Pramipeksol prolongirovannogo deystviya –‌‌novoe terapevticheskoe napravlenie v lechenii bolezni Parkinsona (obzor literatury)

Full Text

Д ля повышения сниженной дофаминергической активности с 1974 г. в качестве терапии пациентов с болезнью Паркинсона (БП) широко применяются агонисты дофаминовых рецепторов (АДАР), которые обеспечивают новую важную фармакотерапевтическую стратегию в лечении БП. Агонисты обладают способностью непосредственно стимулировать дофаминовые (ДА) рецепторы в головном мозге; фармакологический эффект препаратов этого класса осуществляется в «обход» дегенерирующих нигростриарных нейронов и не связан с превращением леводопы в дофамин. К преимуществам АДАР нового поколения по сравнению с препаратами леводопы можно отнести следующие свойства: непосредственное стимулирование ДА-рецепторов; отсутствие метаболического преобразования; отсутствие конкуренции с аминокислотами пищи за всасывание в кишечнике и проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ); длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную, близкую к физиологической стимуляцию ДА-рецепторов; что в свою очередь снижает риск развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий; отсутствие окислительного метаболизма АДАР, который может ускорять апоптоз нейронов; потенциальный нейропротекторный эффект. Рецепторный аппарат Эффект АДАР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. В последние годы с помощью молекулярно-генетических методов исследования удалось выявить 5 подтипов рецепторов, при этом некоторые из них имеют фармакологические свойства D1-рецепторов (D1, D5), другие – свойства D2-рецепторов (D2, D3, D4). Подтипы ДА-рецепторов отличаются различной локализацией на преи постсинаптических мембранах и разной чувствительностью к эндогенному ДА и АДАР. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. Дофаминергические нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют D2и D3-рецепторы. Предполагается, что с активацией именно этих рецепторов связан нейропротекторный эффект АДАР. АДАР подразделяются на 2 группы – эрголиновые и неэрголиновые производные. Прамипексол Прамипексол (Мирапекс®) – неэрголиновый АДАР, применяется с 1996 г. для терапии ранних и поздних стадий БП. Из всех 10 АДАР, существующих на мировом фармацевтическом рынке (апоморфин, пирибедил, прамипексол, ропинирол, ротиготин, бромокриптин, каберголин, дигидроэргокриптин, лизурид и перголид), прамипексол наиболее часто назначается больным БП. Препарат избирательно воздействует на D2и D3-рецепторы, лишь незначительно связываясь с недофаминергическими рецепторами. Прамипексол быстро абсорбируется при приеме внутрь, его биодоступность очень высока – более 90%. Он удаляется в основном через почки, при этом минимально взаимодействует с ферментами печени, не вызывая взаимодействия с другими лекарственными препаратами, которые часто вынужден принимать пожилой пациент. Период полувыведения прамипексола составляет 8–12 ч. Это обеспечивает более продолжительную, близкую к физиологическим условиям стимуляцию постсинаптических ДА-рецепторов по сравнению со стандартными препаратами леводопы, период полужизни которых составляет 1–1,5 ч. Эффективность Клиническая эффективность прамипексола доказана в большом количестве длительных и коротких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследований при лечении ранних и развернутых стадий БП [1–3]. При монотерапии прамипексолом ранних стадий снижалась степень выраженности двигательных нарушений: показатели рейтинговой шкалы UPDRS (3-я часть) уменьшались в среднем на 25% по сравнению с ухудшением на 6,9% в группе больных, получавших плацебо. Кроме того, значительно улучшалась повседневная активность. При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП (исследование CALM-PD) прамипексол значительно уменьшал развитие двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий [4]. Продолжительные открытые исследования показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более 3 лет), так как его эффективность на ранних стадиях почти сопоставима с препаратами леводопы. Многочисленные исследования эффективности прамипексола на развернутых стадиях заболевания у больных БП с моторными флуктуациями и лекарственными дискинезиями выявили, что добавление прамипексола к леводопе в составе комбинированной терапии улучшает в среднем показатели повседневной активности на 25%, а также уменьшает степень двигательных нарушений на 25%. При этом наблюдается снижение продолжительности периодов «выключения» (на 31%), увеличивается продолжительность периода «включения» (на 2 ч в сутки); уменьшается степень выраженности лекарственных дискинезий пика дозы при возможности снижения суточной дозы леводопы на 10–30% исходного уровня. Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологические нарушения и уменьшает степень депрессивного синдрома (связывание с D3-рецепторами обеспечивает антидепрессивный и антиангедонический эффекты) [5]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 15 Прамипексол значительно уменьшает выраженность тремора при БП и позволяет добиться улучшения качества жизни больных с трудно курабельной дрожательной формой заболевания [6]. Тремор встречается у 70–75% больных БП, при этом он часто имеет постуральный и кинетический компоненты, что в значительной степени ограничивает качество жизни пациентов. Суточная доза прамипексола так же, как и большинства других противопаркинсонических препаратов, подбирается постепенно, в течение 3–5 нед методом титрования (медленного наращивания) дозы, затем она становится стабильной при достижении терапевтического эффекта. Сравнительные параметры и особенности действия К преимуществам АДАР относятся замедление развития и уменьшение моторных флуктуаций (истощение эффекта дозы, феномена «включение–выключение») и лекарственных дискинезий на фоне длительной терапии леводопой на развернутых стадиях БП. Добавление к препаратам леводопы агонистов ДА-рецепторов позволяет уменьшить суточную дозу дезоксифенилаланинсодержащего (ДОФА) препарата без потери фармакотерапевтической эффективности лечения в случае наличия дискинезий пика дозы. При лечении БП препаратами леводопы кратный прием лекарств не может обеспечить равномерного в течение суток синтеза и высвобождения дофамина, образовавшегося в нигростриарных нейронах. По мере прогрессирования дегенерации этих нейронов снижается и уровень фермента ДОФА-декарбоксилазы, необходимой для синтеза дофамина. На поздних стадиях БП кругооборот дофамина в синапсах постепенно снижается и приобретает все более выраженный флуктуирующий характер. К недостаткам препаратов леводопы следует отнести низкую биодоступность, нерегулярную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, короткий период полужизни в плазме, а также конкуренцию за транспорт с аминокислотами пищи при прохождении через ГЭБ. Длительный прием препаратов леводопы неизбежно приводит к появлению двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий. В среднем частота моторных флуктуаций возрастает на 10% в год при длительной леводопатерапии. В течение 2-летнего периода лечения леводопой больных БП истощение эффекта дозы наблюдается в 38–50%, феномен «включения–выключения» – в 5–10%, а лекарственные дискинезии – в 30% случаев. К патогенетическим факторам развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий относятся: пульсирующая нефизиологическая стимуляция ДАрецепторов, отражающая колебания концентрации леводопы в плазме; утрата буферной функции нигростриарных нейронов; нарушение способности сохранившихся нигростриарных нейронов к захвату, депонированию леводопы и синтезу из леводопы дофамина; изменение функции постсинаптических ДА-рецепторов. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D1-рецепторами, стимуляция которых согласно экспериментальным данным приводит к развитию лекарственных дискинезий. Нейропротекторный эффект Одним из важных аргументов в пользу целесообразности начала терапии БП с назначения АДАР является их возможный нейропротекторный эффект. Нейропротекторный эффект прамипексола подтвержден в экспериментальных исследованиях на животных и в культуре дофаминергических нейронов (in vivо, in vitro) [7]. Его связывают с уменьшением синаптического кругооборота дофамина; стимуляцией D1-рецепторов; синтезом белков с антиоксидантными свойствами, а также со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, синтеза нейротрофических факторов; снижением тонуса расторможенного при БП субталамического ядра и уменьшением выработки глутамата. Влияние на течение болезни В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT) с применением различных маркеров мембранного переносчика дофамина исследовалась пресинаптическая мембрана дофаминергических синапсов. В качестве маркеров использовался радиолиганд дериват тропана – (123 I) b-CIT. У больных БП связывание радиолиганда (123 I) b-CIT снижается примерно на 10% в год. Это может быть интерпретировано как отражение нелинейной скорости гибели нигростриарных нейронов. Данные, полученные при проведении SPECT с (123 I) b-CIT, выявили, что количество транспортера дофамина при лечении больных БП прамипексолом снижается с течением болезни достоверно в меньшей степени, чем при терапии леводопой, что, вероятно, отражает замедление прогрессирования заболевания [4]. Однако клиническое исследование PROUD [8] продолжительностью 15 мес не выявило модифицирующего эффекта прамипексола на течение заболевания. Недостатки короткодействующих АДАР К ним можно отнести колебания концентрации препарата в плазме при трехкратном приеме в течение суток; снижение концентрации лекарственного средства в ночное время, что ухудшает контроль моторных и немоторных ночных симптомов. В клинической практике препараты с длительным периодом полужизни и продолжительными фармакодинамическими свойствами, как правило, требуют меньшей кратности приема в течение суток, что увеличивает комплаентность и комфортность терапии для больных БП. Прамипексол постепенного высвобождения С 2009 г. в клинической практике стран Европы и США стал применяться прамипексол с постепенным высвобождением активного вещества (ППВ), который назначается больным 1 раз в сутки. К его преимуществам относятся стабилизация концентрации препарата в плазме, 24-часовая продолжительность действия, а также возможность увеличения комплаентности терапии. Необходимость увеличения комплаентности больных является важной проблемой фармакотерапии БП. Низкая комплаентность пациентов с БП связана со многими факторами: сложным режимом приема препаратов; необходимостью комбинации различных лекарственных средств; периодом титрации доз при введении нового противопаркинсонического средства; частым изменением схемы приема препаратов лечащим врачом в зависимости от клинической эффективности терапии и наличия побочных эффектов. Кроме того, аффективные расстройства (тревога, депрессия, апатия) и когнитивные нарушения при БП часто приводят к преждевременному отказу от приема лекарственных средств или изменению схемы терапии самим пациентом. Одним из исследований установлено, что из 39 больных 50% пропускают прием 1 дозы; а 20% – прием 3 и более доз противопаркинсонического препарата в течение 1 нед наблюдения (Гроссет, 2005). Проведенное в Великобритании и Европе исследование выявило, что пациенты c БП предпочитают однократный прием трехкратному (Гроссет, Антонини, 2009). Таблица 1. Клинические исследования (рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые) эффективности ППВ у больных БП Исследования (авторы) Количество больных Терапия Основные критерии эффективности Дополнительные критерии эффективности Poewe W et al., 2009 [10] 539 больных с впервые выявленными ранними стадиями БП Плацебо-ППВ (0,375–4,5 мг/сут)Плацебо–ПНВ* (0,125–1,5 мг 3 раза в сутки) Шкала UPDRS II+III Шкалы общего клинического улучшения исследователя и пациента Salin L et al., 2009 [11] 101 больной с ранними стадиями БП ППВ ПНВПлацебо Шкала UPDRS II+III – Hauser R et al., 2009 [12] 259 больных с ранними стадиями БП ППВ ПНВПлацебо Шкала UPDRS II+III Шкалы общего клинического улучшения исследователя и пациента Schapira A, 2009 [13] 517 больных БП с флуктуациями Плацебо–ППВ (0,375–4,5 мг)Плацебо–ПНВ (0,125–1,5 мг 3 раза в сутки)Плацебо Шкала UPDRS II+III Продолжительность времени выключения(по дневникам пациентов) Rascol О, 2009 [14, 15] 156 больных с ранней стадией без флуктуаций ППВ и ПНВ в одинаковых дозах Успешный перевод больных с одного препарата на другой Отсутствие измененияпоказателей шкалы 2 и 3-й частей UPDRS и шкалы общего клинического впечатления Mizuno Y et al., 2009 [16] 112 больных ППВ и ПНВ в одинаковых дозах Успешный перевод больных с одного препарата на другой Отсутствие измененияпоказателей шкалы 2 и 3-й частей UPDRS и шкалы общего клинического впечатления исследователя и пациента *ПНВ – прамипексол немедленного высвобождения. Характеристиками фармакокинетического профиля прамипексола с постепенным высвобождением являются [9]: биодоступность – более 90%; время достижения максимальной концентрации в плазме – 6 ч; связывание с белками плазмы – менее 20%; период полужизни – 8–12 ч. Фармакотерапевтическая эффективность ППВ изучена многочисленными многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями с участием большого количества пациентов на ранних и развернутых стадиях БП (табл. 1). Клинические исследования Первая группа исследований была посвящена изучению эффективности ППВ у больных БП на ранних стадиях заболевания в сравнении с плацебо и ПНВ. Наиболее обширное исследование у большого количества больных было проведено W.Poewe и соавт. [10]. Рабочая группа исследователей скринировала 539 больных, у которых в течение 12 мес были выявлены симптомы БП. Затем эти больные были разделены на 3 группы: 1-я получала ПНВ; 2-я – ППВ; 3-я – плацебо (в соотношении 2:2:1). Эффективность терапии оценивалась через 18 и 33 нед приема препаратов по динамике показателей шкалы UPDRS (2 и 3-я части) и шкал общего клинического впечатления исследователя и пациента. Уменьшение показателей шкалы UPDRS (2 и 3-я части) в группах, получавших ППВ и ПНВ, составили 7,4 и 7,5 балла, в то время как в группе получавших плацебо, – всего 2,7 балла. Результаты были достоверны. Через 18 нед наблюдения показатели шкалы общего клинического впечатления исследователя улучшились на 37, 48 и 18% соответственно в группах больных, принимавших ППВ, ПНВ и плацебо. Динамика показателей шкалы общего клинического впечатления пациента составила на 18-й неделе терапии 35,6, 23,8 и 12% соответственно при приеме ППВ, ПНВ и плацебо. Частота и степень тяжести нежелательных явлений не различались в группах, принимавших различные формы прамипексола. Второе исследование эффективности ППВ у больных с ранними стадиями БП было проведено L.Salin и соавт. [11]. В исследование был включен 101 больной с ранними стадиями БП. Больные были разделены на 3 группы: получавших ППВ (n=35); ПНВ (n=31) и плацебо (n=18). Динамика показателей шкалы 2 и 3-й частей UPDRS оценивалась на 18 и 33-й неделях терапии. В обеих группах, получавших ППВ и ПНВ, улучшение показателей шкалы UPDRS составило 1,5 балла между 18 и 33-й неделями наблюдения. Показатели шкалы общего клинического впечатления исследователя были незначительно лучше при приеме ПНВ; а показатели шкалы общего клинического впечатления пациента – при приеме ППВ. Третье исследование эффективности ППВ на ранних стадиях БП было проведено R.Hauser и соавт. [12]. В исследование были включены 259 больных с продолжительностью заболевания около 1 года. На протяжении 18 нед 3 рандомизированные группы получали или ПНВ, или ППВ, или плацебо. Эффект также оценивался по изменению показателей шкалы UPDRS (2 и 3-й частей) и шкал общего клинического впечатления исследователя и пациента. В группах, получавших ПНВ и ППВ, было выявлено улучшение показателей шкалы UPDRS на 7,5 и 7,4 пункта соответственно. В то же время в группе больных, получавших плацебо, улучшение по шкале UPDRS составило лишь 2,7 пункта. Улучшение показателей шкал общего клинического впечатления исследователя и пациента составило на 18 и 33-й неделях наблюдения 37/35,6% на фоне применения ППВ, 48/23,8% – при приеме ПНВ и лишь 18/12% – на фоне приема плацебо. Авторы сделали вывод, что обе формулы прамипексола безопасны и эффективны. Наиболее значительное клиническое исследование было посвящено изучению эффективности ППВ у больных на развернутых стадиях БП [13]. В него включены 517 больных БП с моторными флуктуациями с продолжительностью заболевания около 6 лет. Пациенты принимали препараты леводопы в средней суточной дозе 600 мг. Больные были разделены на 3 группы: 1-я группа получала ППВ, 2-я – ПНВ, 3-я – плацебо в комбинации с препаратами леводопы. На 16 и 33-й неделях терапии оценивалась динамика шкалы UPDRS (2 и 3-я части) и продолжительность периода «выключения» по данным дневников самооценки Э к с т р а п и р а м и д н ы е р а с с т р о й с т в а пациентов. В группе больных, получавших ППВ, улучшение показателей шкалы составило 4,9 пункта; уменьшение времени выключения – на 0,7 ч в сутки после 18-й недели терапии. Никаких статистически значимых различий в показателях 2 групп больных, получавших прамипексол в виде двух различных форм, не обнаружено. Третья группа исследований была посвящена изучению эффективности перевода больных с ранними стадиями заболевания с небольшой продолжительностью БП со стабильной дозы стандартного прамипексола, принимаемого 3 раза в день, на новую форму ППВ. Перевод больных БП с ПНВ осуществлялся на следующий день утром. В двойном слепом контролируемом исследовании О.Rascol и соавт. [14, 15] 156 больных БП были переведены с приема ПНВ, принимаемого в стабильной дозе (в среднем 1,9 мг/сут) последние 4 нед перед включением в исследование, на ППВ; 84,5% больных были успешно переведены на пролонгированный препарат. Спектр и частота побочных эффектов у двух форм препаратов не различались между собой. Второе двойное слепое контролируемое исследование [16] длилось 12 нед, в него вошли 112 больных БП, которые затем перешли в 4-недельную открытую фазу. У пациентов в среднем была 3-летняя продолжительность заболевания. Эффективность ППВ оценивалась при переводе больных с ПНВ в эквивалентной дозе по динамике показателей шкалы 2 и 3-й частей UPDRS и шкал общего клинического впечатления исследователя и пациента. Различия показателей шкал были недостоверными. Перевод с одного препарата на другой был успешным у 83% больных. Основные побочные эффекты ППВ и ПНВ одинаковы – тошнота, дискинезии, гипотензия, головокружение, сонливость, запоры, галлюцинации, головная боль, усталость. Мирапекс® ПД В конце 2011 г. ППВ появится в России под названием Мирапекс® ПД (пролонгированного действия) в таблетках с тремя дозировками: 0,375, 0,75 и 1,5 мг. Способ применения и дозы пролонгированного прамипексола Таблетки пролонгированного действия следует принимать 1 раз в день, приблизительно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Их проглатывают целиком, запивая водой (нельзя разжевывать, разламывать или измельчать). Если пропущена доза препарата, ее следует принять, если с момента обычного времени приема не прошло более 12 ч. Если прошло более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует, очередная доза должна приниматься на следующий день в обычное время. Пациентов, которые уже принимают таблетки Мирапекс®, можно перевести на таблетки пролонгированного действия Мирапекс® ПД в течение суток в той же дозе. При начале терапии пролонгированным препаратом Мирапекс® дозу следует постепенно увеличивать, начиная со стартовой дозы 0,375 мг в день, и затем повышать каждые 5–7 дней. Для предотвращения нежелательных побочных эффектов дозу следует подбирать до достижения максимального терапевтического эффекта (табл. 2). Если необходимо дальнейшее увеличение дозы, дневную дозу повышают на 0,75 мг через недельные интервалы до максимальной дозы 4,5 мг в день. Заключение Две формы прамипексола – постепенного и немедленного высвобождения – отличаются лишь скоростью реализации активного вещества из содержимого Таблица 2. Схема титрования дозы пролонгированного препарата Мирапекс® в начале терапии Неделя Доза, мг Полная суточная доза, мг 1-я 0,375 0,375 2-я 0,75 0,75 3-я 1,50 1,50 таблетки. Обе формы содержат ту же активную субстанцию, одинаковый профиль взаимодействия с ДА-рецепторами, сходную фармакотерапевтическую эффективность. Постепенное высвобождение активного вещества из депо-таблетки обеспечивает более продолжительный период полужизни препарата в плазме и более стабильную концентрацию в течение суток, что обеспечивает реализацию концепции постоянной дофаминергической стимуляции постсинаптических рецепторов для профилактики возникновения и терапии уже развившихся моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Кроме того, пролонгированная форма препарата, вероятно, будет обеспечивать лучший контроль ночных моторных и немоторных симптомов у больных БП. ППВ показан на ранних и развернутых стадиях БП. На ранних стадиях заболевания он может назначаться однократно в сутки в виде монотерапии или в комбинации с амантадинами и ингибиторами моноаминоксидазы типа В, на развернутых стадиях – в комбинации с препаратами леводопы. Перевод больных с ПНВ на ППВ осуществляется на следующий день после ночного перерыва в приеме в эквивалентной суточной дозе. Если эффект фармакотерапии несколько снижается после перевода на пролонгированную форму, возможна коррекция суточной дозы на последующих этапах лечения. Большим преимуществом прамипексола постепенного высвобождения является однократный прием в течение суток, что значительно увеличивает комплаентность больных БП. Весьма перспективным представляется изучение динамики лекарственных дискинезий различного типа на фоне приема ППВ. Дальнейшими перспективами изучения АДАР являются сравнительное исследование эффективности различных АДАР; продолжение изучения нейропротекторного эффекта АДАР в клинической практике, их влияния на аффективные и когнитивные нарушения при БП.

About the authors

N. V Fedorova

References

Supplementary files