Profilaktika narusheniy mozgovogo krovoobrashcheniya

Full Text

П риоритетной проблемой в современной медицине является проблема цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ). Высокий процент летальности и инвалидизации при ЦВЗ привел к пониманию того, что инсульт, как и хроническую ишемию головного мозга легче предупредить, чем лечить, поэтому в настоящее время большое внимание уделяется вопросам профилактики ЦВЗ. Транзиторные ишемические атаки С точки зрения актуальности и эффективности профилактических мероприятий необходимо рассматривать и транзиторные ишемические атаки (ТИА). В первые сутки после ТИА инсульт развивается у 10% больных, у 20% – в течение 3 мес. 10% перенесших ТИА погибают от инфаркта миокарда в течение года. Почти у 30% в течение 5 лет развивается мозговой инсульт, причем тяжесть его течения напрямую связана с частотой и количеством случаев ТИА. Подобно инсультам, риск ТИА значительно растет с возрастом. По данным Cardiovascular Health Study (1993 г.), заболеваемость ТИА составляла 2,7% среди мужчин 65–69 лет и 1,6% среди женщин того же возраста, а у лиц 75–79 лет она увеличивалась уже до 3,6 и 4,1% у мужчин и женщин соответственно. В британском исследовании P.Rothwell и соавт. (2004 г.) распространенность ТИА у лиц старше 85 лет достигала уже 6,41 на 1 тыс. Точную распространенность ТИА оценить сложно, учитывая различные критерии диагностики этой патологии в разных эпидемиологических исследованиях. Эксперты American Heart Association (AHA) и American Stroke Association (ASA) проанализировали литературные данные из научной базы данных Medline с 1990 по 2007 г. и пересмотрели определение ТИА в связи с современными доказательными данными, а также значимость ТИА как фактора риска развития инсульта [7, 13]. В документе подчеркивается, что традиционное представление о ТИА как о «доброкачественном» нарушении мозгового кровообращения некорректно. И ТИА, и инсульты относятся к опасным патологическим состояниям, сопровождающимся ишемией центральной нервной системы. ТИА так же, как и инсульт, отражает несоответствие между потребностями мозга в кровоснабжении и реальным кровообращением и в связи с этим является маркером высокого риска. Вместе с тем ТИА дает шанс обнаружить подобные нарушения мозгового кровообращения до того, как произошли необратимые изменения тканей, следовательно, ТИА – это прежде всего возможность снизить риск цереброваскулярной катастрофы, предупредить смерть или инвалидность пациента. И нужно использовать эту возможность по максимуму. Именно поэтому ТИА все больше привлекает к себе внимание как патология, потенциально не менее опасная, чем инсульт, но при этом предоставляющая возможность повлиять на прогноз пациента в большей степени, чем после случившегося инсульта. Тромбообразование Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования хронической ишемии. Об этом свидетельствует факт обнаружения фибрина и скопления тромбоцитов в атероме, а также микроэмболизация микроциркуляторного русла фрагментами разрушающейся «тромбоцитарной пробки», что может привести к развитию сердечной недостаточности и сосудистой деменции [3–5, 8]. В связи с этим применение препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, теоретически обосновано для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза. В то же время эффективность непрерывной антиагрегантной терапии на сегодняшний день доказана лишь при вторичной профилактике ишемического инсульта (ИИ) и асимптомных каротидных стенозах более 50% и должна осуществляться с учетом выявленных факторов риска, особенностей гемостаза у конкретного пациента, а также данных об эффективности, безопасности и переносимости выбранного антиагрегантного препарата [9, 10, 12, 16]. Антиагреганты История доказательств эффективности антиагрегантов в лечении и профилактике ЦВЗ исчисляется десятилетиями, однако только благодаря опыту, накопленному за последние годы в клинических исследованиях, индивидуализированная антиагрегантная терапия стала реальностью. Самым изученным препаратом до настоящего времени остается ацетилсалициловая кислота (АСК), эффективность которой в отношении большинства сердечно-сосудистых заболеваний высокого риска доказана в широком диапазоне доз (30–1500 мг/сут) по результатам более 70 проспективных контролируемых рандомизированных многоцентровых исследований [17, 18]. Благодаря доступности, относительной безопасности и фармакоэкономическим параметрам АСК явилась «золотым стандартом» антиагрегантной терапии. Оптимальный антитромбоцитарный эффект АСК, связанный с избирательным блокированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), участвующей в образовании тромбоксана А2, при полной интактности ЦОГ-2, отвечающей за продукцию вазодилататора и антиагреганта простациклина в эндотелии сосудов, проявляется уже при использовании малых доз (75–100 мг/сут). В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов и благоприятный эффект снижается [10]. Кроме того, при применении АСК в дозе более 300 мг/сут значительно возрастает частота побочных эффектов, прежде всего гастроэнтеротоксических, с развитием желудочно-кишечных кровотечений [9, 10]. Все это, а также данные разных авторов о том, что до 75% сосудистых событий возникают на фоне продолжающейся АСК-терапии, направило на поиск препарата, влияющего на другие звенья тромбообразования. В этой связи внимание исследователей привлек дипиридамол, известный в клинической практике более 40 лет. Механизм действия дипиридамола связан с конкурентным ингибированием аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы, что приводит к повышению содержания аденозина и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В результате этого уменьшается адгезия тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, предотвра| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 5 щаются их агрегация и реакция освобождения активных веществ. В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет освобождения плазминогена из стенки сосудов. Существует мнение, что фундаментальная роль дипиридамола не антиагрегантная, а стабилизирующая в отношении метаболического пула тромбоцита [10]. Важно также, что применение различных доз делает антиагрегантный эффект дипиридамола управляемым. Сосудорасширяющее и ангиопротективное действие дипиридамола связано с накоплением цАМФ и аденозина в эндотелиальных клетках, а также с индукцией синтеза эндотелием простациклина и оксида азота [1, 2, 10]. Кроме того, установлено, что дипиридамол тормозит экспрессию провоспалительных цитокинов и металлопротеиназы-9, участвующей в индукции процесса тромбогенеза [1, 2, 10]. Первый опыт сочетанного применения АСК и дипиридамола с целью профилактики повторного инсульта был получен в европейских исследованиях ESPS-1 и ESPS-2, проведенных в 1990-х годах, причем в исследовании ESPS-2 в составе комбинированной терапии использовался дипиридамол замедленного высвобождения. В результате было доказано статистически значимое преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК или дипиридамолом. При сравнении эффективности дипиридамола и АСК статистических различий получено не было, что позволило рассматривать дипиридамол в качестве эффективной альтернативы при непереносимости АСК [6]. Позднее R.Sacco и соавт. (2005 г.) дополнительно проанализировали данные исследования ESPS-2, показав наибольшую эффективность комбинированной терапии среди лиц с высоким риском инсульта. В свете дискуссий о безопасности применения дипиридамола при ишемической болезни сердца (ИБС) H.Diener и соавт. в 2001 г. провели ретроспективный анализ частоты «сердечных» событий (стенокардии, инфаркта миокарда, коронарной смерти) в каждой из исследуемых подгрупп (1-я – плацебо, 2-я – монотерапия АСК 50 мг/сут, 3-я – монотерапия дипиридамолом 400 мг/сут в 2 приема, 4-я – АСК 50 мг/сут + дипиридамол 400 мг/сут). Авторы пришли к выводу, что частота указанных событий в группе больных, получавших монотерапию дипиридамолом была не выше по сравнению с монотерапией АСК, т.е. дипиридамол не уступал АСК также и в отношении осложнений ИБС. В 2006 г. были опубликованы результаты исследования ESPRIT, которое было призвано разрешить неопределенность в вопросе о целесообразности сочетанного назначения АСК и дипиридамола. В исследование вошли пациенты, перенесшие ТИА или малый ИИ. Все пациенты были поделены на группы, получавшие фиксированную комбинацию дипиридамола с АСК (200 и 25 мг соответственно 2 раза в сутки) или только АСК, при этом доза АСК определялась лечащим врачом и должна была составлять от 30 до 325 мг/сут (в среднем 75 мг/сут). Условия проведения исследования были максимально приближены к клинической практике (малое число критериев невключения, возможность применения различных доз АСК). Результаты метаанализа исследования ESPRIT показали достоверное снижение суммарного риска случаев сосудистой смерти, несмертельного инсульта и несмертельного инфаркта миокарда на 18% при применении комбинации АСК и дипиридамола при сравнении с монотерапией АСК, что дало основание рассматривать эту комбинацию в Европейских рекомендациях 2006 г. как приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоэмболическими церебральными ишемическими событиями. Тиенопиримидины Поиск антиагрегантных препаратов с альтернативным механизмом действия привел к появлению нового класса препаратов – тиенопиридинов, необратимых селективных блокаторов аденозиновых рецепторов, наиболее перспективным представителем которых является клопидогрел. Сравнительный анализ эффективности тиенопиридинов и АСК у пациентов с высоким риском развития сосудистых заболеваний (пациенты, недавно перенесшие инфаркт, инсульт или страдающие атерогенной перемежающейся хромотой) выявил значимое преимущество тиенопиридинов (исследование CAPRIE, 1996). В дальнейшем на основании крупных клинических исследований, в частности, CURE (2001 г.), сложилось мнение, что в популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском целесообразна длительная вторичная профилактика с помощью двойной антитромбоцитарной терапии клопидогрел+АСК. Однако в крупномасштабных исследованиях MATCH (2004 г.) и CHARISMA (2006 г.) не выявлено преимуществ комбинации клопидогрела и низких доз АСК для предупреждения атеротромботических событий по сравнению с монотерапией клопидогрелом и зарегистрировано большое количество жизнеугрожающих кровотечений [11, 20]. На основании этих данных в настоящее время комбинированная терапия клопидогрелом и АСК показана лишь при наличии некоторых специфических показаний (например, после чрескожных коронарных вмешательств с установкой коронарного стента, при остром коронарном синдроме), клопидогрел рекомендован в качестве альтернативного препарата при непереносимости АСК или АСК-резистентности (ESO, 2008, AHA/ASA, 2008) [16]. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов Теоретически наиболее эффективными из антиагрегантов представлялись моноклональные антитела – специфические блокаторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов (дезинтегрины, интегрилины), которые могут прекратить процесс агрегации на конечном этапе и при экспериментальном инсульте уменьшали тромбоз и ишемическое повреждение мозга. Однако клинический опыт использования блокаторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов ограничивается результатами исследования BRAVO, досрочно прекращенного в связи с побочными, в основном геморрагическими, осложнениями. Добавление моноклональных антител, в частности, препарата ReoPro (абсиксимаб) к базисной (АСК и тиенопиридины) терапии у больных с каротидным стентированием, а также применение его у больных, подвергшихся процедуре баллонной ангиопластики, показало обнадеживающий результат [15]. Резистентность В последние годы широко обсуждается понятие резистентности к АСК, включающее в себя как неспособность АСК предупредить тромботические осложнения, так и невозможность подавить продукцию тромбоксана А2. В основе так называемой резистентности к АСК могут лежать различные генетические, биохимические и клинические причины, начиная от неадекватности дозировки до полиморфизма или мутации гена ЦОГ-1. К сожалению, до сих пор нет стандартизированных лабораторных тестов, позволяющих выявить резистентность к АСК [10]. В этой связи большой научный интерес представляют антагонисты тромбоксана A2, хотя первые клинические исследования II/III фазы препаратов ифетробан (ifetroban) и сулотробан (sulotroban) привели к неутешительным результатам. В настоящее время антагонист тромбоксана терутробан (terutroban) сравнивается с низкими дозами АСК в большом рандомизированном трайле PERFORM у пациентов с недавним цереброваскулярным эпизодом. Антикоагулянты Применение антикоагулянтов в профилактике некардиоэмболического инсульта показало отсутствие преимуществ перед антиагрегантами в отличие от кардиоэмболического инсульта, где ситуация была противоположной [12]. Это объясняется различным составом тромбов, формирующихся в полостях сердца и просвете артерий. Терапия оральными антикоагулянтами, конкретно варфарином, рекомендована пациентам после перенесенного кардиоэмболического инсульта, связанного или не связанного с мерцательной аритмией [16]. В то же время терапия варфарином требует регулярного контроля протромбина с расчетом Международного нормализованного отношения (МНО), терапевтические значения которого, необходимые для достижения оптимального соотношения эффективности и безопасности, находятся в диапазоне 2,0–3,0. Поэтому назначение антикоагулянтов не рекомендовано пациентам с низкой приверженностью терапии, неконтролируемой эпилепсией, частыми падениями и желудочно-кишечными кровотечениями. При наличии противопоказаний к терапии оральными антикоагулянтами на сегодняшний день рекомендована комбинированная терапия АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения [16]. В августе 2009 г. в Барселоне, на Европейском конгрессе кардиологов были впервые озвучены результаты двухгодичного рандомизированного слепого исследования Re-Ly (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy), в котором сравнивался с варфарином новый оральный антикоагулянт, конкурентный ингибитор тромбина дабигатран этексилат, уже получивший торговое название Прадакса (Pradaxa) в странах Евросоюза. В исследование были включены пациенты с мерцательной аритмией, имеющие еще хотя бы один некардиоэмболический фактор риска развития инсульта, например: перенесенный не более 6 мес назад инсульт или ТИА, фракция выброса менее 40, II–IV функциональный класс сердечной недостаточности по NYHA, возраст старше 75 лет или от 65 до 74 лет с сопутствующим диабетом, артериальной гипертензией или ИБС. Дабигатран в высоких и низких дозах показал сопоставимую с варфарином эффективность в отношении предотвращения инсульта, эмболии периферических сосудов и других сосудистых конечных точек при меньшей частоте геморрагических осложнений, приемлемой переносимости и самое главное – при отсутствии необходимости контроля МНО. С учетом полученных в исследовании результатов и простоты использования препарата дабигатран был назван оральным антикоагулянтом будущего. Комбинированные препараты На сегодняшний день с позиций доказательной медицины постулируется, что назначение антиагрегантов в отличие от имеющихся сегодня на рынке антикоагулянтов не требует тщательного лабораторного контроля и позволяет предотвратить повторные ишемические сосудистые события примерно у 1/3 больных [14, 19]. Агренокс Учитывая соотношение профилактической эффективности и безопасности при длительном применении, среди наиболее часто используемых антиагрегантов (АСК, дипиридамол, клопидогрел) самой перспективной представлялась комбинация дипиридамола с АСК, что послужило поводом для внедрения в клиническую практику препарата Агренокс (капсулы, содержащие 25 мг АСК стандартного высвобождения и 200 мг дипиридамола замедленного высвобождения). Уникальность механизма действия Агренокса достигается наличием в капсуле молекул винной кислоты, постепенно растворяющей дипиридамол и способствующей его постепенному высвобождению, в сочетании с быстродействующей АСК. Постоянство кислотности среды, которое обеспечивает винная кислота, позволяет избежать нарушения абсорбции дипиридамола в кишечнике, связанное с колебанием уровня кислотности желудочного сока, и тем самым улучшить биодоступность препарата и его остаточную эффективность. Таким образом, клинический эффект дипиридамола замедленного высвобождения невозможно воспроизвести применением форм дипиридамола стандартного высвобождения. В 2008 г. были опубликованы результаты масштабного исследования PRoFESS, посвященного оценке эффективности различных стратегий вторичной профилактики ИИ. Полученные данные свидетельствуют об аналогичной эффективности Агренокса и клопидогрела как средств вторичной профилактики ИИ при сопоставимой частоте геморрагических осложнений. В настоящее время Агренокс рекомендован как препарат первой линии для вторичной профилактики ИИ ведущими профессиональными ассоциациями Европы и Северной Америки (ESO, 2008, AHA/ASA, 2008).

About the authors

Yu. V Zhitkova

M. V Saykhunov

D. R Khasanova

References

Supplementary files