Azitromitsin: stupenchataya terapiya gospitalizirovannykh bol'nykh vnebol'nichnoy pnevmoniey(kliniko-ekonomicheskie sopostavleniya)

Full Text

Е сли попытаться кратко сформулировать основные цели, декларируемые современными клиническими рекомендациями по ведению больных с различными заболеваниями/патологическими состояниями, то ими, очевидно, являются достижение прогнозируемого улучшения результатов лечения и снижение затрат. Применительно к больным с внебольничной пневмонией (ВП) это означает выбор антибиотика с оптимальными фармакодинамическими/фармакокинетическими характеристиками в соответствии с актуальной картиной заболевания (right drug for right patient), с одной стороны, и экономическую целесообразность проводимой терапии, с другой [1–3]. В соответствии с современными подходами к ведению взрослых пациентов с ВП из их числа госпитализируется относительное меньшинство – 18–50% [4]; однако при этом стоимость обследования и лечения этого «меньшинства» в условиях стационара составляет до 96% всех прямых затрат, которые вынуждено нести общество в связи с данным заболеванием [5]. Одним из наиболее действенных методических подходов к терапии, способствующих сокращению срока пребывания больного в стационаре и значительному снижению стоимости лечения, является ступенчатая терапия. Ступенчатая антибактериальная терапия предполагает двухэтапное применение антибактериальных препаратов – переход с парентерального на пероральный путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Оптимальный вариант ступенчатой терапии – последовательное использование двух лекарственных форм (для парентерального введения и приема внутрь) одного и того же антибиотика, что обеспечивает преемственность лечения. Безусловно, самым важным и определяющим экономическую целесообразность данного режима терапии является возможность перевода пациентов на амбулаторное лечение [6]. Небезызвестно, что именно длительность нахождения больного в стационаре оказывает значительное влияние на величину общих расходов, достигая порядка 80–90% от числа последних [7–9]. По мнению M.Niederman и соавт., стоимость стационарного лечения пневмонии в 25 раз превышает стоимость амбулаторного лечения [10] и составляет основную часть расчетных ежегодных затрат на лечение ВП в США. Соответственно, широкое использование в лечебных учреждениях ступенчатой антибиотикотерапии позволит достигнуть вполне прогнозируемой экономии материальных ресурсов. В настоящее время современные рекомендации по ведению пациентов с ВП указывают на необходимость у госпитализированных в отделение общего профиля больных применять комбинацию b-лактам внутривенно + макролид для приема внутрь. Такой подход оправдан в связи с тем, что наличие в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении «атипичных» микроорганизмов, улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациента в стационаре [1, 3, 11]. Кроме того, комбинированная терапия b-лактам + макролид характеризуется более низкой частотой неэффективности терапии по сравнению с монотерапией [12]. Механизмы влияния комбинированной терапии на снижение летальности окончательно не определены. Так, одним из объяснений является наличие недиагностированной коинфекции, вызванной «атипичными» возбудителями, другим объяснением служит противовоспалительный эффект макролидных антибиотиков, который наиболее выражен у азитромицина [13]. Альтернативным режимом лечения является ступенчатая терапия «респираторными» фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин). В то же время с появлением на российском фармацевтическом рынке азитромицина в форме для парентерального введения появилась еще одна привлекательная возможность ступенчатой терапии ВП у госпитализированных больных. Безусловно, препарат с успехом применяется в составе комбинированной терапии в случае тяжелых форм заболевания. При внутривенном введении азитромицин создает более высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, которые существенно превышают таковые при его пероральном приеме. Это способствует усилению эрадикационной активности антибиотика в сочетании с более медленным снижением его концентрации [14], что дает потенциальные возможности применения ступенчатого лечения азитромицином в режиме монотерапии у госпитализированных в отделение общего профиля больных ВП. Анализу клинико-экономических перспектив данного режима фармакотерапии ВП и посвящена настоящая публикация. Антимикробная активность азитромицина Азитромицин проявляет свою активность в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей (табл. 1). При этом он более активен, чем другие макролиды, в отношении Haemophilus influenzae, включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы, и Moraxella catarrhalis. Все макролиды высокоактивны по отношению к внутриклеточным микроорганизмам – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila, при этом отличительным свойством азитромицина является более выраженное действие против микоплазменной инфекции. Необходимо отметить, что грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter обладают природной устойчивостью к любым макролидным антибиотикам. 10 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Таблица 1. Активность макролидов in vitro в отношении респираторных патогенов (МПК90*, мг/л) [15, 16] Микроорганизм Азитромицин Кларитромицин Эритромицин Рокситромицин Streptococcus pneumoniae 0,12 0,015 0,03 0,03 Streptococcus pyogenes 0,12 0,015 0,03 0,06 Staphylococcus aureus 0,12 0,06 0,12 0,25 Haemophilus influenzae 0,5 4–8 4 8 Moraxella catarrhalis 0,06 0,25 0,25 1 Legionella pneumophila <0,125 <0,125 0,5 <0,125 Mycoplasma pneumoniae 0,001 0,03 0,01 0,03 Chlamydophila pneumoniae 0,5 0,007 0,06 0,25 *Минимальная подавляющая концентрация (МПК) в отношении 90% исследуемых штаммов. Таблица 2. Фармакокинетические параметры азитромицина для внутривенного введения [22, 23] Доза, мг Длительность инфузии, ч Концентрация, мг/мл Сmax, мг/л AUC, мг/ч/л Тmax, ч Т1/2, ч 1. 500 1 2 3,6±1,6 3,6±1,6 1–2 – 2. 500 (5 сут) 3 1 1-й день – 1,08±0,135-й день – 1,14±0,14 1-й день – 1,08±0,135-й день – 1,14±0,14 – 3. 1000 2 1 3,1±0,38 3,1±0,38 1,9 64,8 2000 2 1 6,8±2,0 6,8±2,0 1,8 72,2 4000 2 1 9,9±0,7 9,9±0,7 1,1 69,3 Примечание. 1, 2 – повторное применение у пациентов с ВП и здоровых добровольцев соответственно; 3 – однократное применение у здоровых добровольцев. Кроме этого, азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического1 и суб-МПК-эффекта2 в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и L. pneumophila [17]. Резистентность к макролидам возбудителей инфекций дыхательных путей Устойчивость микроорганизмов к азитромицину в основном (>90%) определяется двумя механизмами: активным выведением препарата из микробной клетки и модификацией мишени его действия. Результатом реализации первого механизма (М-фенотип) является относительно низкий (МПК 1–32 мг/л), а второго (MLSвфенотип), – как правило, высокий (МПК>32 мг/л) уровни резистентности. Характерно, что в случаях MLSв-фенотипа резистентности штаммы микроорганизмов нередко оказываются устойчивыми и к другим антибиотикам (пенициллину, хлорамфениколу, триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклину). В ряде регионов мира резистентность к макролидным антибиотикам представляет серьезную проблему. Так, например, в Юго-Восточной Азии (Гонконг, Сингапур и др.) резистентность к макролидам достигает 80%, в странах Европы количество резистентных S. pneumoniae варьирует от 12,2 (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно) [18]. Напротив, в РФ уровень резистентности пневмококков к макролидам не является столь значимым, составляя 4,3–6,6% [19]. Доминирующий механизм резистентности – активный выброс антибиотика из микробной клетки, реже – метилирование рибосом. В отношении гемофильной палочки известно, что частота встречаемости умеренно резистентных штаммов к азитромицину в России не превышает 1,5% [20]. В отношении М. catarrhalis, M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila значимого уровня резистентности к макролидам не зарегистрировано. Фармакокинетика и фармакодинамика азитромицина Азитромицин для внутривенного введения характеризуется высоким объемом распределения антибиотика. После внутривенного введения скорость нарастания тканевых концентраций, в том числе в легочной ткани, несколько превышает таковую при приеме препарата внутрь. Азитромицин относится к препаратам с нелинейной фармакокинетикой, т.е. его эффективность не поддается описанию прямой зависимости эффекта эрадикации от вводимой дозы. Определяющей является суммарная (кумулятивная) концентрация азитромицина в месте инфекции. При внутривенном введении и при приеме внутрь она устанавливается к концу первых суток. Азитромицин имеет длительный период полувыведения, превышающий таковой всех макролидов [21]. Фармакокинетические параметры лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения приведены в табл. 2. Фармакокинетика азитромицина у здоровых добровольцев после однократной внутривенной инфузии продолжительностью более 2 ч в дозе 1000–4000 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) имеет линейную зависимость и пропорциональна вводимой дозе. Период полувыведения препарата составляет 65–72 ч. Высокий уровень наблюдаемого объема распределения (33,3 л/кг) и клиренса плазмы (10,2 мл/мин/кг) позволяет предположить, что длительный период полувыведения препарата является следствием накопления антибиотика в тканях с последующим медленным его высвобождением. У здоровых добровольцев при внутривенной инфузии азитромицина в дозе 500 мг (концентрация раствора 1 мг/мл) в течение 3 ч максимальная концентрация препарата в сыворотке крови составляла 1,14 мкг/мл. Минимальный уровень в сыворотке крови (0,18 мкг/мл) отмечался на протяжении 24 ч, и площадь под кривой «концентрация–время» составила 8,03 мкг/мл/ч. Схожие 1Под постантибиотическим эффектом понимают персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. 2Суб-МПК-эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации ниже МПК. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 11 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я фармакокинетические значения были получены и у пациентов с ВП, которым назначались внутривенные инфузии (3-часовые) на протяжении от 2 до 5 дней. Азитромицин способен создавать высокие тканевые концентрации, которые в десятки-сотни раз превышают сывороточные уровни и сохраняются в течение длительного времени [24]. Максимальное накопление препарата наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. Антибиотик обладает способностью накапливаться в фибробластах, альвеолярных макрофагах и полиморфноядерных лейкоцитах, создавая в них концентрации, многократно превышающие таковые в сыворотке крови [25]. Выводится азитромицин, главным образом, с желчью, подвергаясь кишечно-печеночной рециркуляции. Почечная экскреция неизмененного препарата составляет 5–10%. У больных почечной недостаточностью величина периода полувыведения не изменяется и коррекция режимов дозирования не требуется. Неантимикробное действие Азитромицин, как и ряд других макролидов, обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Антибиотик способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-a), при этом усиливая выделение противовоспалительных медиаторов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10) [26]. Создавая высокие концентрации в фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза [27]. Препарат влияет на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг, что уменьшает избыточную индурацию тканей [28]. Азитромицин в отличие от кларитромицина уже на раннем этапе способен подавлять продукцию ИЛ-8, а также зависящую от него трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Он имеет наибольшую степень проникновения в полиморфно-ядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них в сравнении с кларитромицином и эритромицином, что усиливает способность к фагоцитозу и антиинфекционной защите [29]. Азитромицин вызывает дегрануляцию нейтрофилов и стимулирует оксидативный взрыв (потребление кислорода, необходимое для осуществления функций макрофагов) [30]. Безопасность лечения Современные макролиды (азитромицин и кларитромицин) являются одними из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Чаще других при применении азитромицина наблюдаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (<12%). Они обычно легко выражены и, как правило, не требуют отмены препарата. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин [31], болезненность в месте венепункции и постинфузионный флебит регистрировались в 6,5 и 3% случаев соответственно [32]. Существенно реже встречаются нежелательные явления (НЯ), требующие отмены препарата (<3%): сыпь, упорная диарея, тошнота и рвота, лабораторные признаки цитолиза и холестаза, боли в животе и сонливость. Крайне редко наблюдаются и аллергические реакции. Макролиды, в том числе азитромицин, могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии антибиотикоассоциированной диареи, вызванной Clostridium difficile, вагинального или орального кандидоза [33]. Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при назначении антибиотиков в высоких дозах. Однако даже при внутривенном введении 4 г раствора азитромицина частота болей в животе и тошноты не превышает 0,5%. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического действия на плод. Режимы дозирования Рекомендуемая доза азитромицина (Сумамеда) в форме для внутривенного введения при ВП составляет 0,5 г 1 раз в сутки в течение не менее 2 сут с последующим переходом на прием антибиотика внутрь (общая длительность лечения составляет 7–10 дней). Независимо от концентрации препарата в растворе (2 мг/мл на 250 мл растворителя или 1 мг/мл на 500 мл) длительность инфузии составляет 1 ч. Готовый раствор азитромицина остается стабильным в течение 24 ч при комнатной температуре и 7 дней при температуре 4–5°С. Место в антибактериальной терапии ВП В соответствии с современными рекомендациями по ведению пациентов с ВП в условиях стационара предпочтительным направлением начальной эмпирической антибактериальной терапии является парентеральное введение b-лактамного антибиотика (бензилпенициллин, амоксициллин/клавуланат, цефотаксим, цефтриаксон) в сочетании с макролидом, поскольку данная комбинация оптимизирует прогноз заболевания и сокращает продолжительность пребывания пациента в стационаре. Альтернативой терапии выбора в обсуждаемой клинической ситуации являются «респираторные» фторхинолоны, а в отдельных случаях и ступенчатая монотерапия азитромицином [1, 3]. Аргументацию последней рекомендации мы находим в целом ряде контролируемых клинических исследований (табл. 3). Так, в открытом рандомизированном исследовании, проводившемся в 4 центрах Северной Америки, эффективность азитромицина (91%) оказалась сопоставима с лечением ВП цефуроксимом и эритромицином (91%); при этом азитромицин продемонстрировал лучшую переносимость (12% против 49%) [34]. J.Plouffe и соавт. [32] сообщили о результатах двух исследований по лечению госпитализированных пациентов с ВП. В первом из них эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином не уступала таковой комбинации цефуроксим ± эритромицин – 77 и 74% соответственно; при этом средняя продолжительность терапии сравнения на 1,7 дня превосходила длительность применения азитромицина. Во втором, несравнительном исследовании, клиническая эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с ВП составила 88%. В исследовании J.Paladino и соавт. [35] наряду с изучением клинической эффективности ступенчатой терапии азитромицином и цефуроксимом/цефуроксимом аксетилом ± эритромицином оценивался и анализ эффективности затрат исследуемых режимов антибиотикотерапии. Продолжительность лечения азитромицином в этом исследовании составила 5,8 дня против 6,4 дня в группе сравнения при сопоставимой клинической эффективности – 78 и 75% соответственно. И в этом исследовании были зарегистрированы лучшая переносимость и экономическая рентабельность терапии азитромицином: частота НЯ составила 11,8 и 20,7% соответственно, а коэффициенты «затраты/эффективность» (CER) – 5,625 и 6,145. В международном исследовании, в котором приняли участие 19 центров из 6 европейских стран – Польши, России, Словакии, Словении, Хорватии и Чехии, изучались эффективность и переносимость короткого курса (<7 дней) ступенчатой терапии азитромицином и терапии сравнения (7–10 дней) цефуроксимом/цефу12 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Таблица 3. Результаты сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности ступенчатой монотерапии азитромицином у больных ВП Авторы Число больных Возраст, лет Антибиотики Длительность терапии, дни Эффективность, % НЯ, % E.Vergis и соавт., 2000 [34] 145 >18 Азитромицин 8 91 12 >18 Цефуроксим + эритромицин 10 91 49 J.Plouffe и соавт., 2000 [32] 403 >16* Азитромицин 8,6 77 19,3 Цефуроксим ± эритромицин 10,3 74 24,4 212 >16** Азитромицин – 88 26,3 J.Paladino и соавт., 2002 [24] 268 60,5 Азитромицин 5,8 78 11,8 60,1 Цефуроксим ± эритромицин 6,4 75 20,7 O.Kuzman и соавт., 2005 [25] 180 55,4 Азитромицин 6,2 81,7 38,2 53,3 Цефуроксим ± доксициклин 10,1 82 29,7 Cобственное исследование 101 21,8 Азитромицин 5,2 98,1 13,7 21,6 Цефтриаксон → амоксициллин/ клавуланат ± кларитромицин 7,2 96 16 *25% больных ВП в возрасте от 16 до 44 лет, 29% – от 45 до 64 лет, 46% пациентов старше 64 лет; **28% больных ВП в возрасте от 16 до 44 лет, 26% – от 45 до 64 лет, 45% пациентов старше 64 лет. Таблица 4. Анализ стоимости антибиотикотерапии ВП по группам Показатель Режим терапии 1-я группа 2-я группа Средняя стоимость антибиотикотерапии на 1 больного ВП, руб. 665,2* 1810,8 Средняя стоимость антибиотикотерапии с учетом дополнительных расходов (вследствие клинической неэффективности), руб. 687,9±80* 1867,8±189,5 Показатель разницы затрат, руб. – 1179,9 Коэффициент «затраты–эффективность» (CER) 7,01* 19,4 *Различия статистически достоверны (p<0,05). роксимом аксетилом ± доксициклином у госпитализированных больных ВП [36]. Клиническая и бактериологическая эффективность исследуемых режимов антибиотикотерапии оказалась сопоставимой: 81,7% против 82% и 75% против 81,8% соответственно. Общая продолжительность лечения азитромицином составила 6,2 дня (в группе сравнения – 10,1 дня). В собственном исследовании3, включившем 101 пациента с ВП (средний возраст которых составил 21,6±5,2 года), короткий курс ступенчатой терапии азитромицином (Сумамед) продемонстрировал высокую клиническую (98,1%) и бактериологическую эффективность (86,3%), сопоставимую с терапией сравнения (цефтриаксон внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь ± кларитромицин), – 96 и 88% соответственно. Рентгенологическое «выздоровление» констатировалось спустя 12±3,2 дня в группе азитромицина и 11,1±2,8 дня в группе, получавшей цефтриаксон внутривенно ® амоксициллин/клавуланат. Примечательно при этом, что продолжительность ступенчатой монотерапии азитромицином оказалась существенно меньшей, чем в группе сравнения – 5,2±0,4 и 7,2±0,4 дня соответственно (p<0,05). В процессе лечения азитромицином в 13,7% случаев наблюдались различные НЯ, тогда как в группе пациентов, получавших цефтриаксон внутривенно ® амоксициллин/клавуланат внутрь, – в 16%. Экономические затраты на ступенчатую монотерапию азитромицином с учетом дополнительных расходов составили 687,9±80 руб., в то же время стоимость терапии сравнения (цефтриаксон внутривенно ® амоксициллин/клавуланат внутрь) – 1867,8±189,5 руб. (p<0,05; табл. 4). Показатель разницы затрат составил 1179,9 руб. Анализ эффективности затрат также продемонстрировал бóльшую экономическую привлекательность короткого курса азитромицином перед ступенчатой терапией цефтриаксоном внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь: коэффициент «затраты/эффективность» (CER) в группе азитромицина составил 7,01 против 19,4 в группе, получающей цефтриаксон ® амоксициллин/клавуланат. Полученные нами данные подтверждают высокую эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином (Сумамед) в лечении госпитализированных пациентов с ВП, не уступающей стандартной ступенчатой антибиотикотерапии (цефтриаксон внутривенно с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат внутрь), что в сочетании с удобством дозирования, сокращением длительности антибактериальной терапии, привлекательным профилем безопасности определяет фармакоэкономические преимущества азитромицина. Таким образом, парентеральная форма антибиотика может применяться в виде монотерапии у пациентов, требующих госпитализации по поводу нетяжелой ВП при отсутствии факторов риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae, грамотрицательных энтеробактерий или синегнойной инфекции4. Безусловно, предпочтение азитромицину следует отдавать при лечении пациентов молодого и среднего возраста, не страдающих серьезными сопутствующими заболеваниями внутренних органов. 3Особенностью исследования явилась практически однородная выборка больных преимущественно молодого возраста, не страдающих серьезной сопутствующей патологией. 4Факторы риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae: возраст >65 лет, терапия b-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммунодефицитные заболевания/состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами); факторы риска грамотрицательных энтеробактерий: обитатели домов престарелых, сопутствующие сердечно-сосудистые (например, застойная сердечная недостаточность) и бронхолегочные (например, хроническая обструктивная болезнь легких) заболевания, проводимая антибактериальная терапия; факторы риска P. aeruginosa: «cтруктурные» заболевания легких (например, бронхоэктазия), системная терапия глюкокортикоидами (преднизолон >10 мг/сут), терапия антибиотиками широкого спектра действия свыше 7 дней в течение последнего месяца, истощение.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

A. A Zaytsev

References

Supplementary files