Bolezn' Stilla u vzroslykh:‌‌slozhnosti diagnostiki

Full Text

Б олезнь Стилла (Adult onset Still’s disease) – системное воспалительное заболевание, проявляющееся высокой лихорадкой, непостоянной (транзиторной) макулопапулезной сыпью, миалгиями, полиартралгией, серонегативным артритом, увеличением печени и селезенки, лейкоцитозом и увеличением ферритина в сыворотке крови [1]. Синдром назван именем знаменитого британского педиатра доктора Стилла. Заболевание было представлено как системный вариант ювенильного ревматоидного артрита. Вариант болезни у взрослых впервые описал E.Bywaters в 1971 г. [2]. Эпидемиология Чаще всего болеют дети до 16 лет, но известны случаи, когда заболевание начинается и в возрасте 18–35 лет. С одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и женщин (48 и 52% соответственно). Полагают, что 0,5–9% пациентов с диагнозом «лихорадка неясного генеза» страдают болезнью Стилла [1, 3]. Этиология Несмотря на то, что изучением болезни Стилла занимаются долгое время, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве триггерного фактора предполагают инфекцию, однако общий инфекционный агент не установлен. В качестве этиологического фактора рассматривается и генетическая предрасположенность, хотя нет окончательных данных о связи синдрома Стилла с локусами HLA. При этом заболевании более характерно наличие у больных антигена HLA В 35 [4, 5]. Клиническая картина Обычно болезнь Стилла проявляется лихорадкой, предшествующей другим симптомам болезни. Она может долго оставаться единственным проявлением заболевания, что затрудняет его диагностику. Как правило, температура тела повышается в вечерние часы со снижением или нормализацией к утру; лихорадка сопровождается потливостью и ознобами [4, 6, 7]. Одновременно с лихорадкой или несколько позже возникают выраженные артралгии или/и миалгии. Артрит может поражать любые суставы, однако наиболее специфичным для болезни Стилла является поражение дистальных межфаланговых суставов кистей рук. Миалгии могут быть интенсивными, как и артралгии, чаще всего усиливаются на высоте лихорадки. Имеются данные о том, что около 70% больных в начале болезни отмечают боль в горле, характеризуя ее как постоянную, сильную, жгучую, локализующуюся в области глотки [3]. Поражение кожи проявляется макулопапулезной сыпью розовой или фиолетовой окраски в зонах механического раздражения. Особенность сыпи при болезни Стилла – ее непродолжительность. Она появляется чаще всего на высоте лихорадки и быстро исчезает. Помимо описанных проявлений болезни могут развиваться плевральный и перикардиальный выпоты. Редко встречается увеличение лимфатических узлов, как правило, в области шеи (50%). Гепатомегалия встречается в 25–27%, а спленомегалия в 40–42% [6]. Следует обратить внимание, что не существует определенной модели появления симптомов, характерных для болезни Стилла, кроме лихорадки и болей в суставах, которые в большинстве случаев являются основными проявлениями в дебюте заболевания. Другие симптомы могут не появляться неделями и даже месяцами либо не возникают вообще. Важную роль в диагностике болезни Стилла играют лабораторные и инструментальные методы исследования. Наиболее часто лабораторные показатели включают: значительное увеличение СОЭ; лейкоцитоз, в большинстве случаев в пределах 15,0–30,0×109/л, при котором обычно преобладают нейтрофилы; тромбоцитоз более 400 000×109/л; повышение уровня ферритина. Обнаруживаются высокие уровни острофазовых показателей крови. Болезнь Стилла не имеет специфических серологических маркеров, однако в диагностике могут помочь такие показатели, как отрицательное значение или очень низкие титры антинуклеарных антител (ANA) и ревматоидного фактора (РФ) [8]. На основании перечисленного можно сделать вывод о сложности верификации болезни Стилла. В постановке диагноза могут помочь критерии, предложенные M.Yamaguchi и соавт. [9], которые выделяют большие и малые критерии диагноза болезни Стилла. К большим критериям относятся: лихорадка 39°С и выше продолжительностью не менее 1 нед; артралгия длительностью 2 нед и более; типичная сыпь; лейкоцитоз (более 10,0×109/л) с содержанием больше 80% гранулоцитов. К малым критериям относятся: боль в горле; лимфаденопатия и/или спленомегалия; печеночная дисфункция; негативный ревматоидный фактор и ANA. Для установления диагноза болезни Стилла у взрослых необходимо наличие 5 и более критериев, включающих 3 и более больших критериев плюс 2 и более малых критерия, при исключении других заболеваний, сопровождающихся аналогичными проявлениями. В последние годы B.Fautrell и соавт. (2002 г.) предложили новые критерии диагностики синдрома Стилла у взрослых [10]. По данным этих авторов, к большим критериям относятся высокая лихорадка (выше 39°С), артралгия, транзиторная эритема, фарингит, количество полиморфно-нуклеарных клеток (более 80%), гликозилированный ферритин (менее 20%). К малым критериям они относят макулопапулезную сыпь, лейкоцитоз более 10×109/л. Для диагноза необходимо 4 и более больших критериев или 3 больших и 2 малых критерия. Дифференциальная диагностика В связи со сложностями постановки диагноза и отсутствием специфических признаков болезни Стилла наиболее часто приходится проводить дифференциальную диагностику с множеством заболеваний, имеющих сходную клиническую картину: инфекционными (эндокардит, болезнь Лайма, туберкулез), гранулематозными болезнями (саркоидоз, идиопатический гранулематозный гепатит, болезнь Крона), злокачественными процессами (лимфома) и заболеваниями соединительной ткани (системная красная волчанка, различные васкулиты) и только после исключения этих нозологий можно увереннее обсуждать диагноз болезни Стилла. Клинический случай Сложность постановки диагноза болезни Стилла у взрослого человека представляет следующий клинический случай. Больной, 31 год, поступил в Клинику факультетской терапии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 16.03.2011 с жалобами на повышение температуры тела до 38,3°C, сопровождающееся слабостью, болями в икроножных мышцах, летучими болями в крупных суставах, преимущественно в коленных, а также в суставах кистей рук. По профессии больной юрист, профессиональных вредностей не имеет. В настоящее время работает, за последний год имели место частые командировки в пределах РФ. Вредных привычек нет. Из анамнеза заболевания известно, что до 2007 г. больной чувствовал себя абсолютно здоровым человеком. В январе 2007 г. без видимых причин отметил резкое ухудшение самочувствия, сопровождающееся повышением температуры тела до 39–40°C, выраженной слабостью, ломотой в мышцах и болью в суставах (преимущественно в левом коленном суставе – больной не мог самостоятельно передвигаться), ощущением жара, ознобом, головокружением, болями в горле. На фоне лихорадки трижды отмечалась диарея, что в дальнейшем не повторялось. Больной обратился к врачу и был госпитализирован в инфекционную клиническую больницу №3, где проводилось тщательное лабораторно-инструментальное обследование. По результатам посевов крови, мочи, кала – роста патогенной микрофлоры не получено. Реакция прямой гемагглютинации (РПГА) с тифопаратифозным, иерсиниозным, псевдотуберкулезным антигенами отрицательная. Исследование крови на наличие малярийного плазмодия также было отрицательным. Реакция Пауля Буннеля отрицательная. При иммунологическом анализе крови на ВИЧ, сифилис, маркеры вирусных гепатитов А, В и С патологических отклонений не выявлено. LEклетки (волчаночные клетки) не обнаружены. Ревматоидный фактор негативный. Анализ спинномозговой жидкости патологических изменений не выявил. В анализе крови отмечалось увеличение лейкоцитов до 24,8×109/л, СОЭ до 50 мм/ч и С-реактивного белка (СРБ) (++). При проведении ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости выявлена гепатоспленомегалия. На рентгенограмме черепа – неправильная форма турецкого седла и явления остеопороза. Проводилось лечение цефтриаксоном 2,0 г/сут, ципрофлоксацином 400 мг/сут, метрогилом 200 мл/сут. На фоне терапии состояние больного оставалось без существенной динамики. Сохранялось повышение температуры тела до 38,5°C с проливным потом, преимущественно в вечернее время, что заставило врачей провести эхокардиографию (ЭхоКГ) с целью исключения инфекционного эндокардита. По данным ЭхоКГ патологических изменений не было выявлено. Учитывая неэффективность антибиотикотерапии, к лечению было добавлено внутривенное введение преднизолона 150 мг/сут в течение 6 дней, на фоне чего самочувствие улучшилось. Температура тела нормализовалась, сон и аппетит восстановились. Размеры печени и селезенки уменьшились. По просьбе пациента был выписан в начале февраля 2007 г. Диагноз инфекционного заболевания был исключен. Высказывалось предположение о наличии ревматического заболевания, природу которого требовалось в дальнейшем уточнить. Но больной вскоре, уже в марте 2007 г., вновь отметил ухудшение | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 самочувствия. Появились боли в горле, в левом коленном, тазобедренном, плечевом суставах. Боли носили летучий характер. Вновь отметил повышение температуры тела до 39°C, проливной пот, слабость и снижение работоспособности, ноющие боли в области сердца. С данными жалобами больной был госпитализирован в ЛОР-отделение Центрального военного госпиталя им. А.А.Вишневского (г. Красногорск), где состояние больного было расценено как обострение хронического тонзиллита, токсико-аллергическая форма I (ТАФ I) и была проведена тонзилэктомия. Ранний и поздний послеоперационный периоды протекали без осложнений. В анализах крови обращали на себя внимание увеличение лейкоцитов до 13,24×109/л, фибриноген 610 мг/дл (норма 200–400 мг/дл), аланинаминотрансфераза 62 Е/л (норма 5–37 Ед/л). После тонзилэктомии состояние улучшилось: нормализовалась температура тела. На протяжении последующих 3 лет чувствовал себя удовлетворительно. В феврале 2010 г. внезапно отметил повышение температуры тела до фебрильных цифр, появились боли в крупных суставах, преимущественно в коленных и икроножных мышцах, дискомфорт в области сердца. Лечился амбулаторно нестероидными противовоспалительными средствами, антибактериальными препаратами в течение 7 дней с кратковременным эффектом. Название лекарственных препаратов не помнит, медицинская документация не предоставлена. Для дальнейшего лечения был госпитализирован в ревматологическое отделение Центрального военного госпиталя им. А.А.Вишневского (г. Красногорск). При обследовании обращали на себя внимание выраженный лейкоцитоз и увеличение СОЭ, увеличение фибриногена до 838 мг/дл (норма 200–400 мг/дл), СРБ до 48 мг/л (норма до 5 мг/л). По данным компьютерной томографии (КТ) легких – в обеих плевральных полостях определялось небольшое количество жидкости. При проведении УЗИ брюшной полости отмечено увеличение печени с толщиной левой доли до 7,4 см. По результатам проведения бронхоскопии можно было судить об умеренно выраженной субатрофии слизистой оболочки бронхиального дерева. По данным ЭхоКГ определялись гипертрофия левого желудочка, умеренная дилатация левого предсердия, фиброз створок аортального клапана, пролапс митрального клапана, митральная регургитация 1-й степени, листки перикарда уплотнены (следы перикардиального выпота). По результатам произведенной биопсии четырехглавой мышцы бедра данных за наличие миозита не получено. На основании результатов проведенного обследования был поставлен следующий диагноз: смешанное заболевание соединительной ткани (перикардит, плеврит, миалгии, артралгии), активность 3. Гипертоническая болезнь I стадии. Хронический калькулезный простатит. Хронический гастрит. Стеатогепатит без нарушения функции печени. Первичный пролапс митрального клапана. Больному проводилась терапия, включающая кламосар (пенициллин) 1,2 мг 3 раза в сутки 7 дней, ванкомицин 1 г 2 раза в сутки, гентамицин 80 мг 2 раза в сутки, микомакс 100 мг 2 раза в неделю. В связи с неэффективностью проводимого лечения был назначен преднизолон 15 мг/сут. На фоне приема преднизолона все симптомы регрессировали. Больной был выписан с рекомендациями дальнейшего приема преднизолона и консультацией в институте ревматологии для определения нозологической принадлежности ревматического заболевания. Однако диагноз ревматического заболевания врачом-консультантом института ревматологии был отвергнут и рекомендовано постепенное снижение преднизолона до полной отмены, что и было выполнено больным на протяжении последующих 2,5 мес. В течение 6–7 мес состояние больного сохранялось удовлетворительным. Однако 6 марта 2011 г. вследствие переохлаждения вновь отметил повышение температуры тела до 38,3°C, нарастающую слабость, болезненность в левом коленном суставе, потливость. Самостоятельно начал прием парацетамолсодержащих лекарственных препаратов, на фоне которых температура снизилась, но не нормализовалась. Для обследования и лечения больной был госпитализирован в терапевтическое отделение Клиники факультетской терапии им. В.Н.Виноградова университетской клинической больницы №1 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. При поступлении в стационар состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы бледные, обычной влажности, чистые. Отеков нет. Нормостенического типа телосложения (рост 178 см, масса тела 84 кг, индекс массы тела – 26 кг/м2). Температура тела 37,3°С. Лимфатические узлы, доступные пальпации, не увеличены. Сила мышц сохранна, в обеих руках одинаковая. Активные и пассивные движения в суставах не ограничены, болезненности нет. Частота дыхания 16 в минуту. В легких дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс 74 удара в минуту. Артериальное давление 110/70 мм рт. ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень и селезенка перкуторно не увеличены. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена. Неврологический статус без очаговой симптоматики. В данных лабораторных методов исследования обращал на себя внимание нейтрофильный лейкоцитоз (лейкоциты 14,33×109/л с содержанием 83,1% нейтрофилов), увеличение СОЭ до 54 мм/ч, увеличение СРБ до 4,7 г/л. Ревматоидный фактор не определялся, иммуноглобулины (Ig): IgА – 550 мг/дл (норма 50–300 мг/дл), IgЕ – 152,97 мг/дл (норма 0–100 мг/дл). Рентгенография органов грудной клетки, УЗИ брюшной полости, ЭхоКГ не выявили каких-либо патологических изменений, которые могли бы объяснить генез данного симптомокомплекса. Клинический разбор Дифференциальная диагностика Таким образом, на данном этапе обследования (с учетом результатов лабораторных и инструментальных методов исследования) перед нами молодой пациент (31 год), лихорадящий, с выраженными астеническими жалобами, летучими артралгиями, с повышением всех острофазовых показателей (лейкоцитоз с нейтрофилезом, увеличение СОЭ, СРБ). Полученные данные заставили нас провести дифференциальную диагностику с инфекционным эндокардитом при атипичной первичной локализацией очага, опухолью головного мозга, обладающей пирогенным действием, ревматическими заболеваниями, а также с заболеваниями, имеющими инфекционную (бруцеллез), паразитарную, гематологическую и специфическую (туберкулезную) природу. С целью исключения инфекционного эндокардита проведены неоднократные посевы крови: как на высоте лихорадки, так и при минимальных значениях температуры тела роста патологической микрофлоры не обнаружено. По данным ЭхоКГ патологических изменений не выявлено. Для исключения специфической природы лихорадки проводилось рентгенологическое исследование и КТ органов грудной клетки. Данных за туберкулезное поражение не выявлено, что было подтверждено консультацией фтизиатра. Артралгии летучего характера требовали исключения бруцеллеза, в связи с чем больному проводилось исследование крови на реакции Райта, Хеддльсона, РПГА с П р а к т и ч е с к а я р е в м а т о л о г и я эритроцитами, бруцеллезным диагностикумом – все реакции отрицательные. Рентгенологическое исследование коленных суставов патологических изменений не выявило. В связи с выявлением изменений в анализах крови (нейтрофильный лейкоцитоз – лейкоциты 14,33×109/л с содержанием 83,1% нейтрофилов, увеличение СОЭ до 54 мм/ч, СРБ 4,7 мг/дл, IgА 550 мг/дл) больной проконсультирован гематологом, который рекомендовал исключение лейшманиоза, проведение КТ органов брюшной полости и задней трепанобиопсии для исключения доброкачественно протекающего гемобластоза. При исследовании крови в институте паразитологии лейшмании не обнаружены. По результатам КТ органов брюшной полости и задней трепанобиопсии данных за наличие гемобластоза не выявлено. Для исключения опухоли головного мозга, обладающей пирогенным действием, проведена магнитно-резонансная томография головного мозга: данных за поражение вещества головного мозга и мозжечка не получено. С целью исключения системного ревматического заболевания нам понадобилось проведение ряда дополнительных иммунологических исследований: определение антител к циклическому цитруллиновому пептиду (АЦЦП), ANA, LE-клеток, антител к кардиолипиновому комплексу (АТкКЛ) IgM, АТкКЛ IgG, цитоплазматические (cANCA) и перинуклеарные (рANCA) антитела, ферритина. Несмотря на отрицательный ревматоидный фактор при увеличении СРБ, нам показалось необходимым определить наличие АЦЦП для исключения ревматоидного артрита. Результат меньше 0,5 ЕД/мл при норме от 0 до 5 ЕД/мл также оказался отрицательным. Отсутствие антител к ANA, LE-клеткам, нормальное значение АТкКЛ IgM 2,89 МЕ/мл, АТкКЛ IgG 2,85 МЕ/мл, IgЕ 152,97 мг/дл (норма 0–100), IgМ – 197 мг/дл, IgG – 1400 мг/дл (норма 600–2000 мг/дл) исключает системную природу заболевания (системную красную волчанку, синдром Шегрена). Нормальные показатели cANCA 2,22 ЕД/мл и рANCA 0,47 Ед/мл позволили в совокупности с данными анамнеза (отсутствие сыпи) исключить системные васкулиты. Выявление увеличения ферритина до 278 мкг/л (норма 20–250 мкг/л) при исключении большого количества заболеваний со сходной клинической картиной позволило нам более активно обсуждать диагноз «болезнь Стилла». Анализируя весь комплекс полученных результатов лабораторных и инструментальных методов обследования (с учетом сохранения увеличения острофазовых показателей, отрицательные значения ревматоидного фактора и ANA, наличие в 2010 г. полисерозита) и характер течения заболевания (острое начало с ангины, лихорадки, миалгии и артралгии, которые в дебюте заболевания были настолько выражены, что пациент не мог самостоятельно передвигаться, отсутствие эффекта на прием антибиотиков, но положительный ответ на терапию глюкокортикоидами), на этом этапе нами рассматривалась болезнь Стилла у взрослых как наиболее вероятный диагноз. Вместе с этим нас смущал длительный период хорошего самочувствия (на протяжении 3 лет) без проведения терапии и отсутствие четких указаний на наличие сыпи в дебюте заболевания. Лечение По рекомендации директора НИИ ревматологии РАМН академика Е.Л.Насонова больной проконсультирован профессором Ю.В.Муравьевым, который подтвердил диагноз болезни Стилла и назначил базисную терапию, включающую метотрексат 7,5 мг внутримышечно и метипред 16 мг в сутки с дальнейшим уменьшением дозы (по 1/4 таблетки 1 раз в 2 нед) до полной отмены препарата. Планируется динамическое наблюдение за больным в связи с тем, что доза метотрексата при отмене метипреда подбирается индивидуально. Заключение Болезнь Стилла у взрослых является сравнительно редкой, но серьезной и потенциально инвалидизирующей болезнью. Об этом заболевании следует помнить во всех случаях стойкого лихорадочного синдрома. Относительно характерные клинические симптомы в дебюте болезни могут отсутствовать и часто требуются месяцы динамического наблюдения за пациентами для выявления больших и малых критериев болезни Стилла у взрослых, что наглядно продемонстрировано на примере нашего пациента.

About the authors

S. I Ovcharenko

N. V Morozova

Z. K Gappoeva

References

Supplementary files