Mesto nitratov i nitratopodobnykh‌‌ preparatov v lechenii patsientov s ishemicheskoy bolezn'yu serdtsa

Full Text

П о данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сердечно-сосудистые заболевания (CCЗ) к окончанию 2010 г. заняли лидирующее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран мира. В настоящее время в странах Евросоюза документировано, что ССЗ являются основной причиной каждого второго летального исхода во взрослой популяции населения, а смертность от них составляет более 1,9 млн в год. По оценкам экспертов ВОЗ, ежегодно от ССЗ умирают более 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) – более 7 млн. ИБС широко распространена во всем мире, занимает доминирующее положение в структуре инвалидизации и летальности от ССЗ среди социально значимой возрастной группы населения в экономически развитых странах. ИБС – клиническое проявление ишемии миокарда вследствие несоответствия объема коронарного кровотока (Qкор) метаболическим нуждам миокарда – уровню потребления миокардом кислорода (ПМО2). В норме величина коронарного кровотока несколько превышает уровень потребления миокардом кислорода – сердце находится в состоянии «суперперфузии». Дисбаланс между доставкой кислорода и интенсивностью его потребления миокардом может возникнуть либо при чрезмерном увеличении потребления кислорода (интенсивная работа сердца как насоса), превышающем возможности доставки, либо при значительном снижении объема доставки кислорода (окклюзия коронарных артерий, анемия) при нормальном уровне потребления (состояние покоя). Уровень ПМО2 зависит от частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократительного состояния миокарда и внутримиокардиального напряжения. ЧСС оказывает двойное влияние на величину ПМО2 через учащение ритма (увеличение работы) и уменьшение времени диастолы, во время которого происходит кровоснабжение миокарда левого желудочка (ЛЖ) – доставка О2. Увеличение сократительного состояния миокарда – скорости и силы сокращения кардиомиоцита, развиваемое в ответ на увеличение общего сосудистого периферического сопротивления (ОПСС) – постнагрузки, увеличивает потребление АТФ – продукта окислительного фосфорилирования в митохондриях после качества жизни, что подразумевает устранение и предупреждение ишемических эпизодов и улучшение прогноза жизни, которое заключается в профилактике атеросклероза и внезапной кардиогенной смерти. В практической медицине при лечении ИБС врачи традиционно используют 6 групп лекарственных препаратов: нитраты и нитратоподобные вещества, b-блокаторы, ингибиторы селективных К+-каналов (f-каналы), блокаторы Са++-каналов, антиагреганты и препараты с метаболической направленностью – цитопротекторы [1]. Органические нитраты используют для купирования и предотвращения приступов стенокардии уже более 150 лет. Нитроглицерин (НГ) – один из самых старых препаратов в кардиологической практике – относится к группе органических нитратов и содержит в своем составе NO3 (глицерин тринитрат). В 1847 г. A.Sobrero впервые создал НГ для промышленных целей (изготовление динамита), через 6 лет, в 1853 г., Harring впервые применил его для лечения грудной жабы (клинический эквивалент приступов стенокардии), а с 1879 г. НГ как препарат первого ряда стали широко применять при купировании ангинозных приступов. Спустя 120 лет после изучения биофармакодинамики нитратов и открытия эндотелийзависимого фактора релаксации (ЭЗФР) органические нитраты были приняты за основу лечения заболеваний, связанных с коронарной патологией. Органические нитраты имитируют физиологическое воздействие ЭЗФР, который в 1998 г. был идентифицирован как оксид азота (NO). Биологическая важность открытия ЭЗФР оценена присуждением Нобелевской премии R.Furchgott, L.Ignarro и F.Murad. Органические нитраты служат донорами экзогенного NO, идентичного по своему физиологическому действию эндогенному NO – ЭЗФР. Активными они становятся после целого ряда метаболических преобразований, в результате которых образуется оксид азота – вещество, аналогичное структуре и функции ЭЗФР. Рис. 1. Диаграмма соотношения коронарного кровотока и ПМО2 в патогенезе ИБС. поступления кислорода в клетку. Внутримиокардиальное напряжение, определяемое формулой Лапласа (Т=Р•R\2), также участвует в регуляции потребления О2 и зависит от конечного диастолического давления в полости ЛЖ и конечного диастолического объема – притока крови к сердцу (преднагрузка). Объем коронарного кровотока, согласно формуле Пуазейля (Qкор = ∆Р/Rкор), регламентирован градиентом давления (между устьем коронарных артерий и внутримиокардиальным напряжением во время диастолы – ∆Р) Pдиаст Qкор ПМО2 Норма ЧСС и сопротивлением коронарных сосудов – Rкор (рис. 1). Как самостоятельное заболевание ИБС была выделена ВОЗ лишь в 1965 г. в связи с ростом частоты патологии и определяющим фактором в прогрессировании нарушений сердечной деятельности как насоса. Основными целями лечения ИБС являются улучшение Спазм Атеросклероз Анемия Ht Вязкость крови Qкор ПМО2 Патология F T=PбR/2 Рис. 2. Метаболизм органических нитратов до мононитрата – оксида азота. Ferst-pass-effect в сочетании. Существенно снижен синтез оксида азота при воспалительном или атеросклеротическом поражении эндотелия, и эти нарушения являются главными проявлениями эндотелиальной дисфункции [7, 12]. Многие факторы риска атеросклероза ухудшают функцию эндотелия, снижают суммарную биодоступность оксида азота, как, например, артериальная CYP450 NO3®NO2 SH SH2 R-SNO NO2 NO гипертония и курение. Гиперлипидемия также снижает биодоступность оксида азота, нарушая потокозависимую дилатацию артерий. Сахарный диабет сопровождается нарушением функции эндотелия, что проявляется снижением синтеза оксида азота. Оксидативный стресс, возникающий при различных патологических состояниях, сопровождается увеличением окисленных ЛПНП и окислительной инактивацией оксида Предполагаемая схема метаболических превращений органических нитратов сегодня достаточно изучена и выглядит следующим образом. Первоначально (предсистемный метаболизм) органические тринитраты (NO3), проходя через печень, превращаются в динитраты – диоксид азота (NO2), в частности изосорбид-2динитрат (эффект первого прохождения – ferst-passeffect). В свою очередь органические динитраты в эндотелиальных и гладкомышечных клетках под действием ферментов, расположенных на внешней стороне клеточной мембраны, трансформируются в мононитраты (NO) через промежуточное образование нитрозотила (R-SNO), который служит посредником для образования NO. При этом ферментативном превращении кофакторами являются сероводородные радикалы (SH), нитраты окисляют восстановленные SHгруппы до дисульфидов, которые способны повторно взаимодействовать с нитратами (рис. 2). Образовавшийся NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках с повышением синтеза гуанозинмонофосфата, что сопровождается снижением цитозольной концентрации Cа++. Впоследствии развивается релаксация мышечных клеток. Сообразно биологическому закону механизма единообразия действия аналогичные биохимические события имеют место и в тромбоцитах, что ведет к снижению их функциональной активности (так называемому успокоению). Клетки эндотелия сосудов (в частности, коронарных артерий) выполняют важную гемодинамическую регулирующую функцию, обладая противовоспалительными и антикоагулянтными свойствами. Установлено, что основным медиатором, позволяющим осуществлять эту функцию, служит оксид азота, вырабатываемый эндотелиальной клеткой с помощью фермента синтазы оксида азота в ответ на стимулирующие сигналы – серотонин, тромбоксаны, катехоламины, потокозависимые сдвиги эндотелиальных клеток. Оксид азота обладает вазодилатирующим эффектом и одновременно действует как мощный ингибитор агрегации и адгезии тромбоцитов на внутренней поверхности сосудистой стенки, имеет способность блокировать экспрессию генов, ответственных за образование молекул адгезии – ICAM–I, VCAM-I и З-селектина, тормозит синтез белка моноцитарного хемотрактанта (MCP-I). Тем самым он препятствует проникновению клеток воспаления и уменьшает диффузию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в интиму сосудов (антиатерогенный эффект). Кроме того, оксид азота, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать противовоспалительный и антиоксидантный эффекты. Снижение биодоступности оксида азота может происходить как в результате уменьшения его синтеза, так и усиления его потребления (ЭЗФР – партия потребления). При атеросклерозе в условиях действия факторов риска могут иметь место оба пути снижения биодоступности оксида азота, проявляясь изолированно или азота. Сегодня ведущими специалистами в области кардиологической фармакологии постулируется, что механизм действия органических нитратов объясняется его эффектом, имитирующим физиологическое воздействие эндотелиального фактора релаксации (NO), и не зависит от функционального состояния эндотелия. Потребность в подобной «возместительной» терапии возникает при многих заболеваниях сердечно-сосудистой системы, имеющих в основе эндотелиальную дисфункцию, т.е. наличие дисбаланса между внутрисосудистыми констрикторными и релаксирующими факторами, вырабатываемыми эндотелием [3–6, 9]. Антиишемический эффект органических нитратов обусловлен суммированием двух механизмов действия: NO-возместительным (при эндотелиальной дисфункции) и вазодилатационным гемодинамическим эффектами (снижение преди постнагрузок). Основным эффектом НГ является релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, преимущественно венозного русла, поскольку его емкость в 20 раз больше емкости артериального. Вазодилатационный эффект органических нитратов приводит к значительному снижению преди постнагрузок желудочков сердца, что уменьшает давление наполнения, внутримиокардиальное напряжение и улучшает кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях в диастолу с перераспределением кровоснабжения в пользу ишемизированных областей. Органические нитраты оказывают вазодилатирующее влияние на коронарные сосуды, особенно при нарушенной функции их эндотелия, в частности у больных с атеросклерозом, когда исходно имеет место нарушение вазомоторного тонуса. Пораженным атеросклерозом артериям (измененный эндотелий) свойственна гиперчувствительность к вазоконстрикторным стимулам (тромбоксаны, катехоламины). Улучшению коронарного кровотока также способствует антитромбоцитарная активность органических нитратов, сходная с ингибирующим эффектом эндогенного NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов [7]. У больных ИБС со стенокардией органические нитраты оказывают следующие полезные фармакологические эффекты: снижают потребление ПМО2 (уменьшают преди постнагрузку за счет расширения системных вен и артерий); увеличивают и перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированного миокарда (за счет уменьшения внутримиокардиального напряжения и снятия ишемической контрактуры миокарда); частично компенсируют нарушение эндотелиальной функции в процессе высвобождения NO за счет возмещения недостатка ЭЗФР; улучшают реологические свойства крови (увеличивается подвижность эритроцитов и ингибирование агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов) [8–10]. В настоящее время в качестве альтернативы нитратам при ИБС применяют препарат группы сиднониминов – Сиднофарм (молсидомин). Сиднофарм, по химической структуре не будучи нитратом, оказывает схожее с ним действие через отщепление молекулы оксида азота. В клинической практике важным представРис. 3. Метаболизм и антиангинальные эффекты Сиднофарма. Сиднофарм ¯ Постнагрузка¯ ляется отсутствие развития толерантности при длительном приеме сиднониминов. При поступлении в организм молсидомин метаболизируется в печени с образованием SIN-1, который в крови превращается в активное соединение SIN-1А с отщеплением NO-группы. К гемодинамическим эффектам Сиднофарма (активSIN-1®SIN-1A® NO Преднагрузка¯ Внутримиокардиальное напряжение¯ ные метаболиты SIN-1 и SIN-1А) относится и вазодилатирующее действие, сходное с таковым у нитратов, со снижением конечного диастолического давления, объема и внутримиокардиального напряжения ЛЖ (рис. 3). Кроме того, SIN-1 ингибирует агрегацию тромбоцитов, способствуя высвобождению простациклинов, что суммарно оказывает антитромботическое действие в коронарных артериях при развитии ОКС. Имеются данные, что метаболит молсидомина SIN1С оказывает иммуномодулирующее действие, что благотворно влияет на течение иммунных процессов в очагах ишемии. Клиническая эффективность молсидомина при ИБС была оценена в ряде клинических исследований. В крупном исследовании ACCORD (1977 г.), проведенном во Франции, у 700 пациентов с ИБС изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий по данным ангиографии. Было показано достоверное снижение частоты рестенозов коронарных артерий в течение полугодичного лечения молсидомином [7]. В исследовании, проведенном в 2003 г. J.Wohrle и соавт. у 166 пациентов с коронарной ангиопластикой, при одинаковом количестве рестенозов отмечено снижение ФК стенокардии в группе принимавших молсидомин 8 мг/сут в течение 6 мес по сравнению с группой плацебо [13]. Биодоступность Сиднофарма при приеме внутрь составляет 44–59%, действие начинается через 20 мин после приема внутрь, достигая максимума через 30– 60 мин, и длится 6 ч. Сопоставимыми дозами изосорбида 5-мононитрата и молсидомина являются соответственно 8–10 и 2–4 мг. При стенокардии II ФК Сиднофарм принимают профилактически в дозе 2–4 мг, при стенокардии III ФК – 6–8 мг 3–4 раза в сутки. Таким образом, сегодня убедительно доказано, что применение органических нитратов при лечении ИБС – стабильной стенокардии и стенокардии напряжения – способствует улучшению качества жизни. Наиболее предпочтительными формами препаратов, рекомендуемых при стабильной стенокардии и стенокардии напряжения, являются препарат молсидомин (Сиднофарм) из группы сиднониминов и изосорбид – 5 – мононитрат с пролонгированным высвобождением, которые, обладая антиангинальным эффектом, редко вызывают побочные эффекты и практически не формируют толерантность к нитратам.‌‌

About the authors

A. M Shilov

A. O Osiya

I. V Eremina

References

Supplementary files