Farmakoterapiya revmatoidnogo artrita u beremennykh zhenshchin

Full Text

У женщин (преимущественно репродуктивного возраста) ревматоидный артрит (РА) наблюдается в 2–3 раза чаще, чем у мужчин. Заболевание не влияет на фертильность, однако может ухудшать течение и исходы беременности [1]. Частота преждевременных родов у женщин, страдающих РА, достигает 25% случаев по сравнению с 10% у здоровых женщин, а средний вес детей, в том числе доношенных, достоверно ниже, чем у женщин без данного заболевания [2]. Кроме того, у беременных пациенток с РА выше риск развития преэклампсии и чаще встречаются показания к кесареву сечению [3]. Неблагоприятные исходы беременности коррелируют с активностью воспалительного процесса в суставах, поэтому рациональное лечение РА в период гестации приносит пользу не только матери, но и ребенку. Однако выбор лекарственных средств (ЛС) в период гестации осложняется тем, что многие из препаратов, применяемых для лечения РА, обладают эмбриотоксическим и тератогенным действием, что требует заблаговременного планирования беременности и тщательной подготовки к ней. Основными задачами при подготовке к беременности являются: достижение ремиссии или хорошего контроля заболевания в период зачатия; поддержание ремиссии у женщин с заболеванием почек или тяжелым васкулитом в течение 6 мес до зачатия; по возможности отмена до зачатия максимального количества ЛС [4]. Попытки зачатия следует предпринимать только после успешного решения этих задач [5]. Женщину следует предупредить о необходимости применения адекватных мер контрацепции в период подготовки к беременности (оральные контрацептивы, вагинальные кольца или внутриматочные системы). В период планирования беременности нужно отменить препараты с эмбриотоксическим и тератогенным эффектами (табл. 1). Поскольку многие из них имеют длительный период полувыведения и могут кумулировать в организме, отмену следует проводить заблаговременно. При этом следует иметь в виду, что случайный прием потенциально тератогенных препаратов до того, как женщина узнала о своей беременности, не является абсолютным показанием для ее прерывания; решение о прерывании принимают на основании результатов обследования и оценки потенциального риска для плода [4, 6]. Возможности фармакотерапии РА у беременных женщин достаточно широки [7]. Для облегчения боли можно использовать парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или препараты, модифицирующие заболевание. Применение парацетамола возможно на протяжении всей беременности, НПВП в связи с риском преждевременного закрытия аортального протока необходимо отменить не Таблица 1. Препараты, которые следует отменить во время беременности [6] Препарат Категория безопасности FDA Рекомендации по отмене препаратов Метотрексат Х Отменяют за 3 мес до беременности Лефлуномид Х Отменяют за 2 года до запланированной беременности или проводят отмывание с помощью холестирамина Абатацепт С Отменяют за 10 нед до беременности Ритуксимаб С Отменяют за 12 мес до беременности Инфликсимаб B Отменяют после получения положительного результата теста на беременность Этанерцепт B Отменяют после получения положительного результата теста на беременность Адалимумаб B Отменяют после получения положительного результата теста на беременность Бисфосфонаты C (алендронат) Отменяют после получения положительного результата теста на беременность позже 32-й недели беременности (желательно избегать их применения в III триместре). Среди препаратов, модифицирующих заболевание, относительно безопасны при беременности сульфасалазин и гидроксихлорохин [8]. Если ЛС потенциально способны оказывать негативное влияние на продукцию половых клеток, рекомендуется забор и хранение яйцеклеток и спермы для возможности их последующего использования в репродуктивных технологиях [9]. ЛС, применения которых следует избегать во время беременности В любых ситуациях, за исключением угрожающих жизни матери, во время беременности следует избегать применения циклофосфамида метотрексата и лефлуномида (категория Х – абсолютно противопоказаны во время беременности). Метотрексат, будучи антагонистом фолиевой кислоты, может вызывать врожденные аномалии (патологии черепа, лица, дефекты конечностей, врожденные кардиопатии, нарушения оссификации) и смерть плода [10, 11]. Тератогенный эффект метотрексата, по-видимому, имеет дозозависимый характер и при режимах терапии, обычно используемых в ревматологии (еженедельное введение низких доз), риск развития врожденных аномалий невысок [11]. Частота врожденных аномалий у новорожденных женщин с РА, получавших во время беременности метотрексат, превышает 5% (по сравнению с 1–4% у населения в целом) [12]. Кроме того, 23% беременностей у этих женщин заканчиваются самопроизвольным абортом [13]. Описано несколько случаев развития аномалий у плода при приеме метотрексата отцом в период зачатия [13]. В связи с длительным периодом полувыведения метотрексат следует отменять не менее чем за 3 мес до предполагаемой беременности, причем не только женщинам, но и их половым партнерам [14]. Попытки зачатия следует начинать не ранее чем через один менструальный цикл после отмены препарата. До и после зачатия женщинам, получавшим метотрексат, необходимо принимать фолиевую кислоту [6, 14]. Отнесение лефлуномида к категории X по классификации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) основано на данных экспериментальных исследований на животных. Сведения о его эмбриотоксическом или тератогенном эффекте у человека отсутствуют [6]. Несмотря на то что безопасность лефлуномида в период беременности остается неясной, производитель рекомендует его отмену за 2 года до планируемой беременности или применение процедуры отмывания с помощью холестирамина (по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней), быстро снижающего уровень активного метаболита препарата в крови. В проспективном когортном исследовании с участием 64 женщин с РА, принимавших в период гестации лефлуномид (95,3% из них принимали холестирамин), 108 женщин с РА, не получавших данный препарат, и 78 здоровых женщин риск рождения детей с врожденными аномалиями в группе лефлуномида был не выше, чем в группах сравнения [15]. Мужчины, получающие лефлуномид, также должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и необходимости использовать в период лечения адекватные средства контрацепции. В период беременности противопоказано применение микофенолата мофетила, который все чаще используют для лечения аутоиммунных заболеваний. По классификации FDA микофенолата мофетил относится к категории D, однако результаты исследований, проведенных в последние годы, позволяют предположить, что последствия его использования в период гестации могут быть значительно серьезнее, чем предполагалось ранее. В частности, анализ данных регистра беременностей, наступивших у женщин с трансплантированным солидным органом, показал, что при применении микофенолата мофетила частота потери беременности составляет 42% и намного превышает таковую у женщин, не получавших данный препарат [16]. Кроме того, у 67% родивших женщин наблюдались преждевременные роды, а у 26% детей – врожденные аномалии (в 75% случаев – аномалии уха). Эксперты считают целесообразным отмену во время беременности препаратов золота. Эти препараты в последние десятилетия редко применяют для лечения РА, поскольку они уступают по эффективности и безопасности большинству модифицирующих заболевание и биологических ЛС. У животных препараты золота вызывали такие врожденные аномалии, как гидроцефалия и гидронефроз. Данных об их применении у беременных крайне мало, поэтому безопасность препаратов золота во время гестации остается неизвестной. Также рекомендуется отмена до наступления беременности абатацепта (категория С) и ритуксимаба (категория С). Эти ЛС не относятся к препаратам выбора при РА и плохо изучены при беременности. В экспериментальных исследованиях абатацепта не было выявлено эмбриотоксических и тератогенных эффектов, однако в дозах, в 11 раз превышающих терапевтические, он вызывал иммунные нарушения у плода [17]. Влияние ритуксимаба на плод при применении в период, предшествующий зачатию, или в I триместре беременности неизвестно. Ограниченные сведения о его применении во II–III триместре (8 случаев) позволяют предположить, что препарат может приводить к снижению числа В-клеток у плода [4, 6]. Во время беременности противопоказано применение бисфосфонатов, назначаемых при РА для профилактики кортикостероид-индуцированного остеопороза [4, 6]. Препараты этой группы имеют очень большой период полувыведения (до 10 лет) и, таким образом, могут циркулировать в организме даже через длительное время после отмены. В опытах на животных было показано, что бисфосфонаты проходят через плаценту и накапливаются в костной ткани плода. В экспериментах на беременных крысах при подкожном введении алендроната наблюдались нарушение роста костей и снижение веса новорожденных. В то же время в небольших когортных исследованиях с участием беременных женщин повышенного риска врожденных аномалий и спонтанных абортов под влиянием бисфосфонатов не выявлено [18]. При парентеральном введении бифосфонаты могут вызывать гипокальциемию у новорожденных [4, 6]. Большинство ингибиторов фактора некроза опухоли на основании результатов исследований на животных отнесены FDA к категории В (достаточно безопасные). Данные об их безопасности у беременных женщин крайне ограничены, поэтому большинство экспертов рекомендуют их отмену сразу же после получения положительных результатов теста на беременность [4, 6]. Однако допускается их использование у женщин с высокой степенью активности РА [19]. С целью снижения риска развития инфекций у детей необходимо избегать применения препаратов этой группы в период родов [20, 21]. ЛС, которые можно применять во время беременности Для облегчения боли можно применять парацетамол (категория В). Этот препарат считается анальгетиком выбора у беременных, однако при болях, вызванных воспалительными явлениями в суставах, он часто оказывается неэффективным. Кроме того, в последнее время беспокойство вызывает ассоциация между применением парацетамола во время гестации и риском развития аллергических заболеваний, прежде всего бронхиальной астмы у ребенка, показанная в ряде исследований и подтвержденная результатами метаанализа [22]. Альтернативой парацетамолу, особенно во II триместре беременности, могут быть НПВП. Несмотря на то что большинство широко применяемых неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), таких как диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, относятся в первые два триместра беременности к категории В FDA, они, возможно, способны нарушать имплантацию бластоцист и повышать риск невынашивания беременности, особенно при применении в период зачатия или при продолжительности курса лечения более 1 нед [23, 24]. Поскольку для имплантации необходима активность ЦОГ-2, эти данные теоретически можно распространить и на селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы). Поэтому в течение менструального цикла, когда женщина с РА пытается забеременеть, рекомендуется отменять все НПВП [25]. Их прием можно возобновить при получении положительных результатов тестов на беременность или в случае начала менструального кровотечения. В связи с повышением риска преждевременного закрытия аортального протока применения НПВП необходимо избегать в III триместре беременности, особенно после 31-й недели. Прием НПВП во время беременности может приводить к нарушению функции почек у плода. Кроме того, нарушая почечный кровоток у плода, НПВП могут способствовать развитию маловодия. Оптимальным является периодический прием неселективных НПВП. Предпочтение по возможности следует отдавать препаратам с коротким периодом полувыведения. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 значительно хуже изучены у беременных, чем неселективные НПВП. В экспериментах на животных они не оказывали тератогенного действия, однако до получения более полной информации об их безопасности в период гестации у человека следует избегать их назначения беременным. К числу достаточно безопасных препаратов во время беременности относятся кортикостероиды. Низкие их дозы (внутрь или интраартикулярно) можно применять на протяжении всей беременности. Внутрисуставные инъекции вызывают быстрое и длительное облегчение симптомов у пациентов с активным артритом одного или нескольких суставов. Аналогичный эффект наблюдается и при применении короткого курса высоких пероральных доз (выше 20 мг ежедневно) преднизона с последующим постепенным снижением дозы в течение 2–3 нед. Данные о влиянии преднизона на плод противоречивы. В ряде исследований его применение в суточных дозах 5–15 мг ассоциировалось с повышенным риском развития преэклампсии и рождения ребенка с низким весом [26, 27]. В других проспективных исследованиях негативного влияния преднизона на вес новорожденного не выявлено [1]. Длительное лечение этим препаратом в период гестации в дозах выше 15 мг/сут приводило к повышению риска развития внутриутробных инфекций и преждевременных родов [26]. Прием кортикостероидов в I триместре беременности вне зависимости от применяемого препарата был связан с небольшим повышением риска небных расщелин (1,3–3,3 ребенка с небными расщелинами на 1000 живорождений по сравнению с 1:1000 в популяции) [28], поэтому назначения кортикостероидов по возможности следует избегать до 10-й недели гестации [6]. В случае необходимости применения в I триместре кортикостероиды следует использовать в минимальной эффективной суточной дозе. При решении вопроса о назначении кортикостероидов беременной следует также принимать во внимание их потенциальные нежелательные эффекты у матери – гипертензию, стероидный диабет и прибавку в весе. Среди препаратов, модифицирующих заболевание, допустимо применение во время беременности противомалярийных средств (гидроксихлорохин, хлорохин), сульфасалазина, месалазина, азатиоприна и циклоспорина в виде монотерапии или в комбинации с низкими дозами кортикостероидов. Среди противомалярийных препаратов предпочтение лучше отдавать гидроксихлорохину в связи с его лучшей изученностью и меньшей, чем у хлорохина, кумуляцией в тканях матери. Безопасность гидроксихлорохина для плода была показана в проспективных и ретроспективных исследованиях и подтверждена результатами метаанализа клинических исследований [29]. Его применение во время беременности не ассоциировалось с повышенным риском врожденных аномалий, снижением частоты живорождений, а также преждевременных родов, спонтанных абортов или смерти плода. В клинических исследованиях также не наблюдалось длительных нарушений зрения, слуха, роста и развития у детей, внутриутробно подвергшихся воздействию этого препарата [30, 31]. Имеющиеся данные также позволяют предположить безопасность применения во время гестации препаратов 5-аминосалициловой кислоты – сульфасалазина и месалазина. В метаанализе (n=2200), где сравнивали исходы беременности у 642 женщин с синдромом раздраженной толстой кишки, получавшими эти препараты, и 1558 нелеченных женщин, повышенного риска возникновения врожденных аномалий под влиянием производных 5-аминосалициловой кислоты не выявлено [32]. Сульфасалазин, антагонист фолиевой кислоты, Таблица 2. Терапия обострения РА во время беременности [6] Клинические проявления ЛС, применение которых возможно во время беременности Комментарии Острый артрит (боль и скованность) в одном или нескольких суставах Внутрисуставные кортикостероиды или НПВП, включая диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, мефенамовую кислоту, напроксен, пироксикам Прием НПВП следует прекратить на 32-й неделе гестации Боль Парацетомол (ацетаминофен) В дозе 1–4 г в день можно принимать на протяжении всей беременности Системное обострение Пероральные кортикостероиды В I триместре доза не должна превышать 15 мг (в пересчете на преднизон) Хлорохин или гидроксихлорохин В связи с меньшим распределением в тканях предпочтение следует отдавать гидроксихлорохину Азатиоприн Ограничить дозу до 2 мг/кг/сут Циклоспорин Контроль артериального давления у матери Сульфасалазин Обязательно в сочетании с фолиевой кислотой в суточной дозе 2 г можно принимать на протяжении всей беременности одновременно с фолатами. Азатиоприн и циклоспорин не рассматривают в качестве препаратов первой линии при РА. Причина этого заключается в их более низкой эффективности, а в случае азатиоприна и более высокой частоте побочных эффектов по сравнению с другими препаратами, модифицирующими заболевание, и биотехнологическими препаратами [33]. В проспективном исследовании типа «случай–контроль» не было выявлено повышенного риска возникновения врожденных аномалий у детей, чьи матери принимали азатиоприн в дозе 50–100 мг в день (n=160) по сравнению с детьми здоровых матерей, не получавших лекарственной терапии (n=200) [34]. Напротив, в когортном исследовании c участием пациенток с болезнью Крона применение во время беременности (n=20) азатиоприна и его активного метаболита 6-меркаптопурина ассоциировалось с почти трехкратным увеличением числа врожденных аномалий у новорожденных по сравнению с детьми нелеченных женщин [35]. В случае необходимости применения азатиоприна у беременных его суточная доза из-за риска угнетения гемопоэза у новорожденных не должна превышать 2 мг/кг [6]. Национальный регистр беременностей, наступивших у женщин с трансплантированным солидным органом, США (US National Transplantation Pregnancy Registry – NTPR) содержит информацию об исходах более 2400 беременностей у женщин, получавших циклоспорин [36]. По данным этого регистра частота врожденных аномалий при применении циклоспорина во время беременности составляет 3% и не отличается от таковой у населения в целом. Антенатальное воздействие циклоспорина также не приводило к повышению детской смертности. Аналогичные выводы были сделаны и в метаанализе, оценивавшем исходы беременностей, во время которых применяли циклоспорин [37]. Анализ исходов 166 беременностей показал, что применение во время гестации циклоспорина не оказывает отрицательного влияния на функцию печени и почек у новорожденных [38]. В суточной дозе 2,5–5,0 мг/кг циклоспорин можно применять на протяжении всей беременности. Рекомендации по лечению обострения РА во время беременности суммированы в табл. 2.

About the authors

E. A Ushkalova

O. L Romanova

T. S Illarionova

References

Supplementary files