Khronicheskie rasstroystva mozgovogo‌‌ krovoobrashcheniya: vozmozhnosti neyrotroficheskoy terapii

Full Text

Р асстройства мозгового кровообращения являются одной из ведущих причин смертности и стойкой инвалидизации в большинстве экономически развитых стран мира. По данным World Stroke Organisation (2010 г.), ежегодно в мире регистрируется порядка 16 млн новых случаев инсульта [18]. Еще большую распространенность имеют хронические нарушения мозгового кровообращения (ХНМК), в настоящее время рассматриваемые как хроническая ишемия головного мозга, сосудистая деменция, или в соответствии с отечественной терминологией – дисциркуляторная энцефалопатия. Такие состояния характеризуются диффузным прогрессирующим поражением головного мозга, на фоне которого наблюдаются эпизоды острой церебральной ишемии (транзиторные ишемические атаки, инсульты). Основываясь исключительно на клинических проявлениях, крайне сложно, зачастую даже невозможно разграничить острые и хронические расстройства мозгового кровообращения. Это положение особенно важно, учитывая возможность развития «молчаливых» («немых», «тихих») инсультов, расположенных вдали от функционально значимых областей головного мозга и не сопровождающихся появлением очагового неврологического дефицита. Особенности кровоснабжения головного мозга Ведущие патогенетические механизмы формирования ХНМК в значительной степени обусловлены особенностями васкуляризации головного мозга. В нормальных условиях мозг получает кровь по парным магистральным артериям – внутренним сонным и позвоночным. Существующие между ними системы анастомозов создают условия для перераспределения крови между зонами кровоснабжения различных артерий. Важнейшей системой анастомозов является виллизиев круг, в области основания мозга объединяющий бассейны внутренних сонных и позвоночных артерий. При его адекватном функционировании существуют возможности для достаточного поступления артериальной крови во все отделы мозга даже при значительном сужении (или полной окклюзии) одной из сонных или позвоночных артерий. На поверхности больших полушарий головного мозга имеется сеть мелких анастомозов, обеспечивающая переток крови между пиальными артериями [28]. Длинные огибающие артерии мозгового ствола образуют кольцо Захарченко, которое обеспечивает стабильную перфузию этого отдела мозга [13]. Важную роль играют также анастомозы между экстраи интракраниальными артериями, в частности, глазничный анастомоз, обеспечивающие возможность поступления крови из системы наружной сонной артерии во внутреннюю. Иначе организована система васкуляризации мозга на уровне артерий мелкого калибра. Основная масса белого вещества больших полушарий, подкорковые образования получают кровь из артерий мелкого калибра диаметром 100–200 мкм, которые берут свое начало от расположенных на поверхности мозга субарахноидальных или поднимающихся вверх субэпендимальных артерий [14]. Являясь сосудами конечного типа, эти артерии не анастомозируют между собой, что исключает возможность перетока крови между ними. Исключительное адаптационное значение имеет система ауторегуляции мозгового кровообращения, обеспечивающая стабильность мозгового кровотока при колебаниях системного артериального давления (АД) в пределах от 70 до 170 мм рт. ст. При повышении системного АД наступает констрикция артериальных сосудов, благодаря чему замкнутое пространство черепа защищается от переполнения кровью, а при снижении системного АД развивается дилатация церебральных артерий на фоне спазма периферических сосудов (централизация гемодинамики), благодаря чему поддерживается постоянная перфузия мозга. Этиология и патогенез ХНМК Ведущей причиной формирования ХНМК является поражение артерий мелкого калибра, обусловленное артериальной гипертензией, сахарным диабетом и их сочетанием, а также амилоидная ангиопатия и некоторые генетически детерминированные микроангиопатии. Стойкое повышение АД приводит к значительной структурной перестройке сосудистой стенки в результате первичного некроза миоцитов, пролиферации эндотелиоцитов, активации липогиалиноза и фибриноидного некроза. Вследствие этих процессов происходит перекалибровка артерий с уменьшением размеров их просвета, ведущая к гипоперфузии белого вещества [2]. Указанные структурно-функциональные изменения стенки артерий, развивающаяся эндотелиальная дисфункция приводят к нарушению ауторегуляции мозгового кровообращения, при этом мозговой кровоток начинает пассивно следовать за системным АД. В этих условиях как стойко повышенное АД, так и его снижение (в особенности резкое, что нередко наблюдается при применении антигипертензивных препаратов короткого действия) крайне нежелательны, так как могут вести к возникновению очагов гипоперфузии с развитием как локальных, так и диффузных структурных изменений мозгового вещества. Серьезной причиной развития ХНМК является нарушение проходимости магистральных артерий головы, обусловленное в первую очередь атеросклеротическим стенозирующим поражением. Вероятность ишемического поражения мозгового вещества возрастает при наличии сочетанных стенозов двух и более артерий, разобщении виллизиева круга или неполноценности других систем анастомозов, нестабильности системного АД, особенно при артериальной гипотензии, наличии изъязвляющейся атеросклеротической бляшки, служащей источником микроэмболов. В условиях популяционного исследования продемонстрировано, что при наличии атеросклеротического гемодинамически значимого стенозирующего поражения внутренней сонной артерии наблюдается нарастание очагового неврологического дефицита в гомолатеральном полушарии, причем наиболее ранними являются расстройства высших мозговых функций [21]. Нейропсихологическое тестирование позволяет в этой ситуации выявить когнитивное снижение даже у пациентов с асимптомным нарушением проходимости внутренней сонной артерии, которое более выражено при поражении сосуда, кровоснабжающего доминантное полушарие. Определенное значение в развитии ХНМК могут иметь повышение вязкости крови, состояние гиперкоагуляции, гиперфибриногенемия, увеличение скорости агрегации клеточных элементов крови. Снижение мозгового кровотока ниже определенного уровня ведет к ряду негативных последствий, в частности, дефициту продукции энергии, нарушению белкового синтеза и др. [5]. Вследствие снижения энергопродукции нарушается работа ионных насосов, что наряду с накоплением в тканях молочной кислоты приводит к развитию отека и набуханию нейронов и клеток глии. Серьезное повреждающее воздействие оказывают свободные кислородные радикалы и продукты перекисного окисления липидов, образующиеся в процессе реализации оксидантного стресса, внутриклеточное накопление ионов кальция, эксайтотоксичность (повреждения нервной ткани вследствие чрезмерного выброса в синаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров, в первую очередь – глутамата и аспартата) [22]. Следует отметить, что активация глутаматергической нейротрансмиссии может иметь и положительные последствия, учитывая, что функционирование глутаматергической передачи самым тесным образом связано с формированием новых синаптических связей, организацией нейронных ансамблей и в итоге – приобретением новых навыков и восстановлением утраченных [27]. Как острая, так и хроническая церебральная ишемия тесно связаны со сложным комплексом иммунологических изменений. В ишемизированном мозге наблюдается активация микроглии, увеличение экспрессии белков острой фазы воспаления, синтез ряда биологически активных веществ [15, 16]. Вследствие нарушения целостности гематоэнцефалического барьера в системный кровоток поступают специфические для нервной ткани белки, в ответ на появление которых вырабатываются аутоантитела. Интересно, что указанные иммунные реакции могут носить характер как повреждающий, так и защитный. Следует также отметить, что некоторые вещества, вырабатываемые в ответ на повреждение нервной ткани и имеющие патогенное значение, одновременно являются и индукторами репаративных процессов, обеспечивая восстановление нарушенных неврологических функций. Вследствие комплекса метаболических нарушений в ткани мозга происходят значительные морфофункциональные изменения. Острое нарушение поступления крови к отдельным участкам мозговой ткани ведет к ишемическому некрозу, проявляющемуся как симптомными, так и асимптомными («немыми») инсультами или транзиторными ишемическими атаками. Кроме того, последствия как острой, так и хронической ишемии (оксидантный стресс, внутриклеточное накопление ионов кальция, дисбаланс нейротрансмиттеров) способны инициировать процесс запрограммированной гибели клеток – апоптоза [11, 20]. Многообразие патологических процессов, возникающих вследствие ишемии головного мозга, не может быть сведено исключительно к некротической гибели нейронов и клеток глии и апоптозу. Так, в условиях модели хронической мозговой гипоперфузии, вызванной двусторонней частичной перевязкой сонных артерий у мышей, было установлено отсроченное поражение перивентрикулярного белого вещества [30]. Интересно, что процесс поражения мозгового вещества разворачивается на протяжении нескольких недель. В условиях хронической ишемии и гипоксии наиболее ранимыми оказываются толстые богато миелинизированные волокна, клетки-предшественники олигодендроцитов и незрелые олигодендроциты [12]. Такого рода прогрессирующее демиелинизирующее поражение головного мозга человека может наблюдаться при хронической ишемии мозга, а также вследствие перенесенных эпизодов острых нарушений мозгового кровообращения, в частности, после так называемых «немых инсультов», выявляемых по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) и не сопровождающихся клиническими проявлениями [29]. Кроме того, важными механизмами поражения мозгового вещества являются уменьшение числа функционирующих синапсов и снижение активности существующих, уменьшение площади дендритного поля, с которого нейроны получают информацию для дальнейшей переработки. Совокупность указанных механизмов, в особенности в условиях персистирующей церебральной ишемии, ведет к нарастанию дисфункции головного мозга, усугублению имеющихся нарушений, формированию неврологического дефицита. Лечение Учитывая первичный сосудистый характер патологического процесса, несомненно, что профилактика прогрессирования патологического процесса состоит в сведении к минимуму действия факторов сосудистого риска, контроле АД, систематическом приеме антиагрегантов, вероятно, назначении статинов. Лечение должно носить систематический, постоянный характер. Стенозирующие поражения внутренних сонных артерий нередко требуют хирургической коррекции. Обязательным является максимально полное устранение действия имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. Трудно переоценить значение постоянных физических и умственных нагрузок. Приток к мозгу информации, поступающей по различным сенсорным системам, осуществление различных видов деятельности, связанных с процессами обработки информации, являются мощными стимуляторами процессов нейропластичности [6]. Активное функционирование нейронных ансамблей обеспечивает образование новых синапсов и способствует поддержанию активности синапсов уже существующих. В ходе многочисленных экспериментов было продемонстрировано, что пребывание животного, перенесшего очаговое повреждение мозгового вещества (ишемия, травма и пр.), в так называемой обогащенной среде, обеспечивающей большое количество сенсорных раздражителей, ведет к более полному и раннему восстановлению нарушенных неврологических функций [17]. Сходные сведения были получены и при исследовании людей, перенесших острые расстройства мозгового кровообращения, черепномозговую травму [24, 31]. Получены данные о том, что положительное действие немедикаментозной стимуляции на процессы восстановления мозговых функций реализуется вследствие повышения экспрессии ростовых факторов. Есть также сведения, полученные в ходе ряда экспериментальных исследований, о том, что систематические нагрузки могут способствовать миграции в пораженную область клеток-предшественников нейронов, хотя роль указанного механизма в процессах репарации головного мозга человека требует уточнения [19]. В этой связи большой интерес представляет возможность применения препаратов, обладающих нейротрофическим и нейропротективным действием, уменьшающих выраженность поражения мозгового вещества в условиях ишемии, обеспечивающих стимуляцию репаративных процессов в нервной системе. Положительный эффект данной группы лекарственных средств в полной мере может реализоваться в условиях применения немедикаментозной терапии. Следует подчеркнуть, что их применение в качестве средств профилактики цереброваскулярных расстройств абсолютно не обосновано и ничем не подтверждено. Другим важным условием достижения эффективности терапии является своевременное начало лечения, до того, как сформируется тяжелый когнитивный дефицит. В этой связи большой интерес представляют мягкие (или легкие) когнитивные нарушения (англ.: mild cognitive impairment), вынесенные в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра в рубрику F06.7. Данное состояние проявляется снижением памяти при практически нормальном общем состоянии интеллекта, сохранностью активности в повседневной жизни, имеющимися нарушениями мнестических функций при том, что у пациента отсутствуют проявления деменции, делириозного состояния [25]. Изначально указанный термин был предложен для описания состояния, предшествующего развернутой картине болезни Альцгеймера, однако в ходе дальнейших исследований была установлена гетерогенность умеренных когнитивных нарушений, участие различных механизмов их развития (естественного старения, сосудистого и дегенеративного характера, сочетания указанных факторов) [23]. Получены данные о значительном возрастании риска развития деменции как сосудистого, так и смешанного типов у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями. Очевидно, что ранняя диагностика и своевременно начатое лечение позволяют если не предупредить, то отсрочить развитие деменции. Ноотропная терапия Одним из препаратов и нейротрофического, и нейропротективного действия является Кортексин®, представляющий собой комплекс полипептидов коры головного мозга скота. Препарат оказывает воздействие на различные этапы патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов, ограничивает интенсивность процессов апоптоза, уменьшает повреждающее действие глутаматной эксайтотоксичности, способствует увеличению пула аденозинтрифосфорной кислоты путем усиления ее синтеза, уменьшает степень накопления ионов кальция в нейронах, предупреждая тем самым гибель клеток [26]. Большой интерес представляет собой нейротрофическое действие содержащихся в препарате нейропептидов, проявляющееся восстановлением поврежденных клеточных отростков, предупреждением гибели нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов [4]. По мнению авторов, эти процессы обусловлены изменением экспрессии генов, регулирующих синтез мозгового нейротрофического фактора и фактора роста нервов. В условиях экспериментального геморрагического инсульта (самцы крыс) показано, что введение препарата в значительной степени уменьшает интенсивность отека нейронов, ограничивает число погибших клеток [9]. Есть сведения об определенном положительном эффекте применения препарата Кортексин® в комплексной терапии больных с постинсультной эпилепсией [3]. В результате контролируемого открытого исследования было показано, что у детей с фармакорезистентной эпилепсией, ассоциированной с задержкой умственного развития, назначение препарата способствовало некоторому урежению приступов и улучшению выполнения психометрических тестов [7]. Данное наблюдение имеет большое практическое значение, учитывая нередко наблюдаемое токсическое действие противоэпилептических препаратов и необходимость проведения длительного, зачастую пожизненного их применения. Кортексин® хорошо зарекомендовал себя при лечении больных с цереброваскулярными расстройствами. Получены сведения об эффективности его применения в комплексном восстановительном лечении больных с ишемическим инсультом [8]. Наибольший эффект наблюдается при раннем начале лечения и широком применении методов немедикаментозной терапии [10]. В первую очередь авторы отметили достоверное улучшение в виде более полного восстановления нарушенных когнитивных функций. В условиях открытого рандомизированного несравнительного исследования, проведенного в Москве и включавшего 120 больных, изучалась возможность применения препарата у больных с умеренными когнитивными нарушениями сосудистого генеза [1]. В качестве монотерапии (прием иных лекарственных средств, обладающих ноотропным действием, исключался) препарат назначали по 20 мг 1 раз в сутки на протяжении 20 дней. В результате исследования было установлено существенное улучшение памяти, выполнение некоторых тестов для оценки когнитивных функций, уменьшение выраженности депрессивных нарушений. Таким образом, приведенные сведения позволяют рассматривать Кортексин® в качестве эффективного нейропротективного и нейротрофического препарата, применение которого показано в комплексном лечении пациентов как с острыми, так и хроническими нарушениями мозгового кровообращения.

About the authors

P. R Kamchatnov

K. A Zaytsev

D. B Denisov

References

Supplementary files