Vliyanie rozuvastatina na lipidnyy obmen,‌‌mikrotsirkulyatsiyu i pokazateli tsentral'noy gemodinamiki u bol'nykh s ostrym koronarnym sindromom

Full Text

П оиск новых методов лечения острого коронарного синдрома (ОКС) остается актуальной проблемой современной кардиологии. Нестабильная атеросклеротическая бляшка, потерявшая свою целостность в ходе асептического воспаления, предопределяет формирование тромбоза коронарной артерии и развитие ОКС. Статины наиболее эффективно и стабильно снижают уровень липидов крови, они имеют многочисленные дополнительные благоприятные эффекты, способные повлиять на клиническое течение ишемической болезни сердца (ИБС). В настоящее время изучаются их противовоспалительное действие, влияние на функциональное состояние эндотелия, гемостаз, показатели центральной гемодинамики и микроциркуляцию. Однозначного ответа на вопрос, являются ли перечисленные эффекты следствием гиполипидемического действия статинов или каких-либо других «нелипидных» механизмов пока не получено. Тем не менее можно констатировать, что «нелипидные» эффекты препаратов данной группы имеют важное значение. Согласно современным представлениям, стабилизация процессов, происходящих в нестабильных атеросклеротических бляшках, может устранить развитие серьезных осложнений ИБС. Мертенил (розувастатин) (Гедеон Рихтер, Венгрия) представляет собой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы III поколения. В сравнительных исследованиях терапия розувастатином приводила к существенно большему снижению уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и общего холестерина (ОХС), чем при использовании других статинов (аторвастатин, симвастатин и правастатин), и к значительно более выраженному уменьшению концентрации триглицеридов (ТГ) в сравнении с лечением симвастатином и правастатином. У клинически здоровых лиц с нормальным уровнем ХС ЛПНП и повышенным С-реактивным белком (СРБ) прием розувастатина ассоциируется с уменьшением частоты сердечно-сосудистых событий. Его химические и фармакокинетические свойства (низкие липофильность и способность ингибировать цитохромы семейства Р-450) обусловливают крайне ограниченное проникновение во внепеченочные ткани, меньший риск миотоксичности и лекарственных взаимодействий. Мертенил обладает мощным липидснижающим эффектом, имеет хороший профиль переносимости и меньший риск лекарственных взаимодействий. В последние годы большое внимание уделяется состоянию микроциркуляторного русла – важному компоненту патогенеза ОКС. Расстройства микроциркуляции играют важную роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний, поэтому объективная регистрация периферического кровотока необходима для оценки состояния и механизмов регуляции кровотока с последующим выбором лекарственных средств для коррекции возникших нарушений, а также для оценки эффективности проводимого лечения. Выделяют несколько гемодинамических типов микроциркуляции (ГТМ). Нормоциркуляторный ГМТ встречается у здоровых лиц без нарушения периферической гемодинамики. К патологическим ГТМ относятся гиперемический, спастический, стазический и застойный, которые отражают разнообразные варианты нарушения микроциркуляции. Существуют смешанные ГТМ, представляющие собой сочетание двух и более гемодинамических типов микроциркуляции. Определение того или иного ГТМ основано на комплексном анализе данных, полученных при проведении функциональных проб и может служить руководством к выбору терапии и оценке ее эффективности. Цель данного исследования заключалась в изучении роли розувастатина в комплексной терапии больных с ОКС. Были изучены показатели липидного спектра плазмы крови, данные Эхо-КГ и суточного мониторирования ЭКГ, динамика состояния микроциркуляции и некоторые биохимические показатели, позволяющие оценить безопасность и эффективность проводимого лечения. Регистрировались неблагоприятные исходы и побочные явления у больных с ОКС в ходе 30-дневного наблюдения. Материалы и методы В сравнительное исследование были включены 78 пациентов. Критериями включения были ОКС как без элевации, так и с элевацией сегмента ST, гиперлипидемия (ОХС плазмы крови более 5,2 ммоль/л, ХС ЛПНП плазмы крови более 2,5 ммоль/л). В исследование не включали женщин детородного возраста, пациентов с семейной гиперхолестеринемией, тяжелыми поражениями печени и почек, гемодинамически значимыми нарушениями ритма сердца. Исключали также пациентов, получавших гиполипидемические препараты в течение 1 мес до включения в исследование. Все пациенты были распределены на 2 сравнимые группы методом случайной выборки. В 1-ю (основную) группу вошел 31 пациент (средний возраст 63,2±7,3 года), во вторую – 47 пациентов (средний возраст 60,9±8,2 года). Обе группы получали терапию нитратами, дезагрегантами, антикоагулянтами, фибринолитиками, b-блокаторами, ингибиторами АПФ (ИАПФ). Существенных различий в базисной терапии между группами не было. Кроме стандартной терапии пациенты 1-й группы получали розувастатин (Мертенил, Гедеон Рихтер, Венгрия) в дозе 40 мг 1 раз в сутки, который назначали в 1–2-е сутки ОКС. Общий срок наблюдения за пациентами составил 30±7 дней. Критериями прекращения терапии розувастатином были плохая переносимость препарата и/или повышение активности ферментов плазмы АСТ и АЛТ более чем в 3 раза от верхней границы нормы. Определение уровня липидов и активности печеночных трансаминаз проводилось исходно, через 5, 15, 30 дней лечения на биохимическом автомате «Vitros 250» (США). Таблица 1. Динамика липидного спектра крови у больных с ОКС в процессе лечения Показатели, ммоль/л Исходные данные Через 5 дней Через 15 дней Через 30 дней Общий холестерин (ОХС) 1-я группа 6,23±0,1 4,21±0,09* 3,8±0,09* 3,52±0,08* 2-я группа 6,38±0,16 6,37±0,1 6,41±0,08 6,2±0,13 ХС ЛПНП 1-я группа 4,52±0,08 2,87±0,08* 2,1±0,06* 1,85±0,02* 2-я группа 4,27±0,12 4,08±0,09 4,2±0,07 4,12±0,09 ХС ЛПВП 1-я группа 1,0±0,07 0,98±0,09 1,11±0,08 1,08±0,07 2-я группа 1,1±0,08 0,97±0,06 1,0±0,09 1,1±0,09 Триглицериды (ТГ) 1-я группа 3,11±0,21 2,6±0,12 2,3±0,1* 2,1±0,08* 2-я группа 2,96±0,17 3,05±0,14 2,9±0,09 3,23±0,11 Примечание. *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Таблица 2. Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ Показатель 1-я группа, ∆% 2-я группа, ∆% Выявление НЖТ, % -24* -18,5* Выявление частой НЖЭ, % -7,7* -6,7 Выявление частой ЖЭ, % -26,8* -29,7* Выявление ЖТ, % -100* -100* Число эпизодов ишемии за сутки -83,8* -11 Средняя продолжительность эпизода ишемии, мин -59,4* -18,1 безболевая ишемия -58* -12,7 болевая ишемия -61,7 -17,9 Максимальное смещение ST, мВ -42 -18 Примечание. *р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Всем больным в 1-е сутки после госпитализации проводили Эхо-КГ на аппарате «VIVID 7» GE (США) и суточное мониторирование ЭКГ с использованием кардиорегистратора «Sсhiller, МТ-101» (Швейцария). Анализировались основные параметры центральной гемодинамики (КДО, КСО, ФВ%, сократительная способность левого желудочка – ЛЖ), а также показатели суточного мониторирования ЭКГ: аритмии (экстрасистолы, их общее количество и процент от общего числа анализируемых комплексов, наличие пробежек тахикардии, мерцательной аритмии, паузы). Оценивали среднюю продолжительность эпизодов ишемии, их частоту за сутки и максимальное смещение сегмента SТ, которое расценивали как значимое при элевации более 2 мм и депрессии на 1 мм продолжительностью не менее 1 мин. Полученный протокол сопоставляли с дневником пациента для выявления совпадения субъективных ощущений и изменений ЭКГ. Контрольное исследование Эхо-КГ и мониторирование ЭКГ осуществляли через 30 дней. Оценка состояния микроциркуляции проводилась в динамике методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием дыхательной и окклюзионной функциональных проб. Оценивали показатель микроциркуляции (ПМ), величина которого пропорциональна скорости движения эритроцитов, величине гематокрита и количеству функционирующих капилляров в исследуемом участке кожи) и коэффициент вариации (Kv – соотношение между перфузией ткани и величиной ее изменчивости). Была проанализирована амплитуда низкочастотных колебаний кровотока (LF, отражающая сократительную активность микрососудов прекапиллярного русла), высокочастотных колебаний кровотока (HF, обусловленная периодическими изменениями давления в венозном отделе сосудистого русла в результате дыхательных экскурсий) и пульсовых колебаний кровотока (CF, обусловленных изменениями скорости движения эритроцитов в микрососудах, вызываемыми перепадами систолического и диастолического давления). Кроме того, определяли внутрисосудистое сопротивление (АCF/ПМ) и индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ), характеризующий соотношение пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции. На основании анализа допплерограммы и функциональных проб нами выделялись ведущие нарушения микрогемодинамики – спазм, стаз, застой, гиперемия или их комбинация. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы «STATISTICA 6» производства StatSoft Russia, 1999 г. Результаты исследования Больные хорошо переносили терапию розувастатином в дозе 40 мг/сут и клинически значимых побочных явлений за период наблюдения отмечено не было. У одного пациента на фоне приема 40 мг/сут розувастатина уровень трансаминаз крови достиг двух лабораторных норм, в связи с чем доза препарата была уменьшена до 10 мг/сут. Дальнейший анализ активности трансаминаз крови данного пациента показал их нормализацию. На фоне месячной терапии розувастаТаблица 3. Динамика основных показателей Эхо-КГ у больных с ОКС на фоне лечения Показатель 1-я группа, ∆% 2-я группа, ∆% КДО, мл +1,0 +1,4 КСО, мл -2,1 -0,5 ФВ, % +5,9 +3,7 ИЛС, ед. -5,2 -2,8 Примечание. ∆% по сравнению с исходными значениями. Таблица 4. Основные параметры ЛДФ при ОКС Параметры ЛДФ 1-я группа 2-я группа Исходные данные На фоне терапии ∆% Исходные данные На фоне терапии ∆% ПМ, перф. ед. 6,5±0,3 9,1±0,4* +29,4 6,8±0,3 7,7±0,2* +11,6 Kv, % 9,2±0,4 9,9±0,6 +7,7 9,2±0,5 9,9±0,6 +8,4 ACF/ПМ, перф. ед. 6,5±0,1 5,1±0,2* -21,4 7,4±0,1 7,0±0,1* -5,0 ALF/3 СКО, перф. ед. 44,1±2,0 36,5±2,2* -17,3 33,9±1,8 36,3±2,1 +6,9 AHF/3 СКО, перф. ед. 16,7±1,1 14,7±1,1 -11,9 18,5±1,3 16,9±1,2 -8,1 ACF/3 СКО, перф. ед. 12,4±1,4 16,5±1,2* +33,1 14,9±1,2 17,9±1,3* +19,7 ИЭМ, перф. ед. 1,1±0,1 1,4±0,1* +25,9 0,9±0,1 1,3±0,2* +34,3 Эндотелиальная активность, % 12,5±1,9 9,8±2,0 -21,6 11,8±2,4 10±2,2 -15,3 Примечание. *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. тином (1-я группа) все пациенты достигли целевых значений ОХС, ХС ЛПНП. Обнаружено достоверное снижение уровня ОХС на 43,5, ХС ЛПНП – на 59,1, триРаспределение типов ДД у больных с ОКС на 30-е сутки исследования. 67,8 глицеридов – на 32,5%. Значимого влияния препарата на ХС ЛПВП не наблюдалось (табл. 1). По данным холтеровского мониторирования ЭКГ частота выявления наджелудочковой тахикардии (НЖТ), частой наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭ) более 20 в час, максимально снизилась у пациентов, принимавших розувастатин. В основной группе динамика этих показателей составила 24 (р<0,05) и 70,00 60,00 50,00 40,00 30,00 20,00 10,00 0,00 53,1 12,9 23,4 16,1 19,2 I II 3,2 4,3 7,7% (р<0,05), в контрольной группе 18,5 (р<0,05) и 6,7%. Выявление частой желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) уменьшилось в одинаковой степени на 26,8 (р<0,05) и 29,7% (р<0,05) в обеих группах соответственно. На фоне терапии пробежки неустойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ) не регистрировались в обеих группах (табл. 2). Общая частота ишемических событий в группе розувастатина уменьшилась на 83,8% (р<0,05), средняя продолжительность приступа ишемии сократилась на 59,4% (р<0,05), продолжительность безболевой ишемии снизилась на 58% (р<0,05), болевой – на 61,7%, максимальное смещение сегмента ST – на 42%, что значительно превышало динамику этих показателей в контрольной группе (см. табл. 2). Исследование параметров центральной гемодинамики через 1 мес терапии свидетельствуют о процессах ремоделирования ЛЖ. Стабилизация сократительной функции происходила на фоне прогрессирующего расширения, увеличения сферичности ЛЖ и уменьшения степени асинергии миокарда. Рост КСО и КДО более выражен среди пациентов контрольной группы, а увеличение глобальной сократимости ЛЖ у них было минимальным. Через 1 мес терапии в отличие от больных 2-й группы пациенты, получавшие розувастатин, имели лучшую динамику структурно-функциональных параметров сердца, отражающую процесс обратного развития ремоделирования ЛЖ. Рост ФВ ЛЖ среди пациентов основной группы составил 5,9%, на фоне уменьшения индекса локальной сократимости (-5,2%). Улучшение 1 2 3 4 1 – отсутствие диастолической дисфункции; 2 – рестриктивный тип ДД; – псевдонормальный тип ДД; – ДД по типу нарушенной релаксации локальной сократимости обусловлено, по-видимому, исчезновением феномена оглушенного миокарда, который имел место у ряда больных после проведенной тромболитической терапии. Во 2-й группе пациентов динамика показателей Эхо-КГ была сопоставима с таковой у больных 1-й группы, но показатели восстановления систолической функции ЛЖ оказались хуже. Увеличение ФВ ЛЖ составило 3,7%, уменьшение ИЛС – -2,8% (табл. 3). Проведенное исследование показало стабилизирующее действие препарата на структуру диастолического наполнения ЛЖ. В конце исследования диастолическая дисфункция отсутствовала у 67,8% больных 1-й группы и только у 53,1% во 2-й группе. При анализе трансмитральных потоков выявлено, что у пациентов обеих групп к 30-му дню наблюдения диастолическая дисфункция (ДД) по типу нарушенной релаксации диагностирована у 3,2 и 4,3% пациентов соответственно. Более тяжелый, псевдонормальный тип ДД выявлен у 16,1% в 1-й и у 19,2% – во 2-й группах наблюдения. Распределение пациентов с рестриктивной диастолической дисфункцией по группам осталось неизменным и составило в 12,9 и 23,4% соответственно. Таким образом, включение розувастатина в тераТаблица 5. Динамика типов микроциркуляции на фоне терапии (%) Гемодинамические типы 1-я группа 2-я группа Исходные данные На фоне терапии ∆% Исходные данные На фоне терапии ∆% Нормоциркуляторный 32,3 71,0 +38,7 21,3 34,0 +12,7 Гиперемический 6,4 0 -6,4 4,3 0 -4,3 Стазический 22,6 9,7 -12,9 23,4 17,0 -6,4 Спастический 12,9 19,3 +6,4 25,5 21,3 -4,2 Спастико-гиперемический 19,4 0 -19,4 8,5 12,8 +4,3 Застойный 6,4 0 -6,4 17,0 14,9 -2,1 Таблица 6. Распределение ФК стенокардии на фоне терапии ФК стенокардии 1-я группа 2-я группа Исходные данные На фоне терапии ∆% Исходные данные На фоне терапии ∆% I 0 25,8 +25,8* 0 12,7 +12,7 II 32,2 48,4 +16,2 46,8 53,2 +6,4 III 58,1 25,8 -32,3* 42,6 29,8 -12,8 IV 9,7 0 -9,7 10,6 4,3 -6,3 Примечание. *p<0,05 по сравнению с исходными значениями. Таблица 7. Неблагоприятные исходы и побочные явления у больных с ОКС (%) Побочные явления 1-я группа 2-я группа ∆% Смерть 3,2 6,4 -3,2 Рецидив ИМ или его развитие 6,4 10,6 -4,2 Ранняя постинфарктная стенокардия 9,7 10,6 -0,9 Смерть+инфаркт+ишемия 19,3 27,6 -8,3 Инсульт 0 2,1 -2,1 Прогрессирование сердечной недостаточности 3,2 4,3 -1,1 Повышение трансаминаз 3,2 0 +3,2 пию больных с ОКС способствует большей сохранности диастолической функции ЛЖ, предупреждая в дальнейшем развитие его систолической дисфункции (см. рисунок). ПМ, индекс эффективности микроциркуляции (ИЭМ) у всех больных с ОКС до начала терапии были достоверно снижены при достоверном возрастании внутрисосудистого сопротивления (ACF/ПМ). Установлено существенное изменение уровня эндотелиальной активности, которая при развитии ОКС возрастает, что свидетельствует о снижении тканевого кровотока, вазомоторной активности микрососудов и может быть расценено как реакция на снижение сердечного выброса и активацию нейрогормональных систем. У больных, получавших традиционную терапию ОКС, ПМ возрос на 11,6%, но наиболее выраженный достоверный его прирост произошел в группе розувастатина – на 29,4%. В 1-й группе снизилось внутрисосудистое сопротивление на 21,4% (р<0,05), во 2-й – на 5,0% (р<0,05). Существенного изменения коэффициента вариации (Kv) в обеих группах не наблюдалось. Обращает на себя внимание снижение эндотелиальной активности как при терапии розувастатином – на 21,6%, так и без нее – на 15,3% (табл. 4). У пациентов с ОКС исходно преобладали спастический ГТМ, который составил в среднем по группам 19,2% и стазический ГТМ 23,0%. На долю гиперемического, спастико-гиперемического и застойного ГТМ пришлось 5,4, 13,9 и 11,7% соответственно. Нормоциркуляционный ГТМ был выявлен у 26,8% обследованных больных с ОКС. На фоне терапии тяжелые формы нарушения микрогемодинамики частично регрессировали. Количество пациентов с застойным ГТМ уменьшилось на 2,1% во 2-й группе, и он полностью исчезает на фоне лечения розувастатином. В контрольной группе количество пациентов со стазическим ГТМ уменьшилось на 6,4%, а при лечении розувастатином встречаемость его снизилась на 12,9%. Распространенность спастического ГТМ увеличилась на 6,4% в 1-й группе и уменьшилась на 4,2% во 2-й группе. Частота гиперемического ГТМ в среднем по группам осталась без изменений. Хорошо поддается коррекции спастико-гиперемический тип, который трансформируется в спастический и нормоциркуляторный. На фоне лечения в обеих группах увеличилось (на 38,7 и 12,7%, соответственно) число больных с нормоциркуляторным гемодинамическим ГТМ, что убедительно свидетельствует об улучшении состояния микроциркуляции, которое происходит как за счет уменьшения стаза крови в периферических сосудах, так и нормализации собственной гладкомышечной активности микрососудов. Положительная динамика всех показателей микроциркуляции была более выражена на фоне применения розувастатина (табл. 5). Под влиянием проведенного лечения состояние больных обеих групп улучшилось, практически исчезли приступы стенокардии в покое. К 30-му дню наблюдения у пациентов основной группы преобладали I и II ФК стенокардии и составили 8 (25,8%) и 15 (48,4%) соответственно. Количество больных с III ФК стенокардии достоверно уменьшилось на 32,3%, стенокардия покоя не регистрировалась. Прогрессирование стенокардии выявлено у 3 (9,7%) больных. Положительная динамика в распределении пациентов по ФК стенокардии в контрольной группе оказалась менее выраженной. Преимущественно преобладали II ФК – 25 (53,2%) и III ФК – 14 (29,8%), на долю I ФК пришлось 6 (12,7%), стенокардия IV ФК выявлена у 2 (4,3%). Прогрессирование стенокардии выявлено у 5 (10,6%) пациентов контрольной группы (табл. 6). Количество неблагоприятных исходов у больных с ОКС за месяц наблюдения оказалось существенно ниже в основной группе. Один человек из этой группы умер от рецидива инфаркта миокарда (ИМ). Во 2-й группе было 3 смертельных исхода. Рецидив ИМ отмечен у 5 пациентов контрольной группы и у 2 пациентов основной. В обеих группах ранняя постинфарктная стенокардия выявлена у 3 и 5 пациентов соответственно. Суммарная частота случаев смерти, рецидивов ИМ и ранней постинфарктной стенокардии была ниже на 8,3% в основной группе. Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 1 пациента 1-й группы и 2 пациентов 2-й группы. (табл. 7). Заключение По данным проведенного исследования розувастатин (Мертенил, Гедеон Рихтер, Венгрия) в дозе 40 мг/сут является эффективным препаратом, препятствующим развитию тяжелых ишемических исходов (сосудистая смерть, инсульт, ИМ) и прогрессированию сердечной недостаточности. Мертенил хорошо переносится пациентами, его профиль безопасности сравним с таковым для других доступных на сегодня статинов. Важно, что на фоне терапии розувастатином больных с ОКС с первых дней наблюдается значительное улучшение липидных показателей плазмы крови, все пациенты, получавшие розувастатин, достигли целевых значений ОХС и ХС ЛПНП. По данным суточного мониторирования ЭКГ выявлено уменьшение частоты эпизодов ишемии и их продолжительности, повышение антиаритмического эффекта проводимого лечения при дополнительном назначении розувастатина. Положительное влияние розувастатина на показатели суточного мониторирования ЭКГ, возможно, связано с благоприятной динамикой агрегации тромбоцитов, улучшением потоковых свойств крови, нормализацией показателей липидного обмена и как следствие регрессом эндотелиальной дисфункции. Мертенил благоприятно влияет на показатели центральной гемодинамики, замедляет процессы ремоделирования ЛЖ. Выявлен ряд закономерностей, отражающих улучшение показателей микрогемодинамики у больных с ОКС на фоне терапии розувастатином. Таким образом, Мертенил можно рассматривать как средство, улучшающее прогноз и течение ОКС.

About the authors

V. S Zadionchenko

G. G Shekhyan

N. B Shakhray

A. M Shchikota

A. A Yalymov

References

Supplementary files