Effektivnost' simvastatina v kompleksnoy‌‌ terapii ostrogo ishemicheskogo insul'ta pri ego naznachenii v ostruyu fazu bolezni

Full Text

П роблема лечения острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) остается одной из наиболее актуальных во всем мире. Ежегодно инсульт уносит свыше 5 млн жизней, на его долю приходится почти треть всех случаев сердечно-сосудистой смерти [1, 2], а у выживших инвалидизация составляет более 60% [3, 4]. По эпидемиологическим данным, каждый пятый из них переносит повторный ишемический инсульт в течение 5 лет после первого [1]. Ведущим патогенетическим механизмом развития ишемического инсульта является атеротромбоз – процесс тромбобразования в атеросклеротически пораженных резистивных сосудах. При этом нестабильность атеросклеротической бляшки с последующим ее разрывом и запуском каскада процессов гемостаза признана более значимой, чем ее абсолютный объем. Возможными причинами дестабилизации бляшки могут служить истончение покрышки, большое липидное ядро, богатое эфирами холестерина, дисфункция эндотелия сосудов. Функционирование неповрежденного эндотелия во многом определяет поддержание адекватного гомеостаза путем регуляции равновесного состояния противоположных процессов – тонуса сосудов (вазодилатация /вазоконстрикция), их структуры (синтез/ингибирование факторов пролиферации), коагуляции (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов), местного воспаления (выработка прои противовоспалительных факторов) [5–10]. При этом каждая из функций эндотелия, определяющих тромбогенность сосудистой стенки, напрямую или косвенно связана с развитием и прогрессированием атеросклероза [11–13]. Одним из маркеров повреждения сосудистого эндотелия является степень его десквамации, которую отражает количество циркулирующих (десквамированных) эндотелиоцитов в крови [14]. У пациентов, перенесших ишемический инсульт, отмечено увеличение числа циркулирующих в крови эндотелиоцитов [15, 16], что может служить показателем степени повреждения сосудистой стенки [10]. Стратегия вторичной профилактики цереброваскулярных нарушений заключается в выявлении ранних предикторов прогноза тяжести инсульта, в качестве которых может выступать определение числа десквамированных эндотелиальных клеток, создании максимальной защиты сосудистой стенки от прогрессирования атеросклероза и воздействия на процессы тромбообразования. Подходы к лекарственной терапии ишемического инсульта подробно освещены в соответствующих руководствах и клинических рекомендациях [17]. Следует отметить, что если целесообразность контроля артериального давления (АД) и применения антитромбических средств у этой категории больных практически не оспариваются, то по вопросу назначения им гиполипидемической терапии единодушия пока не достигнуто. В литературе имеются не только данные о позитивном влиянии гиполипидемических препаратов (прежде всего статинов) на исходы и рецидивы нарушений мозгового кровообращения [18, 19], но и более скромные результаты исследований в этой области [20]. У сторонников терапии статинами отсутствует единое мнение о том, как рано следует назначать их пациентам с ишемическим инсультом. Если при ишемической болезни сердца (ИБС) раннее назначение статинов считается безусловно оправданным, то польза применения этих препаратов уже в острой стадии мозгового инсульта окончательно не выяснена и требует дополнительных исследований. Цель исследования: оценить в 12-месячном наблюдении динамику неврологического дефицита и эндотелиальной дисфункции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом при назначении симвастатина (Зокор-форте 40 мг) в остром периоде болезни. Настоящая публикация включает первый этап работы – 180-дневное наблюдение. Таблица 1. Динамика показателей липидного спектра (ммоль/л) Показатель Группа 1-е сутки 60-е сутки 180-е сутки Общий холестерин 1-я группа, n=60 5,17±1,75 5,32±1,58 5,43±1,26 2-я группа, n=50 5,72±1,61 4,22±1,22* 3,93±0,83* p между группами 0,75 0,024 0,001 Триглицериды 1-я группа, n=60 1,13±0,66 1,38±0,68 1,67±0,66 2-я группа, n=50 1,15±0,74 1,01±0,46 1,13±0,1 p между группами 0,48 0,08 0,03 ХС ЛПНП 1-я группа, n=60 2,15±0,71 2,07±0,14 2,38±0,15 2-я группа, n=50 2,23±0,82 1,92±0,63 1,81±0,56* p между группами 0,9 0,81 0,77 Примечание. *p<0,05 к исходному уровню. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5 | 71 Таблица 2. Оценка неврологического статуса по шкалам Скандинавская шкала 1-е сутки 60-е сутки 180-е сутки 1-я группа, n=60 36,87±2,61 44,46±2,53** 51,42±3,02*** 2-я группа, n=50 36,83±1,86 51,0±0,84*** 56,12±4,65*** p между группами 0,96 0,011 0,023 Шкала MMSE 1-я группа, n=60 16,91±3,97 23,17±2,55** 26,14±2,11 2-я группа, n=50 16,83±2,4 27,13±0,96** 27,75±2,51** p между группами 0,97 0,021 0,15 Шкала NIHHS 1-я группа, n=60 8,31±1,74 6,55±1,19* 5,72±1,21 2-я группа, n=50 7,92±1,25 4,12±0,54** 3,08±0,54*** p между группами 0,76 0,001 0,001 Примечание. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 к исходному уровню. Таблица 3. Динамика числа клеток десквамированного эндотелия Группы 1-е сутки 7-е сутки 21-е сутки 180-е сутки 1-я группа, n=60 17,47±6,36 13,62±5,24** 12,10±4,77** 14,37±43,69* 2-я группа, n=50 16,88±7,19 12,60±5,01** 10,32±3,39*** 8,92±2,60*** p между группами 0,67 0,08 0,01 0,001 Примечание. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 к исходному уровню. Динамика числа клеток десквамированного эндотелия (снижение в % от исходного). % -5 раст 66,48±8,3 года, которым в дополнение к стандартной терапии инсульта было назначено 40 мг симвастатина (Зокор-форте, MSD, Швейцария). Препарат применяли в вечерние часы один раз в сутки. Стандартная терапия включала антиагреганты -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 7-е сутки 21-е сутки 180-е сутки -17,74 -22,03 -25,35 -30,73 -38,86 -47,15 1-я группа 2-я группа (аспирин), нейротрофические препараты и нейромодуляторы, коррекцию артериальной гипертензии (АГ), мерцательной аритмии и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Период наблюдения составил 180 дней. В первые трое суток (момент включения) и далее на 60-й и на 180-й дни исследования всех пациентов комплексно обследовали. Производились оценка неврологического статуса по шкалам MMSE и NIHSS, контроль жизненно важных функций, отслеживалась динамика стандартных показателей крови, уровней общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и триглицеридов (ТГ). Всем пациентам в 1, 7, Материалы и методы В исследовании приняли участие 110 пациентов (59 мужчин и 51 женщина, средний возраст – 66,2±8,08 года) с впервые возникшим ОНМК по типу ишемии в каротидной системе, верифицированного с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга в острый период заболевания (в течение 24 ч от момента появления первых симптомов). Уровень сознания пациентов на момент включения – от ясного до умеренного оглушения (13–15 баллов по шкале ком Глазго). В исследование не включали пациентов с повторным ОНМК, геморрагическим инсультом, уровнем сознания менее 13 баллов по шкале Глазго, а также больных с прогностически неблагоприятными сопутствующими заболеваниями. Пациенты были рандомизированы методом конвертов в 2 группы наблюдения. В 1-ю группу были включены 60 пациентов, получавших стандартное лечение ишемического инсульта (28 мужчин, 32 женщины, средний возраст – 66,02±8,01 года). 2-ю группу составили 50 человек (31 мужчина, 19 женщин, средний воз21 и 180-й дни проводили подсчет клеток десквамированного эндотелия. Данные были классифицированы по типу наблюдаемых признаков, проверены на предмет характера распределения (с помощью критерия Шапиро–Уилка) и соответствующим образом описаны. Точность количественных данных определялась точностью измерений того метода или прибора, с которого сняты показания. Затем было произведено сравнение исследуемых групп. Статистическая обработка проводилась с использованием стандартных методов вариационной статистики. Распределение вариант изучаемых параметров было нормальным или близким к нормальному, что позволило применить параметрические критерии для статистического анализа. Для сравнения величин применяли t-тест Стьюдента. Различия считались достоверными, если полученное значение p для данного критерия (теста) было ниже критического уровня значимости α=0,05. Статистическая обработка исследования была выполнена с помощью программ STATISTICAR (Data analysis software system, StatSoft, Inc. 2004) версия 7.0. Результаты Из включенных в исследование 110 пациентов к 60-му дню наблюдения умерли 10, (6 пациентов в 1-й и 4 во 2-й группе). К окончанию исследования эти показатели в группах составили 11 и 7 человек соответственно. Средний уровень систолического артериального давления (САД) у пациентов 1-й группы при поступлении составлял 155,31±16,37 мм рт. ст. В ходе проводимой терапии он недостоверно регрессировал до 151,12±13,04 (р=0,093) к 180-му дню наблюдения. При сходной терапии антигипертензивными препаратами во 2-й группе эти показатели в начале и конце наблюдения составили 158,43±15,69 и 149,48±14,72 мм рт. ст. соответственно (р=0,24), т.е. снижение было недостоверным, хотя абсолютные значения САД у больных, получавших симвастатин, регрессировали в большей степени. Диастолическое АД (ДАД) у пациентов было сходным при поступлении, практически не менялось в ходе исследования и не выходило за значения рекомендуемых цифр для этой категории больных. ЧСС у пациентов достоверно не изменялась, хотя и снизилась на 7 и 6 уд/мин соответственно в каждой группе. При поступлении изучаемые группы больных имели сходный липидный профиль и не различались по содержанию ОХ, ХС ЛПНП и ТГ в крови. Следует отметить, что если два первые показателя были умеренно повышены в обеих группах, то содержание ТГ не превышало нормальных значений (табл. 1). Все показатели липидного спектра не менялись в 1-й группе на протяжении исследования. Во 2-й группе в ходе терапии симвастатином отчетливое снижение уровней ОХ и ХС ЛПНП отмечалось уже на 60-е сутки наблюдения и достигало высокодостоверных, нормальных для больных высокого риска значений к 180-му дню. В течение всего времени наблюдения достоверного снижения уровня ТГ у пациентов обеих групп не было. Динамика неврологического статуса больных, оцененная с помощью скандинавской, MMSE и NIHHS шкал представлена в табл. 2. По каждой из них исходный неврологический статус пациентов 2 групп в начале исследования не имел достоверных различий. При оценке неврологического статуса по Скандинавской шкале (Scandinavian Stroke Study Group, 1985 г.) учитываются уровень сознания, ориентированность, речь, движение глаз, паралич лицевого нерва, походка; сила в руке, кисти, ноге, стопе в баллах. Оценка этих показателей в исследуемых группах продемонстрировала позитивное влияние как стандартного, так и дополненного назначением статина лечения. В каждой из групп отмечалось достоверное нарастание баллов к 60 и далее к 180-му дню наблюдения. Однако это нарастание было более быстрым и выраженным у пациентов, получавших Зокор-форте. Абсолютные показатели оценки во 2-й группе были достоверно выше, чем в 1-й как в день промежуточной оценки, так и в конце исследования. По шкале Mini Mental State Examination – MMSE (M.Folstein и соавт., адаптированная 1985 г.) в баллах оценивают основные показатели когнитивных функций (ориентация, восприятие, внимание и счет, память, речь, чтение и письмо), затем подсчитывают суммарный балл (может составлять от 0 до 30). Более высокий суммарный балл свидетельствует о соответствующей сохранности когнитивных функций. При оценке ментальных функций включенных в исследование пациентов также отмечалось более раннее восстановление когнитивных способностей у принимающих 40 мг симвастатина. С помощью шкалы NIHHS оценивают уровень сознания и элементарные когнитивные функции (память, внимание), а также основные неврологические нарушения (парезы, нарушения зрения, чувствительность). В отличие от двух предыдущих шкал, в которых положительную динамику в состоянии больных с нарушением мозгового кровообращения отражает максимальное число баллов, позитивная оценка по NIHHS подразумевает их минимизацию. В нашем исследовании улучшение показателей по шкале NIHHS было зафиксировано также в каждой из групп, однако на фоне приема Зокор-Форте в дозе 40 мг у пациентов 2-й группы это улучшение было более отчетливым и достоверным. При этом межгрупповое различие показателей было высокодостоверным (р<0,001). Число клеток десквамированного эндотелия подсчитывалось в 1, 7 и 21-й дни и по окончании исследования с использованием методики J.Hladovec [14]. Из табл. 3 следует, что на фоне стандартного лечения в 1-й группе хотя и наблюдалось достоверное уменьшение количества эндотелиоцитов через 1 и 3 нед лечения, в дальнейшем число их даже возросло, хотя и оставалось статистически значимо ниже по отношению к исходному уровню. Напротив, во 2-й группе достоверное уменьшение числа клеток десквамированного эндотелия после недели приема симвастатина продолжало выраженно регрессировать и составило в конце периода наблюдения 8,92±2,60 против 14,37±3,69 (р<0,001). Динамика количества эндотелиоцитов в поле зрения представлена на рисунке, который демонстрирует финальное снижение этого показателя на 47% в группе лечившихся симвастатином и только на 17% у пациентов на фоне стандартной терапии. Обсуждение Существует мнение, что применение статинов ведет к увеличению числа геморрагических инсультов. В то же время проведенный в 2007 г. метаанализ 26 исследований, включавших 100 560 пациентов, показал, что применение статинов ведет к значительному уменьшению числа ишемических инсультов (RR 0,79; 95% CI 0,63–0,99). При незначительном увеличении риска кровоизлияний в головной мозг (RR 1,11; 95% CI 0,77–1,60) [21]. По мнению большинства авторов, ведущее значение в предупреждении развития инсульта при лечении статинами связано с замедлением прогрессирования атеросклероза церебральных сосудов и коррелирует прежде всего со снижением уровня холестерина ЛПНП [20, 22–25]. Доказано, что прием статинов снижает частоту развития инфаркта миокарда, сердечной аритмии и других проявлений ИБС, что в свою очередь уменьшает частоту развития инсульта по кардиоэмболическому подтипу. Длительное применение статинов приводит к незначительному снижению АД (примерно на 2–4 мм рт. ст.), что также может привести к дополнительному снижению частоты развития инсульта. В предупреждении частоты развития инсульта при лечении статинами может играть роль и положительное влияние препаратов данной группы на эндотелий сосудов, реологические свойства крови, агрегацию тромбоцитов [26]. Также имеются экспериментальные данные о том, что предшествующее применение статинов вызывает уменьшение размеров инфаркта головного мозга [27]. Определенную роль может играть и противовоспалительный эффект статинов, поскольку в патогенезе развития и прогрессирования атеросклероза важная роль отводится процессам воспаления [23, 26]. Большое значение имеет использование статинов в комбинированной терапии с целью профилактики инсульта. Пациенты, получавшие до развития инсульта статины в сочетании с антитромбоцитарными средствами, ИАПФ имели меньшую степень неврологического дефицита и меньший объем поражения головного мозга по данным МРТ [28]. В нашем исследовании раннее назначение 40 мг симвастатина больным в острой фазе ишемического инсульта уже в периоде реабилитации (60-й день) привело к выраженным позитивным сдвигам, которые заключались в нормализации липидного спектра и улучшении неврологического статуса. Кроме того, активная гиполипидемическая терапия сопровождалась регрессом проявлений эндотелиальной дисфункции, что нашло отражение в значительном уменьшении количества циркулирующих в крови клеток десквамированного эндотелия. Важно, что зафиксированные к 60-му дню положительные характеристики нарастали в дальнейшем и статистически значимо отличались от таковых у больных 1-й группы. Полагаем, что достигнутые результаты определяются как воздействием примененного препарата из группы статинов (высокодозного Зокора-форте) на липидный обмен, так и, возможно, даже в большей степени, его плейотропными эффектами – прежде всего способностью улучшать эндотелиальную функцию, антитромбическим и реопротекторным действием. Авторы продолжают наблюдение за пациентами. На сегодняшний день в исследовании участвуют 186 человек, что в дальнейшем, по-видимому, позволит отследить в дополнение к изученным параметрам и жесткие конечные точки: смертность и количество повторных кардиоваскулярных событий. Выводы Раннее назначение 40 мг симвастатина (Зокорфорте) больным с острым ишемическим инсультом на фоне стандартной нейропротекторной и антигипертензивной терапиии способствует более быстрой регрессии неврологической симптоматики. Уменьшение количества эндотелиальных клеток в плазме у пациентов, принимавших Зокор-форте, позволяет сделать заключение об улучшении функции эндотелия под действием этого препарата.

About the authors

V. V Yakusevich

A. Yu Malygin

A. S Petrochenko

S. V Lychenko

References

Supplementary files