Lechenie sindroma bespokoynykh nog

Abstract

Синдром беспокойных ног (СБН) – сенсомоторное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые появляются в покое, как правило, в вечернее и ночное время и вынуждают больного совершать облегчающие их движения, что часто приводит к нарушению сна. Современные популяционные исследования показывают, что распространенность СБН среди взрослого населения составляет 2–5%. СБН встречается во всех возрастных группах, но чаще отмечается в среднем и пожилом возрасте (в этой возрастной группе его распространенность достигает 10–35%). Однако не менее 1/3 случаев СБН проявляется на 2–3-м десятилетиях жизни. СБН может быть причиной хронической инсомнии примерно в 15% случаев.СБН относится к частым заболеваниям, но диагностируется редко, в основном из-за малой осведомленности практических врачей, которые зачастую склонны объяснять жалобы больных неврозом, психологическим стрессом, заболеваниями периферических сосудов, суставов, остеохондрозом позвоночника. В большинстве случаев диагностика СБН несложна и основывается преимущественно на жалобах больного.При общем и неврологическом осмотре у больных с первичным СБН обычно не выявляются какие-либо отклонения. Но при вторичном (симптоматическом) СБН можно обнаружить признаки соматического или неврологического заболевания, например, полиневропатии

Full Text

С индром беспокойных ног (СБН) – сенсомоторное расстройство, характеризующееся неприятными ощущениями в нижних конечностях, которые появляются в покое, как правило, в вечернее и ночное время и вынуждают больного совершать облегчающие их движения, что часто приводит к нарушению сна [1, 3]. Современные популяционные исследования показывают, что распространенность СБН среди взрослого населения составляет 2–5% [3, 4, 13]. СБН встречается во всех возрастных группах, но чаще отмечается в среднем и пожилом возрасте (в этой возрастной группе его распространенность достигает 10–35%). Однако не менее 1/3 случаев СБН проявляется на 2–3-м десятилетиях жизни. СБН может быть причиной хронической инсомнии примерно в 15% случаев [2, 7]. Этиология Более чем в половине случаев СБН возникает в отсутствие какого-либо другого неврологического или соматического заболевания (первичный или идиопатический СБН). Первичный СБН, как правило, проявляется в первые 3 десятилетия жизни (СБН с ранним началом) и может иметь семейный характер. Анализ семейных случаев свидетельствует о возможном аутосомно-доминантном типе передачи с почти полной пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью патологического гена [6, 17]. В других случаях СБН развивается как проявление другого заболевания (вторичный или симптоматический СБН) [2, 7]. Вторичный СБН чаще дебютирует после 45 лет (СБН с поздним началом), вслед за признаками основного заболевания. Три основные причины вторичного СБН: беременность, уремия, дефицит железа (с анемией или без анемии). Кроме того, случаи СБН описаны при сахарном диабете, амилоидозе, криоглобулинемии, недостаточности витамина В12, фолиевой кислоты, тиамина, магния, алкоголизме, заболеваниях щитовидной железы, фибромиалгии, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, порфирии, частичной резекции желудка [2, 17]. Основные причины СБН приведены в табл. 1. Диагностика СБН относится к частым заболеваниям, но диагностируется редко, в основном из-за малой осведомленности практических врачей, которые зачастую склонны объяснять жалобы больных неврозом, психологическим стрессом, заболеваниями периферических сосудов, суставов, остеохондрозом позвоночника. В большинстве случаев диагностика СБН несложна и основывается преимущественно на жалобах больного [2, 7]. При общем и неврологическом осмотре у больных с первичным СБН обычно не выявляются какие-либо отклонения. Но при вторичном (симптоматическом) СБН можно обнаружить признаки соматического или неврологического заболевания, например, полиневропатии [7]. Современные критерии диагностики СБН, предложенные Международной исследовательской группой по СБН в 2003 г. [3], представлены в табл. 2. Таблица 1. Основные причины СБН Первичный СБНCемейные/спорадические случаи Вторичный СБНДефицит железа (железодефицитная анемия) УремияБеременностьЗаболевания периферической нервной системы (полиневропатии, радикулопатии) Поражения спинного мозга (опухоли, артериовенозные мальформации, миелиты) Дефицит витамина В12 и фолиевой кислотыРезекция желудка Ревматоидный артрит Злоупотребление кофеиномХронические обструктивные заболевания легких Тяжелая сердечная недостаточность | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 | 75 Таблица 2. Критерии диагностики СБН (R.Allenи и соавт., 2003) Категории признаковОписание признаков Обязательные критерииИмперативная потребность совершать движения ногами, вызванная или связанная с неприятными ощущениями в ногах*Императивная потребность совершать движения или неприятные ощущения начинаются или усиливаются во время отдыха или в отсутствие активности Императивная потребность совершать движения или неприятные ощущения частично или полностью облегчаются движением на тот период, пока оно длится Императивная потребность совершать движения или неприятные ощущения более выражены в вечернее и ночное время, чем днем** Подтверждающие клинические признакиПоложительный семейный анамнез*** Периодические движения ногами (во время бодрствования или сна)Реакция на дофаминергические средства (>90%) Ассоциированные клинические признаки Хроническое стационарное или медленно прогрессирующее течение с периодами ухудшения и улучшения или ремиссии***Расстройства снаОтсутствие изменений при общесоматическом и неврологическом осмотре*** Примечание. *Потребность совершать движения может не сопровождаться неприятными ощущениями, могут быть вовлечены руки и другие части тела. **В наиболее тяжелых случаях ухудшение в ночное время в момент диагностики может быть незаметным, но должно отмечаться ранее. ***При первичной форме. Таблица 3. Дополнительные исследования, проводимые у пациентов с СБН Методы исследованияВыявляемые состояния Лабораторные Клинический анализ крови ГлюкозаГликированный гемоглобин Креатинин и мочевина ФерритинС-реактивный белок и другие ревмопробы ТТГ, Т3, Т4Витамин В12 и фолиевая кислота Тест на беременность Анемия Сахарный диабетНарушение толерантности к глюкозе УремияДефицит железаДиффузные заболевания соединительной ткани ГипотиреозДефицит витаминов– Инструментальные Электронейромиография МРТ* позвоночникаУльтразвуковое исследование сосудов нижних конечностей Полиневропатия, радикулопатия Заболевания спинного мозгаЗаболевания артерий и вен нижних конечностей Примечание. *МРТ – магнитно-резонансная томография. Ключевое значение имеет суточная ритмика симптомов [8]. Важный дополнительный критерий диагностики – положительная реакция на дофаминергические средства [7]. Для подтверждения диагноза может быть применена полисомнография (ПСГ) – нейрофизиологическое исследование ночного сна в условиях сомнологической лаборатории. У больных с СБН ПСГ позволяет объективизировать наличие периодических движений конечностями (ПДК), которые выявляются во сне у 85% больных с СБН и представляют собой ритмичные кратковременные стереотипные подергивания в ногах (чаще всего тыльное сгибание больших пальцев стопы иногда с веерообразным разведением остальных пальцев или сгибанием всей стопы). Они продолжаются от 0,5 до 5 с и возникают с интервалами в 20–40 с на протяжении нескольких минут или часов. Интенсивность ПДК хорошо коррелирует с выраженностью проявлений СБН, их регистрация с помощью ПСГ может служить надежным объективным методом оценки эффективности терапии СБН [7]. Альтернативой ПСГ может быть актография, оценивающая наличие движений конечностей во сне с помощью акцелерометрических датчиков, прикрепляемых в области голени и стопы. Объем прочего лабораторного и инструментального обследования диктуется в первую очередь необходимостью исключения полиневропатии, заболеваний спинного мозга, периферических сосудов, дефицита железа, анемии, уремии, печеночной недостаточности, сахарного диабета, хронических заболеваний легких, ревматических болезней, дефицита магния и витаминов (табл. 3). О дефиците железа в организме более надежно свидетельствует уровень ферритина, а не сывороточного железа. Исследование уровня ферритина в крови должно проводиться в обязательном порядке у всех пациентов с СБН. Лечение: общие меры При вторичном СБН лечение прежде всего должно быть направлено на коррекцию основного заболевания (анемии, уремии, сахарного диабета и др.) или иного причинного фактора (например, дефицита железа, магния, витаминов и т.д.). При первичном СБН основой лечения является симптоматическая терапия, которая включает как немедикаментозные меры, так и применение лекарственных средств [2, 12]. Всем больным рекомендуют: посильную умеренную физическую нагрузку в течение дня, включающую ходьбу, упражнения на растяжение, плавание, сбалансированную диету с отказом от употребления в дневное и вечернее время кофе, крепкого чая и других кофеинсодержащих продуктов (например, шоколада или кока-колы), ограничение алкоголя, прекращение курения, нормализация режима дня. Важное значение могут иметь меры по гигиене сна: соблюдение определенного ритуала отхода ко сну, вечерние прогулки, вечерний душ, выполнение приемов релаксации в вечернее время, проветривание помещения перед сном, избегание засыпаний в дневное время. При необходимости длительное время находиться в сидячем положении рекомендуют отвлекающую активность. Из физиотерапевтических воздействий могут быть полезными чрескожная электростимуляция, вибромассаж, дарсонвализация голеней, рефлексотерапия или магнитотерапия [2]. Важно отменить или не назначать препараты, способные усилить проявления СБН: нейролептики и другие антидофаминергические средства (метоклопрамид), за исключением домперидона, препараты лития, антидепрессанты (трициклические, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, миртазапин), теофиллин и другие ксантины, адреномиметики (тербуталин), антигистаминные средства (за исключением средств, не пересекающих гематоэнцефалический барьер, например, лоратидин), антагонисты Н2-рецепторов – нифедипин и другие антагонисты кальция, b-блокаторы, фенитоин [7, 12]. Коррекция дефицита железа Коррекция дефицита железа с назначением препаратов железа показана в том случае, когда содержание ферритина в сыворотке оказывается ниже нормы (обычно ниже 50 мкг/мл) [20]. Обычно назначают сульфат, глюконат или фумарат железа в дозе 325 мг (65 мг элементарного железа) в сочетании с витамином С (200–500 мг с каждой дозой сульфата железа) 3 раза в день между приемами пищи. Повторное определение ферритина должно проводиться через 3 мес. Более быстрый эффект дает внутривенное введение декстрана железа (200 мг элементарного железа каждые 1–4 дня), однако в этом случае существует риск анафилактической реакции [15]. Лечение препаратами железа проводится под контролем уровня ферритина, который должен быть выше 50 мкг/л. Следует избегать перегрузки железом, угрожающей клиническим ухудшением у пациентов с гемохроматозом. Медикаментозная симптоматическая терапия Лекарственные средства при СБН принято назначать в тех случаях, когда он значительно нарушает жизнедеятельность больного, а немедикаментозные меры оказываются недостаточно эффективными. В легких случаях, особенно при эпизодическом появлении симптомов можно ограничиться приемом седативных средств растительного происхождения либо назначением плацебо, которые могут дать хороший, но иногда лишь временный эффект. В более тяжелых случаях, сопровождающихся стойким нарушением сна, приходится выбирать препарат из 4-х основных групп: бензодиазепинов, дофаминергических средств, антиконвульсантов, опиоидов [12]. Дофаминергические препараты (препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов) в настоящее время являются основными средствами лечения СБН. Они влияют на весь спектр клинических проявлений СБН, в том числе и на ПДК, способствуют нормализации сна. Препараты леводопы назначают в дозе 50–200 мг за 1 час до сна. Действие стандартного препарата леводопы продолжается 2–4 ч, после чего возможно рикошетное усиление симптомов СБН и ПДК во второй половине ночи и утренние часы. Поэтому прием препарата леводопы приходится повторять непосредственно перед сном или при ночном пробуждении. Более длительным действием обладают препараты с замедленным высвобождением леводопы (мадопар ГСС – гидродинамически сбалансированная система – контроль проявлений болезни Паркинсона круглые сутки). У многих больных препараты леводопы сохраняют эффективность на протяжении многих лет, причем у части больных ее эффективная доза может оставаться стабильной [9]. Но у части больных для поддержания эффекта приходится постепенно увеличивать дозу леводопы. Более того, на фоне длительного лечения леводопой симптомы СБН могут появляться в более раннее время (иногда даже днем), становиться более интенсивными и вовлекать другие части тела – этот феномен обозначается как аугментация (усиление). При длительном приеме леводопы этот феномен может развиваться у 50–70% больных с СБН. Учитывая возможность аугментации, но в то же время быстрое наступление эффекта, отсутствие необходимости в титровании дозы препараты леводопы рекомендуются как средствo выбора при эпизодическом ухудшении симптомов [12, 18]. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) могут рассматриваться как средства выбора при необходимости длительного ежедневного лечения СБН, поскольку их применение сопряжено с более низким риском аугментации [19]. АДР эффективны при СБН в дозах, которые значительно ниже тех, что применяются при болезни Паркинсона. В силу этого, а также из-за отсутствия денервационной гиперчувствительности дофаминергические побочные реакции (тошнота, рвота, утомляемость, головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия, дневная сонливость, галлюцинации и т.д.) у больных с СБН наблюдаются редко. Длительное наблюдение за пациентами с СБН показывает, что АДР сохраняют высокую эффективность в течение многих лет, однако для поддержания эффекта их дозу иногда приходится постепенно повышать [21]. Первоначально при СБН применялись эрголиновые АДР (бромокриптин, каберголин, перголид), однако в связи с возможностью вазоспастических реакций, плевропульмонального и ретроперитонеального фиброза, фиброза сердечных клапанов (вальвулопатии) в последнее время их применяют редко. Более предпочтителен прием неэрголиновых препаратов, прежде всего прамипексола. Преимущества прамипексола определяются тем, что его эффективность и безопасность при СБН подтверждена в целом ряде плацебоконтролируемых исследований [10, 11, 14, 21]. Первоначально прамипексол назначают в дозе 0,125 мг за 1,5–2 ч до сна (или не менее чем за 30 мин до начала симптомов), затем при необходимости ее постепенно увеличивают до достижения эффекта (чаще всего не более чем до 1 мг). У большинства больных малые дозы прамипексола (0,25–0,75 мг/сут) полностью устраняют дискомфорт в ногах и улучшают сон. Средняя эффективная доза – около 0,5 мг. Возникающие при этом побочные эффекты незначительны или умеренно выражены (легкая тошнота, диарея, повышенная утомляемость в дневное время, головная боль, головокружение, повышение массы тела). Возможно преходящее умеренное усиление дневной сонливости, однако о приступах засыпания, аналогичных тем, что отмечались при болезни Паркинсона, не сообщалось. Антиконвульсанты применяют при недостаточной эффективности или переносимости дофаминергических средств. Дополнительным показанием к применению антиконвульсантов у пациентов с СБН является наличие болезненных ощущений (при так называемом болезненном варианте СБН). Из антиконвульсантов наиболее четко доказан эффект габапентина, который назначают в дозе от 600 до 1800 мг/сут. Суточную дозу габапентина назначают однократно в вечернее время или дробят на 2–3 приема. При уремии доза габапентина должна быть снижена. Наиболее частые побочные эффекты: сонливость, головокружение, периферические отеки. Недавно в плацебо-контролируемом исследовании показана эффективность другого лиганда – a2-D-субъединицы кальциевых каналов прегабалина (в дозе от 75 до 600 мг/сут в 1–2 приема) [16]. Бензодиазепины (прежде всего клоназепам) можно применять эпизодически – в периоды ухудшений, но в тяжелых случаях, когда препарат приходится назначать на длительное время, возникает опасность развития толерантности с постепенным снижением эффекта и лекарственной зависимости. В настоящее время препараты бензодиазепинов не рекомендуются для долгосрочной терапии СБН. 78 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 2 | www.consilium-medicum.com | Алгоритм лечения синдрома беспокойных ног. Синдром беспокойных ног Исключить вторичный характер синдрома (в том числе дефицит железа) Лечение первичного заболевания Немедикаментозные меры. Устранение провоцирующих факторов Легкий синдром: перемежающиеся симптомы Умеренный синдром: симптомы возникают не более 3 ночейв неделю Тяжелый синдром: ежедневные симптомы, в том числев дневное время Постоянный прием: неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов По мере необходимости: леводопа Нет эффекта/плохая переносимость (форма с быстрым высвобождением), бензодиазепин или гипнотик Другой агонист дофаминовых рецепторов Препарат леводопы с замедленным высвобождением Плохая переносимость Парциальный эффект Комбинированная терапия: АДР/леводопа + габапентин (или клоназепам, или трамадол) и т.д. Ротация препаратов Нет эффекта Габапентин Прегабалин Карбамазепин Клоназепам Вальпроат Топирамат Опиоиды Клонидин Амантадин Опиоидные препараты (кодеин 15–60 мг, дигидрокодеин 60–120 мг, фентанил для трансдермального введения и др.) способны значительно уменьшить симптомы СБН и ПДК [10, 6]. В последние годы показано, что при СБН может быть эффективен трамадол 50–200 мг, который в меньшей степени вызывает зависимость, чем классические опиоидные средства [4, 7]. Препараты с коротким действием (например, кодеин) более пригодны для эпизодического применения. Риск развития лекарственной зависимости, тошноты и рвоты, тяжелых запоров, нарушения дыхания, усиления апноэ во сне делает применение любых опиоидных средств оправданным только в самых тяжелых случаях при неэффективности других способов лечения, особенно при наличии выраженных болевых проявлений [18]. Общие принципы лечения Лечение СБН приходится проводить длительно на протяжении многих лет, в связи с чем очень важно следовать единой стратегии лечения. При рецидивирующем течении лечение проводят лишь в период усиления симптомов, но нередко больные для поддержания медикаментозной ремиссии вынуждены принимать те или иные препараты пожизненно. Выделяют 3 клинические ситуации, требующие особого подхода к лечению: при интермиттирующих симптомах показаны нелекарственные меры и эпизодическое применение лекарственных средств: леводопы, АДР, бензодиазепинов, трамадола; при персистирующем СБН с ежедневным возникновением выраженных симптомов, требующем длительной терапии, препарат выбора – АДР. При необходимости проводится комбинированная терапия, габапентин, нелекарственная терапия; при рефрактерном СБН следует в первую очередь задуматься о правильности диагноза. Если диагноз СБН не вызывает сомнений, то рекомендуется заменить один препарат АДР на другой или леводопу, либо назначить габапентин, бензодиазепин или опиоид. Лечение лучше начинать с монотерапии, выбирая препарат с учетом его эффективности у данного конкретного больного и наличия сопутствующих заболеваний. При недостаточной эффективности монотерапии или в тех случаях, когда из-за побочных эффектов не удается достигнуть терапевтической дозы одного из препаратов, возможно применение комбинации различных средств. Например, если один из препаратов дал частичный эффект, к нему можно добавить препарат из другой фармакологической группы, переходя к комбинированной терапии (например, к АДР добавляют габапентин или бензодиазепин). При лечении рефрактерного СБН возможна комбинация 2, 3 и даже 4-х препаратов с разным механизмом действия. В ряде случаев целесообразно проводить последовательную ротацию нескольких эффективных у данного больного препаратов, что позволяет сохранять их эффективность многие годы. Алгоритм лечения СБН представлен на рисунке. Коррекция аугментации при длительной дофаминергической терапии У 50–80% больных на фоне длительного лечения леводопой симптомы постепенно начинают появляться все раньше (в дневное время), становятся более интенсивными и распространенными, вовлекая другие части тела, сопровождаются усилением периодических движений конечностями – аугментацией. Аугментация развивается постепенно, поначалу ее трудно бывает отличить от естественного усиления тяжести заболевания. В этой ситуации клиницисты нередко ошибочно пытаются решить проблему повышением дозы леводопы, однако это приводит к тому, что вслед за возможным кратковременным улучшением состояние продолжает ухудшаться [5]. Предполагают, что аугментация возникает на фоне избыточной концентрации дофамина в центральной нервной системе, особенно при несбалансированной стимуляции дофаминовых рецепторов: преобладании стимуляции D1-рецепторов над стимуляцией D2/D3рецепторов. Поэтому при длительном применении АДР, действующим преимущественно на D2/D3-рецепторы, признаки аугментации выявляются реже, чем при приеме леводопы и почти никогда не бывают столь тяжелыми. 26-недельное проспективное плацебо-контролируемое исследование частоты аугментации при приеме прамипексола показало, что ее частота не превышает 15% [7]. При развитии аугментации можно принять следующие меры: исключить прием препаратов, способных усилить симптомы СБН (антигистаминных средств, антидепрессантов, нейролептиков); проверить уровень ферритина в плазме и при необходимости корригировать дефицит железа; снизить дозу леводопы (если она превышает 300 мг) или прибегнуть к ее дроблению, назначив дополнительный прием в более раннее время; перейти с леводопы на АДР; если аугментация возникла на фоне приема АДР, нужно снизить дозу АДР (если она превышает указанный выше уровень и это возможно без потери эффективности), либо прибегнуть к ее дроблению, назначив дополнительный прием в более раннее время, либо заменить один препарат АДР на другой; заменить дофаминергические средства на недофаминергические, например, антиконвульсанты либо перейти на комбинацию дофаминергических и недофаминергических средств; в тяжелых случаях возможно применение трамадола или других опиоидов. Лечение коморбидных психических расстройств Дофаминергические средства, устраняя симптомы СБН, не всегда приводят к нормализации сна, что требует добавления к ним агониста бензодиазепиновых рецепторов (золпидема) или антидепрессанта с седативным действием тразодона (50–150 мг на ночь). Для лечения депрессии у больных с СБН могут использоваться тразодон или ингибиторы моноаминооксидазы. Данные об эффекте селективных ингибиторов обратного захвата серотонина противоречивы: по-видимому, они способствуют усилению основных симптомов СБН, но у отдельных больных они могут улучшать состояние. Большинство трициклических антидепрессантов, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а также нейролептики противопоказаны [7].