). В России этот препарат не зарегистрирован. В 2004 г. на международном рынке появились так называемые буккальные системы с тестостероном (Стриант), особенность применения которых заключалась в помещении буккальной системы на область десны над верхними резцами, в результате чего адгезированная система в течение 8–12 ч высвобождала в кровоток постоянное количество тестостерона. В настоящее время данный препарат нельзя назвать широко используемым в связи с частыми жалобами пациентов на раздражение в месте адгезии препарата, а также неприятные ощущения инородного тела во рту. В России данный препарат не зарегистрирован. Среди внутримышечных форм введения тестостерона одним из самых первых появился тестостерона пропионат. Однако в связи с очень коротким периодом полувыведения и необходимостью слишком частых инъекций (1 раз в 2–4 дня) этот эфир тестостерона быстро уступил место появившимся вслед за ним более длительно действующим препаратам. Длительное время из-за отсутствия лучшей альтернативы широко применялись тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеющие похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 нед до субнормальных значений. С одной стороны, резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые Современные препараты, используемые для лечения андрогенодефицита, классификация по химическим, торговым названиям и способам введения Форма введения Химическое название Торговое название, форма выпуска Дозировка, способ применения Пероральные Тестостерона ундеканоат Андриол, таблетки 40 мг По 2–4 и более таблеток в сутки внутрь с жирной пищей Местеролон Провирон, таблетки 25 мг; Вистимон, таблетки 25 мг По 1–3 таблетки 2–3 раза в день Трансбуккальные Тестостерон Стриант, буккальная система 30 мг По 1 системе на область верхней десны 2 раза в день утром и вечером Инъекционные Тестостерона пропионат Масляный раствор 1–5% 1 мл Внутримышечно 1 раз в 2–4 дня Тестостерона энантат Тестовирон депо 250 мг (1 мл);Тестостерон депо 250 мг (1 мг) Внутримышечно 1 раз в 1–4 нед Тестостерона ципионат Депо-тестостерона ципионат; Деластерил Внутримышечно 1 раз в 1–4 нед Тестостерона циклогексанкарбоксилат Внутримышечно 1 раз в 1–4 нед Смесь эфиров тестостерона: тестостерона пропионат 30 мл, тестостерона фенилпропионат 60 мг, тестостерона изокапроат 60 мг, тестостерона деканоат 100 мг Сустанон-250 (250 мг, 1 мл) Внутримышечно 1 раз в 2–3 нед Смесь эфиров тестостерона: тестостерона пропионата 30 г; тестостерона фенилпропионата 60 г; тестостерона изокапроната 60 г; тестостерона капроната 100 мг Омнадрен-250 (250 мг, 1 мл) Внутримышечно 1 раз в 2–3 нед Тестостерона ундеканоат 1000 мг Небидо® (1000 мг, 4 мл) Внутримышечно 1 раз в 6–14 нед Трансдермальные Тестостерон-гель 1% Андрогель, пакетики, содержащие 50 и 100 мг тестостерона Наносить на кожу живота, плеч 1 раз в день Тестогель, пакетики, содержащие 50 и 100 мг тестостерона Наносить на кожу живота, плеч 1 раз в день Тестостерон-гель 1% Тестим, мини-тубы, содержащие 50 мг тестостерона Наносить на кожу живота, плеч 1 раз в день Пластыри с тестостероном Андродерм, пластыри, содержащие 2,5 или 5 мг тестостерона Наклеивать на кожу живота/спины/плеч/бедер 1–2 пластыря 1 раз в день вечером Тестодерм TTS, пластыри, содержащие 5 мг тестостерона Наклеивать на кожу живота/спины/ягодиц 1 пластырь 1 раз в день Тестодерм, пластыри, содержащие 4/5/6 мг тестостерона Наклеивать на кожу мошонки 1 пластырь 1 раз в день Тестостерон-крем Андромен Андро-форте 2 и 5% ДГТ-гель Андрактим Подкожные Импланты с тестостероном Импланты, содержащие 1200 мг тестостерона 1 имплант подкожно каждые 6 мес Примечание. Цветом выделены препараты, доступные в Российской Федерации. самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса можно назвать нежелательными качествами данных препаратов; с другой стороны, именно «пики подъема концентрации», по всей вероятности, обеспечивают выраженный андрогенный эффект этих препаратов, отличающий их от более «мягких» форм – таблеток и геля. В России на протяжении многих десятилетий с целью заместительной терапии используются смеси эфиров тестостерона – Сустанон-250 и Омнадрен-250. В 2005 г. в России был зарегистрирован пролонгированный внутримышечный препарат тестостерона – Небидо® (каждая ампула содержит 1000 мг тестостерона ундеканоата в 4 мл масляного раствора для внутримышечных инъекций). Небидо® применяется в среднем 1 раз в 3 мес. После одной инъекции Небидо® уровень тестостерона поддерживается в среднем в течение 3 мес. Небидо®, так же, как и другие внутримышечные эфиры тестостерона, эффективно устраняет проявления гипогонадизма. Важным преимуществом Небидо® для пациента является длительность действия препарата, которая позволяет избежать многочисленных инъекций (требуется всего 3–5 инъекций в год). В некоторых странах, преимущественно в Австралии и Англии, широкое распространение получили подкожные импланты тестостерона. Проведение данной процедуры требует разреза кожи троакаром. И хотя действие препарата продолжается до 6 мес, временами может происходить самоэкстракция импланта, а также возникать инфекция в месте инвазивного вмешательства. В последнее время большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее, существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала; при применении накожных пластырей отмечается большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей. Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и имеет гораздо меньшую частоту развития кожных реакций. Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. Среди недостатков геля можно отметить необходимость тщательно следить за тем, чтобы место нанесения геля не контактировало с окружающими, в первую очередь это касается женщин и детей. Кроме того, часть пациентов тяготит необходимость ежедневного применения геля. Более 10 лет во Франции и Бельгии применяется 5-a-дигидротестостерон-гель (Андрактим). Использование этого препарата в монотерапии для заместительной терапии гипогонадизма нецелесообразно, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему). Как видно из таблицы, как в России, так и во всем мире доступен широкий спектр препаратов тестостерона для заместительной терапии. Тем не менее, достаточно часто приходится отвечать на вопросы, которые в простом изложении звучат так: «А не появился ли новый препарат тестостерона? Не произошло ли каких-либо инноваций в области тестостеронотерапии?» Примечательно, что подобные вопросы задают не только пациенты, но и практикующие врачи. Первые объясняют свой интерес тем, что не испытывают полного удовлетворения назначенной терапией («как будто не хватает тестостерона»), вторые – тем, что назначаемые ими препараты не оправдывают терапевтических ожиданий. Ответ же на этот вопрос достаточно прост: сегодня нам необходимо не столько создание новых препаратов тестостерона, сколько умение правильно использовать уже имеющиеся. Неудачи практических врачей в применении терапии тестостероном обусловлены в основном недостатком длительного опыта работы с такими препаратами, а также боязнью побочных эффектов. Ниже мы на основании данных собственного опыта постараемся обозначить основные принципы успешного применения андрогенов, остановимся на некоторых важных практических моментах, а также на ошибках, наиболее часто допускаемых при назначении и мониторинге андрогенотерапии. С целью достижения максимальной эффективности назначенной андрогенотерапии мы рекомендуем ориентироваться на следующие принципы: •правильно установленный диагноз; •исключение противопоказаний; •правильный выбор препарата; •правильное введение препарата; •правильный подбор режима введения препарата; •соответствующий мониторинг; •адекватная длительность терапии. Мы не будем подробно останавливаться на первых двух принципах, принимая по умолчанию, что врач, назначающий терапию андрогенами, всегда должен быть соответствующе образован. Отметим лишь, что существует всего два противопоказания для назначения андрогенов: подтвержденный нелеченый рак предстательной или грудной железы. Выбирая препарат для проведения андрогенотерапии, необходимо знать, что все доступные на сегодняшний день препараты тестостерона обладают одинаковой при правильном применении эффективностью, и в связи с этим выбор препарата должен осуществляться индивидуально, исходя из их стоимости, удобства применения для пациента, общего состояния пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. В этом аспекте мы будем рассматривать только те препараты, которые на сегодняшний день зарегистрированы в Российской Федерации. Именно с позиций удобства применения и стоимости мы считаем нецелесообразным назначение мужчинам пероральных препаратов тестостерона. Несмотря на то, что грамотный специалист сможет подобрать соответствующую дозировку для восстановления и поддержания нормального уровня тестостерона, необходимость принимать по несколько капсул препарата 2–3 раза в день, а также его высокая стоимость делают эту опцию лечения малопривлекательной для пациента и снижают общую комплаентность. Гель с тестостероном подходит для пациентов, которые не имеют возможности или желания получать инъекции. Некоторые врачи при этом склонны считать применение геля терапией, недостаточно эффективной и не всегда позволяющей добиться нормализации уровня тестостерона в крови. Основная ошибка при этом заключается в том, что врач не всегда оценивает состояние кожи пациента при назначении геля, при этом именно от состояния кожи зависит всасываемость геля, а следовательно, и биодоступность тестостерона. Так, при назначении геля в монотерапии пациентам с сухой кожей, кожными заболеваниями (псориаз), нарушениями барьерных свойств кожи (сахарный диабет), большой массой тела (ожирение) можно не получить ожидаемого эффекта. Применение препаратов тестостерона для внутримышечного введения (Сустанон, Омнадрен, Небидо®), казалось бы, позволяет в кратчайшие сроки, вне зависимости от формы и причины гипогонадизма нормализовать уровень тестостерона и добиться тем самым желаемого эффекта терапии. Тем не менее, до настоящего времени существуют распространенные заблуждения, лимитирующие эффективность терапии. И если подбор интервала при назначении препаратов короткого действия, как правило, не вызывает трудностей, то при использовании Небидо® достаточно часто приходится слышать от врачей и пациентов жалобы на отсутствие нормализации уровня тестостерона после 2 (3, 4, 5…) инъекций препарата. Дело в том, что в России этот препарат появился сравнительно недавно (в конце 2005 г.) и его применение не успело положить в свою основу достаточный практический опыт. Ниже мы перечисляем основные моменты, которые могут влиять на эффективность терапии: Важен правильный подбор интервала между инъекциями Небидо®. Несмотря на то, что в инструкции к препарату указано, что терапию Небидо® следует проводить по стандартной схеме (2 инъекции с интервалом в 6 нед, затем последующие инъекции с интервалом в 12 нед), мы часто обнаруживаем, что такая схема терапии не обеспечивает нормализации и самое главное – поддержания нормального стабильного уровня тестостерона. Подбор интервала между инъекциями Небидо® должен производиться индивидуально. Прежде всего это актуально для пациентов с ожирением. Мы предлагаем следующую схему подбора интервала между инъекциями Небидо®: 2 инъекции с интервалом в 6 нед, затем контроль уровня тестостерона, общего анализа крови и общего состояния через 10–11 нед после 2-й инъекции. Согласно рекомендациям немецких эндокринологов целевой уровень тестостерона на фоне терапии перед каждым последующим уколом должен находиться в нижней 1/3 нормальных значений – 12–16 нмоль/л (According to: Dipl Med Jens Jacobeit Internist/Endokrinologe, Endokrinologikum Hamburg). По нашему опыту применения Небидо® уровень общего тестостерона перед следующей инъекцией должен быть не менее 15 нмоль/л. При отсутствии нормализации тестостерона – интервал между инъекциями следует уменьшить, при достаточном клиническом эффекте и уровне тестостерона в пределах нормы – ориентироваться на подобранный интервал между инъекциями. Важно также помнить о том, что с увеличением продолжительности терапии может потребоваться увеличение интервала между инъекциями, поэтому контроль терапии с определением уровня тестостерона и общего анализа крови необходимо проводить не реже 1 раза в 6 мес. Отдельно хотелось бы отметить такой немаловажный аспект, как зависимость дозы, необходимой для компенсации гипогонадизма, от количества аминокислотных повторов в андрогеновом рецепторе (АР), т.е. от длины андрогенового рецептора, который наряду с другими своими свойствами определяет так называемую степень чувствительности к андрогенам. Известно, что количество ЦАГ-повторов (последовательности 3 азотистых оснований – цитозин-аденин-гуанин) в гене АР имеет обратную корреляцию с «чувствительностью» к андрогенам ссылки [8, 9]. Иными словами, пациенты с меньшим количеством повторов будут иметь большую чувствительность к андрогенам, и им потребуется больший интервал между инъекциями тестостерона, чем тем пациентам, чувствительность которых к андрогенам меньше. К сожалению, в настоящее время мы не имеем возможности рутинно определять количество повторов в гене АР, поэтому даже в том случае, если мы предполагаем, что повышенная/пониженная потребность пациента в тестостероне связана с так называемой фармакогенетикой, мы подбираем интервал между инъекциями на основании уровня тестостерона и клинической картины, которой придаем немаловажное значение. Для того чтобы можно было рассчитывать на полноценный эффект терапии тестостероном, необходимо, чтобы внутримышечно препарат был введен полностью. Поскольку масляный раствор достаточно медленно набирается в шприц, возможен неполный забор препарата из ампулы. Эта вероятность возрастает в том случае, если температура препарата ниже комнатной, и еще более – если препарат хранился в холодильнике. Небидо® следует хранить в темном месте при комнатной температуре, а непосредственно перед введением ампулу с тестостероном необходимо «погреть» в течение нескольких минут – в руке или под струей теплой воды. Для введения Небидо® лучше всего использовать шприц 10 мл в связи с большим диаметром (что позволяет более быстро набрать препарат в шприц) и длиной (что обеспечивает большую вероятность попадания в мышцу) иглы. В заключение хотелось бы добавить, что только достаточная продолжительность терапии может обеспечить удовлетворительный клинический эффект. Так, например, все случаи первичного и вторичного гипогонадизма требуют пожизненной непрерывной заместительной терапии тестостероном. Лечение же гипогонадизма на фоне ожирения или конституциональной задержки пубертата – длительный, но не пожизненный процесс. Длительность терапии определяется лечащим врачом на основании диагноза пациента, предъявляемых жалоб и клинического эффекта терапии. Необходимо помнить о том, что критерием для отмены терапии может служить только полная нормализация состояния пациента.

About the authors

Yu. A Tishova

S. Yu Kalinchenko

L. O Vorslov

A. M Fomin

References

Supplementary files