Gipolipidemicheskaya terapiya pri‌‌ ishemicheskoy bolezni serdtsa

Full Text

С то лет назад в 1909 г. на Первом Сьезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда в докладе выдающихся терапевтов В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий». В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания прочно удерживают первое место среди всех причин смертности в экономически развитых странах, являясь одной из наиболее распространенных патологий среди хронических неинфекционных заболеваний. При этом начиная со второй половины XX в. в странах Западной Европы и Северной Америки наблюдается устойчивое снижение смертности от сердечнососудистых заболеваний. В последние годы эта тенденция отмечается и в странах Восточной Европы [1, 2]. В Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 1 млн человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) часто развивается у трудоспособных, активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, усугубляя социальноэкономические проблемы в обществе [1–4]. Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фрамингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка. (Результаты Фрамингемского исследования см. на интернет-сайте Национального сердечного института США – www.nhlbi.nih.gov/about/framingham, 1998). В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы заболевания являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия 2-го и 3-го типа, при которой, по Фредриксону, в сыворотке крови преобладают bи пре-b-липопротеиды), артериальная гипертензия (АГ), малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс [5–7]. Наличие у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение. В терапии ИБС используются антиангинальные препараты: нитраты, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Применяются и антитромботические препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), препараты метаболического и цитопротективного действия [3]. В 1915 г. Н.Н.Аничков сформулировал «холестериновую теорию» патогенеза атеросклероза – основы патогенеза развития ИБС. В 1930-х годах появились сообщения о связи атеросклероза с повышением уровня холестерина в крови у человека и о высокой частоте ИБС и инфарктов миокарда среди больных гиперхолестеринемией. В настоящее время доказано, что развитие атеросклероза связано с депонированием в субэндотелиальном пространстве холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и последующим их окислением в клетках интимы стенки артерий с образованием липидных «пятен». Мелкие частицы ХС ЛПНП могут проходить через поврежденные зоны эндотелия (в щели межэндотелиальных соединений). Окисленные частицы ХС ЛПНП стимулируют адгезию моноцитов к клеткам эндотелия артерий, токсически влияют на клетки эндотелия и ГМК и повышают склонность к развитию тромбозов. Повышенный уровень атерогенных липидов и липопротеидов, ХС ЛПНП, триглицеридов (ТГ) и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови – одни из важнейших факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним осложнений. Это определяет необходимость и патогенетическую обоснованность применения при ИБС холестеринснижающих препаратов – статинов, фибратов, производных никотиновой кислоты [2]. В начале 1950-х годов появились сведения о средствах, оказывающих гипохолестеринемическое действие. Первоначально речь шла о снижении общего содержания холестерина в крови. Первыми синтетическими препаратами, предложенными для этой цели, были производные фенилуксусной кислоты (гипостерол, катастерол и др.). В 1960-х годах был синтезирован отечественный препарат цетамифен (этаноламинная соль фенилэтилуксусной кислоты), получивший в свое время относительно широкое применение. Тогда же был предложен другой принцип уменьшения гиперхолестеринемии путем применения средств, задерживающих всасывание холестерина из кишечника и образующих с желчными кислотами малорастворимые и плохо всасывающиеся комплексы. Одним из таких средств был отечественный препарат ситостерин – продукт растительного происхождения стероидной структуры. По этому принципу действуют и применяемые в настоящее время в качестве гиполипидемических средств анионообменные смолы (секвестранты желчных кислот) – препараты холестирамин, колестипол и др. Впоследствии было обнаружено гипохолестеринемическое действие никотиновой кислоты, появились и стали применяться производные фиброевой кислоты (фибраты), а также ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины) – группа наиболее применяемых в настоящее время гиполипидемических препаратов. Холестеринснижающие препараты используются при ИБС для снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Целевой уровень холестерина у больных ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняться 4,5 ммоль/л. Целевой уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у больных ИБС – 2,5 ммоль/л. Гиполипидемическая терапия – важнейший компонент лечения пациентов с ИБС, атеросклерозом и гипертонической болезнью. Использование ингибиторов 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (статинов) оказывается наиболее эффективным в отношении стабилизации атеросклеротического процесса [8], способствует снижению воспалительных реакций и нормализации функции эндотелия и увеличивает продолжительность жизни пациентов. Результаты крупных клинических рандомизированных проспективных клинических исследований по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний свидетельствуют о несомненной пользе использования статинов для предупреждения прогрессирования атеросклеротических изменений, улучшения прогноза при сердечно-сосудистых заболеваниях у пациентов различных возрастных групп [9–13]. Опыт длительного применения статинов выявил снижение смертности от ИБС и общей смертности, снижение риска инфаркта миокарда, процедур реваскуляризации, инсульта и периферических сосудистых заболеваний. Так, сравнение итогов первичной, вторичной профилактики и лечения ИБС, проводимых с помощью статинов и сопоставимых с ними по степени снижения липидов холестирамина или шунтирования тонкого кишечника, показало, что терапевтическое действие при применении статинов наступает на 2 года раньше и эффект их выше [8, 14]. История изучения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы начинается с 1976 г., когда первый препарат данной группы компактин был выделен группой японских исследователей во главе с A.Endo из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах и in vivo продемонстрировали его высокую эффективность и послужили стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из содержащегося в почве грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клинику в 1987 г. В настоящее время о необходимости применения статинов при ИБС указано как в российских, так и в американских и европейских рекомендациях, однако процент пациентов, принимающих статины при ИБС, в России значительно ниже, чем в США и многих других странах Европы. Это, по всей видимости, связано с низкой осведомленностью врачей и высокой стоимостью статинов при длительном применении. В настоящее время качественным представителем III поколения статинов является аторвастатин – аторвастатин фармацевтической компании ТЕВА. Механизм действия. Статины являются ингибиторами ГМГ–КоА–редуктазы, фермента, определяющего скорость синтеза ХС на раннем этапе превращения гидроксиметил–глутарил коэнзима-А в мевалоновую кислоту. В результате развивающегося относительного дефицита внутриклеточного холестерина печеночная клетка увеличивает количество апоВ-Е-рецепторов на своей мембране, которые связывают ХС ЛПНП и снижают его концентрацию в крови, выводя из системной циркуляции [15]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется: снижается содержание общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, повышается содержание антиатерогенных ЛПВП [16]. Наряду с гиполипидемическим действием статины обладают различными плейотропными (нелипидными) свойствами. Они улучшают функцию эндотелия за счет сохранения и восстановления его барьерной функции, увеличения выработки оксида азота (NO) и, как следствие – вазодилатации [17], подавляют воспалительную активность в сосудистой стенке, снижают агрегацию тромбоцитов и пролиферативную активность гладкомышечных клеток в стенке артерии. Клиническая фармакокинетика. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, степень абсорбции увеличивается пропорционально повышению дозы, Cmax достигается в течение 1–2 ч. Абсолютная биодоступность – примерно 14%, системная доступность в отношении ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная доступность | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 5 обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и/или при «первом прохождении» через печень. Средний объем распределения аторвастатина – примерно 381 л. Связывание с белками плазмы составляет ≥98%. Соотношение уровней кровь/ плазма равно примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении аторвастатина в эритроциты. В печени аторвастатин экстенсивно метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 цитохрома P450 с образованием ортои парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина 14 ч. Благодаря наличию активных метаболитов ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20–30 ч. Менее 2% принятой внутрь дозы аторвастатина определяется в моче. Важным представляется то, что аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа. Фармакологическое действие. Аторвастатин конкурентно селективно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, превращающую 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту. Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеидов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, а также тормозит синтез холестерина в печени, увеличивая число ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток, способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Подавляет образование ЛПНП и число их частиц. Уменьшает уровень ХС ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которая обычно устойчива к терапии гиполипидемическими средствами. У большинства пациентов действие проявляется через 2 нед после начала терапии, максимальный эффект развивается к 4-й неделе и сохраняется в течение всего периода лечения. Показания к применению статинов. Аторвастатин применяется при: первичной гиперхолестеринемии (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия, по Фредриксону тип 2a); комбинированной, или смешанной, гиперлипидемии (по Фредриксону типы 2b и 3); дисбеталипопротеинемии (по Фредриксону тип 3) в качестве дополнения к диете; семейной эндогенной гипертриглицеридемии (по Фредриксону тип 4), резистентной к диетическим методам лечения; гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к гиполипидемической терапии, в том числе аутогемотрансфузии очищенной от ЛПНП крови; заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в том числе у пациентов без клинических проявлений ИБС, но имеющих повышенные факторы риска ее возникновения – возраст старше 55 лет, никотиновую зависимость, АГ, генетическую предрасположенность, в том числе на фоне дислипидемии – вторичная профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. В настоящее время Аторвастатин – синтетический статин III поколения – хорошо изучен в контролируемых клинических исследованиях у больных с острым коронарным синдромом (MIRACLE, PROVE–IT TIMI–22) [18, 19], сахарным диабетом типа 2 (CARDS) [20], АГ (ASCOT–LLA) [21], ИБС и после инфаркта миокарда (TNT, IDEAL) [22, 23], а также в исследовании по регрессии коронарного атеросклероза (REVERSAL) [24]. Положительные клинические эффекты аторвастатина связаны как с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП на 30–50%, так и нелипидными (плейотропными) эффектами, включая снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) (табл. 1). При этом многие исследователи признают высокую эффективность и профиль безопасности аторвастатина компании ТЕВА. В исследовании CHALLENGE при лечении 639 больных аторвастатином 10 мг/сут средний процент снижения уровня ТГ составил 18%, в исследовании ASSET – 22%. В многочисленных сравнительных и титрационных исследованиях CURVES [25], ACCESS [26], ASSET [27] CHALLENGE [28] и NASDAC [29] аторвастатин в суточной дозе 10 мг снижал уровень ХС ЛПНП на 35,7–38,0%, в дозе 20 мг – на 42–46%. В 8-недельном исследовании с оригинальным аторвастатином NASDAC [29], включавшем 919 пациентов высокого риска и ИБС, к 8-й неделе терапии была получена достоверная разница по проценту снижения уровня ХС ЛПНП на 10 и 20 мг (-35,7 и -42,2% соответственно). Большой интерес представляет рандомизированное исследование японских авторов Sh.Okazaki и соавт. [30] ESTABLISH, 2004, посвященное внутрикоронарному ультразвуковому исследованию 70 больных с острым коронарным синдромом, которым произведено стентирование коронарных артерий, ответственных за ОКС. Повторное внутрикоронарное волюметрическое исследование сегмента артерии, охваченной стенозированием, произведено через 6 мес. Больные одной группы получали 20 мг/день аторвастатина, другой – плацебо. У принимавших аторвастатин уровень ХС ЛПНП понизился на 41,7%, а в контрольной группе – на 7% (p<0,0001). Площадь атеромы в группе больных, получавших аторвастатин, уменьшилась на 13,1±12,8%, в то время как в контрольной группе она увеличилась на 8,7±14,9% (p<0,0001). Установлена корреляция динамики снижения уровня ХС ЛПНП с положительной Таблица 1. Влияние различных статинов на уровень ХС ЛПНП Препарат Доза, мг Эффективность, % Ловастатин 40 25 Флувастатин 40 29 Правастатин 40 28 Симвастатин 80 46 Симвастатин 40 38 Аторвастатин 80 52 Аторвастатин 40 47 Розувастатин 40 55 P.Jones , 2003 динамикой площади атеромы даже у больных с исходно низкими значениями (<125 мг/дл) ХС ЛПНП. Доказано, что прием аторвастатина приводит к уменьшению риска развития основных коронарных событий на 35% (p=0,003), всех коронарных событий на 42% (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий на 20% (p=0,02), потребности в любой операции по реваскуляризации миокарда на 45% (p<0,001), всех сердечно-сосудистых событий на 26% (p<0,001) [31]. Кроме того, результаты исследования SPARCL показывают снижение частоты развития инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний при приеме аторвастатина [32]. Указанные эффекты происходят на фоне существенного снижения холестерина ЛПНП [32]. Для приема аторвастатина имеется ряд противопоказаний: гиперчувствительность, заболевания печени в активной стадии (в том числе активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит), повышение активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза, печеночная недостаточность, цирроз печени любой этиологии, беременность и период лактации. Монотерапия статинами сопровождается низкой частотой побочных эффектов (1–2%). Чаще всего встречаются диспепсические расстройства (метеоризм, тошнота, боли в животе), более редко (у 0,1–1,0% больных) наблюдаются кожная сыпь, зуд. При лечении высокими дозами статинов возможно развитие лекарственного гепатита с 3-кратным повышением аланиновой и аспарагиновой трансаминаз в сыворотке крови (примерно у 1% больных). Клинически при этом отмечаются слабость, отсутствие аппетита, потеря массы тела (табл. 2). Еще более редко повышается уровень креатинфосфокиназы, что может сопровождаться симптомами миопатии (диффузные миалгии, размягчение мышц, увеличение уровня креатинфосфокиназы более 1000 Ед/л, возможна почечная недостаточность), что требует отмены препарата. Риск миопатий увеличивается у больных, получавших одновременно другие гиполипидемические препараты (фибраты, никотиновая кислота); иммунодепрессанты после трансплантации сердца или почек; противогрибковые препараты; некоторые антибиотики класса макролидов (эритромицин, кларитромицин); антидепрессанты. Частота отмены препарата из-за побочных действий составляет менее 2%. Лечение статинами рекомендуется временно прекращать при развитии тяжелого состояния больного, включая острые инфекции, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические нарушения. Лечение статинами не оказывает клинически значимого влияния на синтез стероидных гормонов надпочечников и половых железах. Лекарственное взаимодействие. Доказано, что желчные кислоты усиливают эффект статинов. Фибраты, ниоцин, итраконазол и другие противогрибковые средства группы азолов, эритромицин или циклоспорин могут способствовать развитию миопатий при приеме статинов, непрямые антикоагулянты (кумарины) – кровотечений [33] . Риск развития миопатии усиливают циклоспорин, фибраты, эритромицин, никотиновая кислота, противогрибковые средства (азолы). Антациды снижают концентрацию аторвастатина на 35% (влияние на содержание холестерина ЛПНП не меняется). При повторном приеме дигоксина и аторвастатина равновесная концентрация дигоксина повышается примерно на 20% (за больными, принимающими дигоксин, необходимо наблюдение). При совместном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола увеличивается примерно на 30 и 20%. При одновременном приеме с эритромицином (ингибитор CYP3A4) плазменная концентрация аторвастатина увеличивается примерно на 40%. Гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина с колестиполом превосходит таковой для каждого препарата в отдельности. Одновременное применение с ЛС, снижающими концентрацию или активность эндогенных стероидных гормонов (в том числе кетоконазол, спиронолактон, циметидин), увеличивает риск снижения выработки эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность) (табл. 3). Заключение. Российская Федерация – мировой лидер по смертности от сердечно-сосудистых причин. Десятки экономически развитых стран в последние 3 десятилетия снизили у себя смертность от этой патологии на 50–60% благодаря применению соответствующих национальных программ. Одной из главных мишеней в этих программах была гиперхолестеринемия. Установлено, что в США кривая снижения сердечно-сосудистой смертности шла параллельно с кривой снижения среднего содержания холестерина у населения. Таблица 2. Нежелательные явления в исследовании SPARCL Нежелательные явления Аторвастатин, n/N (%) Плацебо, n/N (%) Увеличение активности АЛТ или АСТ в 3 раза и более 51/2319 (2,2) 11/2323 (0,4) Увеличение активности креатинфосфокиназы в 10 раз и более 2/2319 (0,1) 0/2319 (0) Миалгия 129/2365 (5,5) 141/2366 (6,0) Миопатия 7/2635 (0,3) 7/2636 (0,3) Рабдомиолиз 2/2635 (0,1) 3/2635 (0,1) Таблица 3. Лекарственные взаимодействия аторвастатина Взаимодействующие лекарственные средства Результат взаимодействия Противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, интраконазол) Повышение риска развития миопатии и рабдомиолиза Фибраты Повышение риска развития миопатии Антациды Снижение плазменной концентрации статинов Оральные контрацептивы Повышение в плазме равновесной концентрации норэтиндрона, норгестрела и этинилэстрадиола Дигоксин Повышение равновесной концентрации дигоксина в плазме Несомненно, что больные ИБС являются когортой высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска и нуждаются в назначении патогенетического лечения – гиполипидемических препаратов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений. Применение статинов и прежде всего аторвастатина (ТЕВА) является патогенетически оправданным при атеросклерозе и ИБС; эта разумная консервативная альтернатива операции частичного илешунтирования помогает предотвратить прогрессирование атеросклероза, развитие его осложнений, снизить число преждевременных смертей, увеличить продолжительность жизни больных при ИБС, обусловленной атерогенезом. Необходимо правильно выстроить национальную политику сохранения здоровья населения, а также политику профилактики хронических неинфекционных заболеваний, и прежде всего атеросклероза и его осложнений. Статины, коррекция образа жизни и питания играют в этом первостепенную роль. При этом аторвастатин (ТЕВА, Израиль) является препаратом, хорошо узнаваемым в России, обладает высокой эффективностью в нормализации липидного спектра, безопасностью применения и соотношением «стоимость–эффективность».

About the authors

V. V Kosarev

S. A Babanov

References

Supplementary files