Antibakterial'naya terapiya v LOR-praktike: otsenka effektivnosti i bezopasnosti

Full Text

Введение Как известно, процесс разработки лекарственного препарата часто описывается как последовательное проведение четырех фаз клинических исследований [1]. Конечной фазой создания любого препарата являются пострегистрационные наблюдательные исследования, в которых собирается информация о том, как препарат применяется врачами в их повседневной клинической практике, что дает возможность судить об эффективности и безопасности препарата в условиях «реальной жизни». В целом подобные исследования играют важную роль и зачастую решают задачи не только компании-производителя лекарственного препарата, но и при расширенной программе исследования и перечня собираемой информации позволяют получать сведения о распространенности заболеваний, закономерностях заболеваемости в различных половозрастных группах больных на разных территориях и т.п. В ходе данного широкомасштабного исследования проводилась оценка эффективности и безопасности препаратов Флемоклав Солютаб® и Вильпрафен® Солютаб при их применении в ЛОР-практике. Флемоклав Солютаб® представляет собой комбинированный препарат, содержащий полусинтетический пенициллин и ингибитор b-лактамаз. Показаниями к назначению Флемоклава Солютаб® в ЛОР-практике послужили инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (в том числе средний отит, синусит, тонзиллит, фарингит). Вильпрафен® Солютаб – антибиотик группы макролидов, оказывает бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием синтеза белка бактериями. При создании в очаге воспаления высоких концентраций оказывает бактерицидное действие. Показаниями к назначению препарата Вильпрафен® Солютаб являлись острые и хронические инфекционно-воспалительные заболевания верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов: фарингит, тонзиллит, паратонзиллит, средний отит, синусит, ларингит. Цель исследования – оценка эффективности и безопасности препаратов Флемоклав Солютаб® и Вильпрафен® Солютаб в ЛОР-практике. В ходе исследования, проходившего на всей территории Российской Федерации, в 105 городах, во всех федеральных округах (ФО) было собрано более 120 тыс. регистрационных карт, в которых указывались сведения о назначаемом препарате, клинической картине заболевания, показатели эффективности и безопасности препарата. Из всех регистрационных карт случайным образом была сделана выборка, которая и послужила цели исследования. Материалы и методы Исследовались данные индивидуальных регистрационных карт пациентов, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях разных городов РФ. Среди общего количества зарегистрированных карт 8 тыс. регистрационных карт были заполнены по программе оценки эффективности и безопасности препарата Флемоклав Солютаб®, 2 тыс. регистрационных карт – по программе оценки эффективности и безопасности препарата Вильпрафен® Солютаб. Для статистической обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие в себя методы расчета числовых характеристик случайных величин, проверки статистических гипотез и оценки связи. Исследования проводились во всех ФО РФ, для их обозначения использовались следующие сокращения: ДВО – Дальневосточный ФО, ПрФО – Приволжский ФО, СЗФО – Северо-Западный ФО, СибФО – Сибирский ФО, УрФО – Уральский ФО, ЦФО – Центральный ФО, ЮФО – Южный ФО. Все диагнозы, представленные в регистрационных картах, были обработаны и закодированы в соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10). Среди пациентов встречались болезни, относящиеся к четырем классам МКБ-10: классу X (болезням органов дыхания), классу VII (болезням уха и сосцевидного отростка), классу XII (болезням кожи и подкожной клетчатки), классу XIX (травмам и некоторым другим последствиям воздействия внешних причин). У одного пациента могло быть зарегистрировано несколько нозологических форм, при этом в исследовании традиционно считалось, что первая указанная в диагнозе нозологическая форма врачом используется в качестве основного заболевания. Учитывая, что для целей клинического анализа результатов исследования более приемлема принятая ЛОР-специалистами клиническая классификация болезней, заболевания были классифицированы также и с ее помощью: болезни носа, болезни горла, болезни трахеи и бронхов, болезни уха и сосцевидного отростка, болезни кожи и подкожной клетчатки, травмы. Для статистического анализа использовались кодированные шестизначные сочетания болезней названных групп в соответствии с разработанной схемой (рис. 1). Если болезнь группы отсутствовала, в коде диагноза указывался «0», если наблюдалась – «1». Например, код «011000» означал, что у пациента имеются болезни горла (2-я единица) и болезни трахеи и бронхов (3-я единица). Точная оценка доверительного интервала (ДИ) для относительных частот производилась по биномиальному распределению. Для обозначения границ 95% ДИ относительных величин использовался символ «÷», разделяющий верхнюю и нижнюю границы 95% ДИ истинного среднего значения случайной величины. Для проверки статистических гипотез о различии относительных частот использовался метод визуального сравнения 95% ДИ, для количественных признаков – Рис. 1. Схема кодирования сочетаний болезней. Болезни горла Болезни уха Болезни кожи 000000 Болезни носа Болезни трахеи и бронхов Травмы | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 27 Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я параметрические и непараметрические критерии. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows [2]. Результаты исследования Исследование безопасности и эффективности препарата Флемоклав Солютаб® Наибольшее количество регистрационных карт по этому препарату поступило и было зарегистрировано из лечебно-профилактических учреждений городов Центрального ФО – 31,40% (30,50%÷32,32%), Сибирского ФО – 27,02% (26,15%÷27,90%), Южного ФО – 18,39% (17,63%÷19,16%), Приволжского ФО – 15,46% (14,76%÷16,18%), Северо-Западного ФО – 4,00% (3,62%÷4,40%), Уральского ФО – 3,74% (3,37%÷4,13%). На рис. 2 представлена гистограмма регистрационных карт по ФО. В исследовании статистически обрабатывались медико-демографические показатели (возраст, пол) пациентов. При анализе половой структуры пациентов выявлено, что большинство (p>0,05) от общей численности группы обследуемых составили пациенты женского пола – 50,9%, пациенты мужского пола составили 48,1%. При детальном рассмотрении возрастной структуры обследованных пациентов выявлено, что если в возрастной категории детей до 18 лет мальчиков (53,4%) статистически значимо больше (p<0,05), чем девочек (46,5%), то среди пациентов трудоспособного возраста пациенты женского пола преобладали над мужчинами. Доля женщин составила 55,3%, мужчин – 44,6%. Среди пациентов старших возрастных групп от 60 лет и старше женщины (53,1% ) также преобладали над мужчинами (46,8%). Подобные закономерности не противоречат возрастно-половой структуре населения РФ, сложившейся в последние годы. По данным регистрационных карт из разных ФО, от 51,8 до 75,9% занимают болезни органов дыхания (класс X МКБ-10), от 17,5 до 52,2% – болезни уха и сосцевидного отростка (класс VII), от 0,3 до 6,3% – болезни кожи и сосцевидного отростка (класс XII), от 0 до 0,5% занимают травмы и некоторые другие последствия воздействия внешних причин (класс XIX) (рис. 3). В целом статистически значимых различий в структуре исследуемой заболеваемости в разных ФО не выявлено (p>0,05). Исходя из классификации МКБ-10 среди пациентов наиболее часто встречались болезни органов дыхания – 56,9% от всех участвующих в исследовании, на втором месте по частоте находились болезни уха и сосцевидного отростка – 42,0% от всех пациентов. Значительно уступали двум названным классам болезни кожи и подкожной клетчатки – 1,9% всех пациентов, а также травмы и некоторые другие последствия воздействия внешних причин – 0,14% от всех пациентов. У одного пациента одновременно могли встречаться несколько болезней разных классов МКБ-10. В таблице приведено распределение пациентов по классам болезней. Исходя из клинической классификации ЛОР-заболеваний у обследованных пациентов наиболее часто – в 40,2% случаев – встречались болезни уха, немногим меньше – в 37,9% случаев – наблюдались болезни носа, болезни горла – в 10,7% случаев, болезни трахеи и бронхов – в 3,5% случаев, болезни кожи и подкожной клетчатки – в 1,4% случаев. Сочетания болезней носа и горла встречались в 1,4% случаев, болезни носа и уха – в 1,11%. Остальные сочетания болезней встречались менее чем в 1% случаев каждый. При распределении пациентов по возрасту наибольшее количество регистрационных карт было зарегистрировано у пациентов от 0 до 10 лет – 30%. По мере увеличения возраста количество пациентов постепенно уменьшалось. Структура нозологических форм по использованной клинической классификации в ФО отличается с незначительными отклонениями. Анализ согласованности структуры заболеваемости между округами с использованием статистических коэффициентов Фридмана и Кендалла показал высокую степень согласованности структуры заболеваемости (0,79) между ФО. На первых местах в представленной структуре болезни носа составляют от 31,0 до 46,7%, болезни уха – от 30,4 до 43,9%. На третьем месте болезни горла – от 10,9 до 23,5%. Болезни кожи и подкожной клетчатки – от 1,9 до 4,5%. Среди болезней носа, при которых назначался исследуемый препарат, наиболее часто встречаются синуситы – в 39,1% случаев, в подавляющем большинстве случаев верхнечелюстные синуситы – 35,8%. По характеру заболевания наиболее часто встречались острые заболевания – в 85,9% случаев, в 12,2% случаев – в форме обострения хронического ЛОР-заболевания, и только в 1,75% случаев – в форме рецидивирующего заболевания. В подавляющем большинстве случаев заболевания носили острый характер. В 37,1% случаев заболевания горла наблюдалось обострение хронического процесса. При заболеваниях трахеи и бронхов доля пациентов с характером заболевания «обострение хронического» составила 19,4%; реже «обострение хронического заболевания» наблюдалось при сочетаниях заболеваний носа и горла – в 12,8% случаев; еще реже при заболеваниях носа – в 12,1% случаев. При заболеваниях носа (хронические синуситы) наблюдалась наибольшая доля рецидивирующих заболеваний – 2,48%. Наиболее часто среди всех пациентов, участвующих в исследовании, встречалась средняя степень тяжести заболевания – в 83,7% случаев, легкая – в 14,4% случаев, тяжелая степень тяжести в значительном меньшинстве – в 1,8% случаев. Наибольшая доля тяжелых заболеваний наблюдалась при сочетанном заболевании носа и уха – доля тяжелых форм заболеваний составила по 4,1%, несколько реже тяжелая степень наблюдалась при заболеваниях кожи и подкожной клетчатки – в 3,9%, еще реже при заболеваниях горла – в 3,1% случаев. Как показало исследование, доля пациентов, у которых патологический процесс расположен справа, составляет 7,6% от всех зарегистрированных пациентов; доля пациентов, у которых патологический процесс расположен слева – 8,1%. Статистически значимых различий между средними значениями этих показателей не обнаружено (p>0,05). 4,9% пациентов перед назначением исследуемого препарата принимали антибиотики. В предшествующей исследованию антибиотикотерапии наиболее чаРаспределение пациентов по заболеваниям Классы болезней Доля среди всех обследованных пациентов, % Класс X – «Болезни органов дыхания» 56,98 Класс VII – «Болезни уха и сосцевидного отростка» 42,04 Класс XII – «Болезни кожи и подкожной клетчатки» 1,91 Класс XIX – «Травмы и некоторые другие последствия воздействия внешних причин» 0,14 28 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я сто назначались макролиды – в 37,7% случаев назначения антибиотиков, пенициллины – в 35,4% случаев назначения антибиотиков. Фторхинолоны или хинолоны назначались в 12,5% случаев, цефалоспорины – в 5,1% случаев. Остальные группы антибиотиков назначались менее чем в 3% случаев. При сравнении долей с помощью c-квадрата Пирсона (p>0,05) статистически значимых различий в относительной частоте назначения отдельных групп антибиотиков при разных локализациях болезни не выявлено. Если антибиотики назначались, то наиболее часто этими антибиотиками были препараты фармакологических групп макролидов, пенициллинов или хинолонов/фторхинолонов. Длительность предшествующей антибиотикотерапии составляла в среднем 4,45±0,14 сут. Основная масса пациентов принимала препарат от 4 до 10 сут – 97,84% всех пациентов. Доля остальных пациентов, принимавших исследуемый препарат, – в сумме менее 3%. Наибольшая длительность приема антибиотика наблюдалась при сочетаниях болезней носа и горла – 7,1±0,3 сут. При изолированных заболеваниях наибольшая длительность приема наблюдалась при заболеваниях горла – 7,0±0,1 сут, меньше при заболеваниях носа – 6,8±0,1 сут, при изолированных заболеваниях – 6,5±0,1 сут, еще меньше при изолированных заболеваниях трахеи и бронхов – 6,2±0,2 сут. Выявлено, что средняя продолжительность приема исследуемого препарата при заболеваниях носа, горла и их сочетаниях статистически значимо больше (p<0,05), чем при заболеваниях уха, трахеи и бронхов, а также кожи и подкожной клетчатки. По результатам однофакторного дисперсионного анализа выявлено, что нозологические формы и их сочетания оказывают влияние на длительность приема исследуемого препарата и их средние значения имеют статистически значимые различия (p<0,05). В 82,9% случаев использования препарата наблюдалось выздоровление, в 15,3% случаев – улучшение клинической картины, отсутствие эффекта наблюдалось в 1,1% случаев. При этом в 0,4% случаев клиническую эффективность невозможно было оценить. Выздоровление среди больных болезнями горла наблюдалось в 58,5% случаев, среди больных болезнями уха в 89,6%, болезнями носа – 82,6%. Очень хорошая переносимость отмечалась в 66,5% случаев, удовлетворительная переносимость – в 32,1% случаев. Плохая переносимость наблюдалась менее чем в 1% случаев – что в интервальном выражении составило 0,6% случаев. У большинства обследованных пациентов (в 66,4% случаев) полное разрешение симптомов заболевания наблюдалось на 5–7-е сутки. Наибольшее количество пациентов отмечало полное разрешение клинической картины на 7-е сутки. Максимальный срок разрешения симптомов отмечался в 1 случае у больного с острым гнойным верхнечелюстным синуситом, осложненным двусторонним тубоотитом, и составлял 17 сут. В целом для всех заболеваний средний срок разрешения клинической картины составляет 5,9±0,1 сут. При отдельных сочетаниях заболеваний наибольший средний срок разрешения клинической картины наблюдался при сочетанном заболевании носа и трахеи и бронхов – 7,2±0,2 сут. Дополнительные курсы антибиотикотерапии проводились в 5,1% случаев. Наиболее часто в качестве дополнительного антибиотика использовались фторхинолоны или хинолоны – в 25% случаев назначения. На втором месте по частоте назначения аминогликозиды – в 22,70% случаев, на третьем месте макролиды – в 13,52% случаев назначения дополнительной антибиотикотерапии. В большинстве случаев дополнительные курсы антибиотикотерапии назначались местно – 58,7% случаев, реже внутрь – 26,6% и наименее часто внутримышечно – в 14,5% случаев. В целом среди всех исследуемых пациентов повторным курсом антибиотики назначались в 1,6% случаев, в дополнение – у 3,3% всех пациентов. В дополнительном курсе антиР а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я Рис. 2. Распределение регистрационных карт по ФО. Доля, % 44 3500 зана с дополнительной антибиотикотерапией. При отсутствии эффекта от терапии основным препаратом дополнительная терапия назначалась в 83,9% случаев, при улучшении – в 8,2% случаях и при выздоровлении – 38 31 25 19 17,6 13 6 3,8 37,3 17,3 15,6 3,3 5,2 3000 2500 2000 1500 1000 500 нических эффектов наблюдались статистически значимые различия (p<0,05). Исследование безопасности и эффективности Исследование эффективности и безопасности препарата Вильпрафен® Солютаб проводилось по той же схеме и в тех же лечебно-профилактических учреждениях, что и препарата Флемоклав Солютаб®. Как показало исследование, структура нозологических форм использованной клинической классификации в ФО мало отличается друг от друга. Расчеты с помощью коэффициентов Фридмана и Кендалла показали высо0 0 УрФО ДВО ЦФО СибФО ЮФО СЗФО ПрФО ФО Рис. 3. Структура ЛОР-заболеваемости по данным регистрационных карт. % сти между ФО. В представленной структуре болезни горла составляют от 57,7 до 100%, болезни носа – от 0 до 24,5%. На третьем месте болезни уха – от 0 до 16,3%. Болезни трахеи и бронхов – от 0 до 4,52%. По характеру заболевания наиболее часто встречались острые заболевания – в 73,9% случаев, в 20,7% случаев наблюдалось обострение хронического заболевания, и только в 5,25% случаев – рецидивирующее забо80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 75,9 17,5 6 51,8 44,9 60,8 35,8 70,6 28,1 58,6 38,0 52,2 46,2 58,2 41,2 левание. Для заболеваний горла в 26,1% случаев наблюдался характер «обострение хронического». При заболеваниях трахеи и бронхов доля пациентов с характером заболевания «обострение хронического» составила 19,4%, «рецидивирующее» заболевание наиболее часто наблюдалось у больных с заболеваниями уха – 6,1%. Среди всех пациентов, участвующих в исследовании, наиболее часто встречалась средняя степень тяжести заболевания – в 85,9% случаев, легкая – в 11,1% и в значительном меньшинстве тяжелая степень тяжести – в 2,9% случаев. Наибольшая доля тяжелых заболеваний наблюдалась при заболеваниях горла, осложненных лимфаденитом, – для них доля тяжелых форм заболеваний составила 25%. Среди остальных заболеваний тяжелая степень наиболее часто наблюдалась при заболеваниях 0,0 -10,0 3 3 1 3 1 0 0 0 0 0 0 0 трахеи и бронхов – в 4% случаев. 8,2% пациентов перед назначением исследуемого препарата принимали антибиотики. Наиболее часто в предшествующей исследованию антибиотикотерапии ДВО ПрФО СЗФО СибФО УрФО ЦФО ЮФО назначались пенициллины – в 55,9% случаев назначеКласс X Класс VII Класс XII Класс XIX ния антибиотиков, макролиды – в 23,6% случаев назначения антибиотиков, цефалоспорины – в 11,1%. При статистическом анализе с помощью c-квадрата биотикотерапии помимо одного антибиотика иногда назначался и второй антибиотик. Всего второй антибиотик назначался в 0,2% случаев. Наиболее часто дополнительная антибиотикотерапия назначалась при гнойных заболеваниях кожи и подкожной клетчатки – 8,6%, при заболеваниях горла и уха – в 8,5% случаев, при заболеваниях трахеи и бронхов – в 7,2% случаев этих заболеваний. Вместе с тем статистически значимых различий долей пациентов с разными ЛОР-заболеваниями, которым была назначена дополнительная антибиотикотерапия, обнаружено не было (p>0,05). Степень тяжести основного заболевания оказала влияние на назначение дополнительной антибиотикотерапии. Доля пациентов с тяжелой степенью заболевания (16,0%), которым назначалась дополнительная антибиотикотерапия, статистически значимо (p<0,05) больше доли пациентов как с легкой (4,0%), так и средней тяжестью (4,7%). Между легкой и средней степенью тяжести статистически значимых различий не выявлено (p>0,05). Клиническая эффективность, как и переносимость, основного антибиотика также статистически была свяПирсона статистически значимых различий относительных частот назначения антибиотиков разных фармакологических групп при разных локализациях болезни не выявлено (p>0,05). Если антибиотики назначались, то наиболее часто ими были препараты групп макролидов, пенициллинов или хинолонов (фторхинолонов). Длительность предшествующей антибиотикотерапии составляла в среднем 5,0±0,3 сут. Основная масса пациентов принимала препарат от 4 до 10 сут – в 95,7% зарегистрированных случаев. Доля остальных пациентов, принимавших исследуемый препарат, – в сумме менее 5%. Наибольшие значения средней длительности приема препарата Вильпрафен® Солютаб наблюдались при заболеваниях горла – 7,9±0,1 сут. Выявлено, что средняя продолжительность приема исследуемого препарата при этом заболевании статистически значимо (p<0,05) больше, чем при других, зарегистрированных, заболеваниях. Как показали результаты однофакторного дисперсионного анализа, разные нозологические формы оказывают влияние на длительности приема исследуемого препарата, а средние значения длительности приема препарата при разных болезнях имеют статистически 30 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | www.consilium-medicum.com | Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я значимые различия (p<0,05). В процессе лечения исследуемым препаратом в 81,4% случаев наблюдалось выздоровление, в 17,4% случаев наблюдалось улучшение клинической картины, а отсутствие эффекта наблюдалось в 0,2% случаев. При этом в 0,8% случаев клиническую эффективность невозможно было оценить. Среди пациентов с болезнями горла наблюдалось выздоровление в 79,8% случаев, среди пациентов с болезнями уха – в 87,4%, с болезнями носа – в 81,1% случаев. Очень хорошая переносимость препарата отмечалась в 66,9% случаев, удовлетворительная переносимость – в 30,9% случаев. Плохая переносимость наблюдалась в 1,2% случаев. Как показало исследование, статистически значимых различий в переносимости при разных способах приема препарата не обнаружено (p>0,05). У большинства (94,6% пациентов) полное разрешение симптомов заболевания наблюдалось на 3–10-е сутки. Если рассматривать отдельные дни, наиболее часто полное разрешение симптомов наблюдалось на 5-е сутки – 21,9% и на 7-е сутки – 20,0%. В среднем для всех заболеваний средний срок разрешения клинической картины составляет 6,3±0,1 сут. Дополнительные курсы антибиотикотерапии проводились в 1,6% случаев. Наиболее часто в качестве дополнительного антибиотика использовались ансамицины – в 25,0% случаев, несколько реже цефалоспорины – в 21,8% случаев назначения дополнительной антибиотикотерапии. В большинстве случаев дополнительные курсы антибиотикотерапии назначались местно – 78,1% случаев, реже внутримышечно – в 12,5% случаев и наименее часто внутрь – в 9,3% случаев. В целом среди всех исследуемых пациентов повторным курсом антибиотики назначались в 0,3% случаев, в дополнение к основному антибиотику – у 1,2% всех пациентов. Второй дополнительный антибиотик назначался из фармакологической группы ансамицинов (Отофа) в дополнение к препарату Вильпрафен® Солютаб местно в 1 случае. Наиболее часто дополнительная антибиотикотерапия назначалась при заболеваниях уха – в 4,9%, при заболеваниях носа и околоносовых пазух – в 2,0%, при заболеваниях горла – в 0,9% случаев. Вместе с тем статистически значимых различий долей пациентов, которым была назначена дополнительная антибиотикотерапия, обнаружено не было (p>0,05). Как и в случае с Флемоклавом, степень тяжести основного заболевания оказала влияние на назначение дополнительной антибиотикотерапии. Доля пациентов средней степени тяжести, которым были назначены вторые (дополнительные) антибиотики, составила 1,5% от пациентов со средней тяжестью заболевания. Доля пациентов с легкой степенью тяжести, которым были назначены вторые (дополнительные) антибиотики, составила 2,5%. Статистически значимых различий между частотой назначения дополнительной антибиотикотерапии в группах пациентов с разной степенью тяжести заболевания не обнаружено (p>0,05). Таким образом, результаты исследования АРИГАТО позволяют сделать вывод о том, что препараты Флемоклав Солютаб® и Вильпрафен® Солютаб обладают высокой эффективностью и отличной переносимостью при лечении заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов в амбулаторной практике.

About the authors

Yu. K Yanov

Ya. A Nakatis

S. V Ryazantsev

A. A Korneenkov

References

Supplementary files