Kombinatsiya lizinoprila s amlodipinom v lechenii arterial'noy gipertonii: pretenzii na liderstvo

Full Text

В соответствии с современной концепцией лечения АГ при наличии у больных высокого сердечно-сосудистого риска или стойкого повышения АД≥160/100 мм. рт. ст. необходимо применение комбинированной терапии препаратами со взаимодополняющими механизмами действия и обеспечивающими с помощью меньших доз достаточный антигипертензивный эффект и лучшую переносимость лечения [1–3]. С целью улучшения привеженности больных к лечению лекарственные комбинации стали активно применять в виде одной таблетки с фиксированными дозами препаратов. Одной из первых на практике была применена фиксированная комбинация ингибитора АПФ (ИАПФ) эналаприла и тиазидового диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) [3]. В настоящее время накапливаются данные о большей терапевтической эффективности нового лидера среди лекарственных комбинаци – сочетания ИАПФ лизиноприла и блокатора кальциеых каналов амлодипина [2–4]. Первая фиксированная комбинация этих препаратов зарегистрирована на отечественном фармацевтическом рынке под названием Экватор® (Гедеон Рихтер, Венгрия). Появлению этого препарата предшествовал многолетний период успешного раздельного и сочетанного применения лизиноприла (Диротон®) и амлодипина (Нормодипин®). Сочетание лизиноприла и амлодипина соответствует всем требованиям, предъявляемым к эффективной комбинации антигипертензивных препаратов. Кальцийопосредованное вазодилатирующее и антиспастическое действие амлодипина знанчительно усиливает терапевтический эффект лизиноприла, связанный с уменьшением образования ангиотензина II, альдостерона и симпатической активации. С применением Экватора снижается риск развития амлодипининдуцированных отеков и тахикардии, а также лизиноприлассоциированного кашля [3]. Совместное применение лизиноприла и амлодипина значительно расширяет перечень клинических ситуаций, при которых эта комбинация предпочтительна (табл. 1). В качесте предпочтительного антигипертензивного средства ИАПФ фигурируют в 11, БКК – в 9 клинических ситуациях. Для БАБ и диуретиков перечень ограничен 6 клиническими ситуациями (см. табл. 1, рис.). За исключением беременности, являющейся противопоказанием для применения ИАПФ, комбинация ИАПФ лизиноприла с БКК амлодипином может применяться практически при всех клинические ситуациях, приведенных в табл. 1. ИАПФ и диуретики не выделяются в качестве предпочтительных средств для лечения АГ при стенокардии и атеросклерозе периферических артерий. Учитывая большой диапазон клинических ситуаций, при которых возможно использование лизиноприла с амлодипином, возникает необходимость применения дополнительных критериев выбора этой комбинации. К ним относятся, например, наличие сопутствующей патологии и величина ЧСС – важный гемодинамический фактор формирования АГ и объекта тахиартимического воздействия амлодипина. Приведенное заключение подтверждается нашим многолетним опытом подбора антигипертензивной терапии под контролем суточного мониторирования АД более чем у 1500 больных среднего и пожилого возраста. Обследованные больные различались не только по величине повышения АД, степени сердечно-сосудистого риска и «нозологическому пейзажу», но и по гемодинамическим реакциям в виде изменения ЧСС (табл. 2). Были проанализированы результаты лечения 204 больных АГ с метаболическим синдромом, деформирующей дорсопатией, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), стабильной стенокардией и цереброваскулярной болезнью. По данным СМАД внутри каждой группы больных с сопутствующей патологией были выделены подгруппы по характеру изменения ЧСС в виде тахикардии со средней дневной, ночной, суточной ЧСС соответственно >85, 70, 80 уд/мин и брадикардии со средней дневной, ночной, суточной ЧСС соответственно <75, 60,7 0 уд/мин. В качестве нормы были приняты диапазоны колебания средней дневной, ночной и суточной ЧСС соответственно 75–85; 60–70; 70–80 уд/мин. Подбор терапии осуществлялся с помощью поэтапного назначения лекарственных средств в средних терапевтических дозах (лизиноприл 10 мг, амлодипин 5 мг, гипотиазид 12,5 мг) с «титрованием» антигипертензивного эффекта за счет расширения лекарственной, в том числе фиксированной, комбинации до 2–3 препаратов различного механизма действия. Основанием для расширения антигипертензивной терапии было отсутствие снижения среднего суточного АД до целевого уровня ≥135/85 мм. рт. ст. на протяжении 1–2 мес лечения. Эффективность применявшихся лекарственных комбинаций оценивалась в группах больных, у которых удалось отследить все этапы подбора эффективной антигипертензивной комбинации по частоте достижения целевого снижения АД. Полученные результаты представлены в табл. 2. Сопутствующая патология и изменение ЧСС вносили существенные коррективы в выбор стартового лечения. В частности, наличие у больных АГ ишемической болезни сердца (ИБС) потребовало в соответствии с современными рекомендациями назначения β1 селективного адреноблокатора (бисопролола, небиволола). Учащенный ритм сердца является ограничением для применения амлодипина, замедленный ритм – для применения β-адреноблокаторов. Амлодипину отдавалось предпочтение у больных АГ с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и с исходно низкой ЧСС (см. табл. 2). При монотерапии частота целевого снижения АД была низкой и колебалась в диапазоне 22–53%. Наименьший эффект от лечения наблюдался у больных с выраженной деформирующей дорсопатией и цереброваскулярной болезнью с наличием атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Более выраженное снижение повышенного АД происходило при назначении амлодипина больным с исходной брадикардией, особенно при наличии ХОБЛ и ИБС (см. табл. 2). Полученные данные свидетельствуют о важной роли тонического компонента повышения АД при урежении ритма сердца. Снижение АД на фоне приема амлодипина сопровождалось умеренным увеТаблица 1. Клинические ситуации и предпочтительные для применения антигипертензивные средства [1] Категории Клинические ситуации Препараты Бессимптомное поражение органов-мишеней Гипертрофия левого желудочка ИАПФ, БКК, АРА Бессимптомный атеросклероз БКК, ИАПФ Микроальбуминурия ИАПФ, АРА Дисфункция почек ИАПФ, АРА Сердечно-сосудистые заболевания Инсульт Любой антигипертензивный препарат Перенесенный ИМ БАБ, ИАПФ, АРА Стенокардия БАБ, БКК Сердечная недостаточность Диуретики, БАБ, ИАПФ, АРА, антагонисты альдостерона Фибрилляция предсердий Пароксизмальная АРА, ИАПФ Постоянная БАБ, ГХТ, БКК Другие состояния Атеросклероз периферических артерий БКК Терминальная нефропатия /протеинурия ИАПФ, АРА, диуретики Изолированная сист. АГ Диуретики, БКК Метаболический синдром ИАПФ, АРА, БКК Сахарный диабет ИАПФ, АРА Беременность БКК, метилдопа, БАБ Сокращения: ИАПФ – ингибитор АПФ; АРА – антагонист рецепторов ангиотензина; БКК – блокатор кальциевых каналов; БАБ –b-адреноблокатор. Таблица 2. Частота целевого снижения АД у больных АГ с сопутствующими заболеваниями и изменениями ЧСС при монои комбинированной терапии Сопутствующая патология (n) Варианты изменения ЧСС (n) Частота (%) достижения целевого снижения АД при лечении 1 препарат 2 препарата 3 препарата Препарат % +препарат % +препарат % Метаболический синдром (34) Норм. (14) Лиз. 42 Амл. (Э) 71 Диур. 85 Тахи (13) Лиз. 38 БАБ 69 Диур. 92 Бради (7) Амл. 43 Лиз. (Э) 85 Диур. 100 Деформирующая дорсопатия (25) Норм. (10) Лиз. 20 Амл. (Э) 50 Диур. 60 Тахи (9) Лиз. 22 БАБ. 44 Диур. 44 Бради (6) Амл. 33 Лиз. (Э) 67 Диур. 67 ХОБЛ (45) Норм. (12) Амл. 41 Лиз. (Э) 67 Диур. 83 Тахи (19) Лиз. 31 Диур. 63 БАБ 78 Бради (13) Амл. 53 Лиз. (Э) 77 Диур. 84 ИБС (28) Норм. (12) БАБ 25 Амл (Э) 58 Лиз. 83 Тахи (8) БАБ 37 Лиз. 75 Диур. 88 Бради (8) Амл. 38 Лиз. (Э) 87 Диур. 100 Цереброваскулярная болезнь (38) Норм. (18) Амл. 22 Лиз. (Э) 61 Диур. 83 Тахи (9) Лиз. 30 БАБ 56 Диур. 78 Бради (11) Амл. 27 Лиз. (Э) 64 Диур. 82 Сокращения: Норм. – в пределах нормы; Тахи – тахикардия; Бради – брадикардия; Лиз. – лизиноприл; Амл. – амлодипин; БАБ – b-адреноблокатор; Диур. –тиазидовый диуретик; (Э) – Экватор. личением ЧСС. Необходимо отметить, что более чем в 90% случаев положительный эффект монотерапии был достигнут при лечении больных в метеостабильные летние и осенние периоды года. В весенне-зимние периоды, характеризовавшиеся резкими колебаниями атмосферного давления, влажности и температуры воздуха, лечение больных с помощью одного антигипертензивного средства было неэффективным. Назначение второго антигипертензивного препарата более чем вдвое увеличивало частоту достижения целевого АД. В 18 из 21 выделенных подгрупп этот показатель колебался в диапазоне 63–85%, при этом в 11 из них успешное лечение было обеспечено за счет применения комбинации лизиноприла с амлодипином, в том числе с фиксированными дозами соответственно 10 и 5 мг в препарате Экватор. Эта комбинация оказалась наиболее эффективной у больных с нормальной и низкой ЧСС. Частота целевого снижения АД менее 60% была отмечена у больных деформирующей дорсопатией и церебравоскулярной болезнью (см. табл. 2). Дополнительный антигипертензивный эффект, увеличивавший частоту достижения целевого снижения АД на 10–15%, достигался за счет назначения в качестве третьего препарата тиазидового диуретика, или β1-селективного адреноблокатора (см. табл. 2). Из представленных результатов следует, что наиболее эффективна комбинация из трех антигипертензивных препаАнтигипертензивные препараты и количество клинических cитуаций (n), при которых предпочтительно их применение. ратов: лизиноприла, амлодипина и тиазидового диуретика. Появление на российском фармацевтическом рынке фиксированной комбинации лизиноприла (10 или 20 мг) с гидрохлортиазидом (12,5 мг) под названием Ко-Диротон® делает возможным применение трехкомпонентной антигипертензивной комбинации в виде двух вариантов сочетания двух таблеток: Экватор с ГХТ (12,5 мг) или Ко-Диротон® с амлодипином (Нормодипин) 2,5–5 мг. Возможность деления таблеток Экватора, Нормодипина и ГХТ позволяет регулировать соотношение дозировок с учетом динамично меняющихся условий, в частности связанных с сезонными колебаниями погоды, изменением уровня нагрузок в отпускном периоде. С помощью варьирования доз и кратности применения комбинации можно снизить риск развития побочных эффектов и улучшить переносимость лечения [4]. Вместе с тем, как свидетельствует клинический опыт у 10–15% больных, не удается эффективно контролировать АД даже при назначении комбинации их трех антигипертензивных препаратов в полных терапевтических дозах. В подобных ситуациях целесообразно присоединение четвертого препарата с дополнительным, незадействованным механизмом влияния на АД. В случае применения комбинации лизиноприла, амлодипина и ГХТ таким препаратом может быть пролонгированный β1-селективный адреноблокатор (бисопролол или небиволол), с применением которого возрастет антигипертензивный эффект и снизится риск тахиаритмическоого воздействия амлодипина. В связи с тем что в реальной клинической практике сложно организовать углубленное исследование лекарственной комбинации, оценка ее эффективности ограничивается измерением средней величины снижения АД и переносимости курсового лечения без уточнения индивидуальных критериев выбора. При этом современные клинические рекомендации призывают практических врачей осуществлять индивидуальный подход к лечению больных АГ [1]. С этой точки зрения представляется важным проведение подбора терапии не только с учетом фармакодинамики антигипертензивного средства, но и конкретных механизмов повышения АД, в частности изменения тонуса сосудов и величины ЧСС. Сопутствующие заболевания, имевшиеся у обследованных нами больных, объединяет наличие атерослероза и гипертонуса/спазма сосудов жизненно важных органов, в том числе почек. Перечисленные изменения стали объектами антисклеротического, вазодилатирующего и антиспастического воздействия лизиноприла и амлодипина. Антиспастический эффект последнего оказался важным фактором предупреждения метеопатических реакций, связанных с воздействием холода, перепадов атмосферного давления и влажности воздуха, а также бронхообструкции у больных с ХОБЛ. [5–8]. В этой связи применение комбинации амлодипина и лизиноприла необходимо в метеонестабильные периоды года, особенно зимой и весной. В летнем сезоне, особенно в периоды аномально жаркой погоды, следует уменьшать дозы фиксированной комбинации, исключать амлодипин и ГХТ при раздельном приеме препаратов в связи с риском развития артериальной гипотонии и обезвоживания организма. Комбинация лизиноприла с амлодипином оказалась наиболее эффективной у больных с низкой и нормальной ЧСС. По этой причине она является средством выбора для лечения больных АГ с брадиаритмией, в том числе вызванной приемом β-адреноблокаторов. В последней ситуации благодаря действию амлодипина происходит восстановление резко сниженной ЧСС и обеспечивается дальнейший прием БАБ. ИАПФ АРА БКК БАБ Диур. Определенные ограничения в применении комбинации лизиноприла и амлодипина могут быть связаны с наличием у больных тахикардии. В этих случаях целесообразно расширение комбинации за счет дополнительного назначения небольших доз β1-селективного адреноблокатора. Контролируемое дозирование и своевременное изменение состава комбинации позволило значительно снизить риск развития нежелательных эффектов, связанных с приемом лизиноприла (кашель) и амлодипина (отеки, тахикардия, покраснение лица). В процессе лечения побочные эффекты развились менее чем у 1,5% больных и стали причиной отмены комбинации лишь в 3 случаях. В качестве одного из способов улучшения переносимости лечения и снижения риска развития побочных эффектов может быть использован двукратный прием уменьшенных вдвое доз Экватора [4]. Таким образом, клинический опыт применения лизиноприла с амлодипином свидетельствует о наличии обоснованных претензий на лидерство в качестве эффективной комбинации при лечении АГ.

About the authors

M. P Savenkov

S. N Ivanov

N. Palkin

M. V Borshchevskaya

A. M Savenkova

References

Supplementary files