Sistemnaya krasnaya volchanka v praktike vracha-internista: sovremennye voprosy diagnostiki i lecheniya

Full Text

С истемная красная волчанка (СКВ) (Lupus erythematosus, lupus означает «волк», а erythematosus – «красная») – системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии с мультивариабельными проявлениями, течением и прогнозом. СКВ характеризуется неконтролируемой продукцией антител к собственным клеткам и их компонентам, иммуновоспалительным поражением жизненно важных органов и систем с развитием полиорганной недостаточности (табл. 1). Изучение особенностей течения, диагностики и лечения СКВ, которой страдают более 5 млн человек во всем мире, является важной и актуальной проблемой. В 90% случаев заболевание поражает молодых женщин репродуктивного возраста (20–40 лет), однако может развиваться как в детском, так и пожилом возрасте у лиц обоего пола. Учитывая полисиндромность и прогрессирующее течение СКВ, лечение больного требует мультидисциплинарного подхода, который был предложен в Рекомендациях европейской антиревматической лиги [1, 2]. Диагностика СКВ основывается на тщательном сборе анамнеза, детальном клиническом обследовании, проведении необходимых лабораторных и инструментальных исследований, использовании стандартизованных диагностических критериев. Традиционно диагноз СКВ базируется на классификационных критериях заболевания, предложенных Американской коллегией ревматологов (АКР) (табл. 2) [3, 4]. По результатам клинического обследования необходимо наличие по крайней мере 4 из 11 критериев, выявляющихся последовательно или одновременно в течение любого периода наблюдения за больным. Диагностика бывает затруднена на ранних этапах заболевания и при особых вариантах течения, тогда приходится дифференцировать его с другими системными ревматическими заболеваниями, лимфопролиферативными, неопластическими и инфекционными процессами и др. Классификация СКВ основана на особенностях течения, оценке активности заболевания и степени повреждения внутренних органов и тканей (табл. 3) [5–7]. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 | 51 Клиническая картина СКВ включает конституциональные нарушения (слабость, лихорадка, снижение массы тела) и синдромы поражения внутренних органов: Кожи и слизистых оболочек. Опорно-двигательного аппарата. Дыхательной системы. Сердечно-сосудистой системы. Почек, легких. Нервной системы. 9. Ретикулоэндотелиальной системы. Классическая диагностическая триада СКВ – это дерматит + артрит + полисерозит. Прогностически неблагоприятными являются поражения почек и центральной нервной системы (ЦНС), поэтому обязательными являются определение не только клинической формы волчаночного нефрита, но и его морфологического типа, а также психоневрологических проявлений СКВ с привлечением врачей-специалистов (неврологов, психиатров) (табл. 4) [2, 8–10]. Оценка активности процесса Клиническая оценка активности волчаночного нефрита осуществляется с применением индекса Systemic Lupus International Collaborating Clinics Renal Activity/Response Exercises (SLICC RA/RE). При определении его активности по этой шкале каждому клиническому параметру присваивается определенное количество баллов: протеинурия 0,5–1 г/сут (3 балла), протеинурия 1–3 г/сут (5 баллов), протеинурия более 3 г/сут (11 баллов), эритроцитурия (3 балла), лейкоцитурия (1 балл). Подсчет индекса осуществляется суммированием баллов. Затем в динамике оценивается эффективность проводимой терапии по достижению полной или частичной ремиссии. Полная ремиссия волчаночного нефрита характеризуется счетом по SLICC RA/RE, равным нулю в различных точках наблюдения после проведения терапии. Частичная ремиссия устанавливается в случаях, когда счет по SLICC RA/RE снижается, но не достигает нуля [9]. Особой клинической формой СКВ является подострая кожная красная волчанка, развивающаяся чаще у мужчин без тяжелого поражения почек и ЦНС. Для этого варианта характерны диффузные высыпания на коже полициклического характера (папулосквамозные, анулярные). Примерно у 1/3 больных СКВ диагностируется вторичный антифосфолипидный синдром (АФС) с рецидивирующими тромбозами, акушерской патологией, эписиндромом, тромбоцитопенией. В клинической практике наиболее доступным для диагностики АФС является определение уровня антител к фосфолипидам, волчаночного антикоагулянта, антител к b2-гликопротеину [11]. Терапевтические возможности Основными задачами лечения СКВ являются достижение клинико-лабораторной ремиссии болезни, предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, улучшение качества жизни [1, 5, 12–16]. Общие рекомендации: диета с низким содержанием жира и высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, кальция и витамина D; изменение образа жизни (отказ от курения, снижение массы тела, занятия спортом); исключение пребывания на солнце, переохлаждений; использование солнцезащитных кремов; исключение оральных контрацептивов с высоким содержанием эстрогенов; не показаны грязелечение и другие бальнеопроцедуры. Подходы к медикаментозной терапии определяются активностью СКВ и поражением жизненно важных органов и систем. Наиболее важными лекарственными средствами при лечении данного заболевания являются ГК, цитотоксические препараты (азатиоприн, циклофосфамид, метотрексат), гидроксихлорохин, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). ГК используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с иммуносупрессивной терапией [12]. Назначаемые дозы ГК составляют (в эквиваленте к преднизолону): при низкой активности заболевания – менее 10 мг/сут, при умеренной – 20–40 мг/сут, при высокой активности СКВ – из расчета 1–1,5 мг/кг/сут и более в течение 4–8 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы (5–10 мг/сут), которую принимают длительно, часто пожизненно. Иммуносупрессивные препараты (циклофосфамид, азатиоприн, мофетила микофенолат, метотрексат и др.) назначают при рефрактерности к высоким дозам ГК, невозможности снижения дозы ГК до поддерживающей в течение длительного времени, тяжелом поражении ЦНС, люпус-нефрите, васкулитах. Гидроксихлорохин (Плаквенил®) является производным 4-аминохинолина, обладает противовоспалительным, связанным с торможением выработки интерлейкинов – ИЛ-1 и ИЛ-6 и иммунодепрессивным свойствами, что позволяет использовать его как при лечении СКВ, так и при дискоидной форме и подострой кожной красной волчанке [14, 22]. Детальное изучение механизмов действия этого препарата, выявившее также антиагрегантный, гиполипидемический, фотопротективный, антиоксидантный и анальгетический эффекты, позволило по-новому взглянуть на перспективы его включения в схему лечения СКВ [14, 15, 17]. В настоящее время основные показания для назначения гидроксихлорохина при СКВ следующие: СКВ без поражения жизненно важных органов (поражения кожи, суставов, конституциональные нарушения); в составе комбинированной терапии при поражении почек и ЦНС; поддержание ремиссии волчаночного нефрита; профилактика обострений заболевания; профилактика прогрессирования заболевания, развития раннего атеросклероза, тромботических осложнений. Таблица 1. Краткие исторические данные по изучению СКВ Год Описание научных открытий/сведений 1833 Впервые дискоидное поражение кожи было описано Cazenave под термином «erythema centrifugum» 1872 Австрийский врач-дерматолог Moriz Kaposi впервые описал СКВ как системное полиорганное заболевание 1924 E.Libmann и B.Sacks впервые описали асептическое поражение сердца в виде бородавчатого эндокардита 1948 Hargveis и соавт. открыли феномен «волчаночных клеток» – LE-клеток 1948 Лауреат Нобелевской премии Неnch открыл роль ГК* в лечении СКВ и других болезней соединительной ткани *ГК – глюкокортикоиды. Обычно начальная суточная доза гидроксихлорохина составляет 400 мг, поддерживающая доза – 200 мг/сут. При назначении данного препарата необходимо проведение полного офтальмологического обследования не реже 1 раза в 6 мес в связи с риском развития ретинопатии, а также при появлении жалоб со стороны органа зрения. Ретинопатия с изменением пигментации и дефектами полей зрения на ранней стадии обратима после отмены препарата [18]. НПВП применяют для лечения поражений опорнодвигательного аппарата, лихорадки и умеренно выраженного серозита. Схемы терапии Основные схемы лечения СКВ складываются из анализа преобладающих клинических проявлений и/или лабораторных нарушений (табл. 5) [1, 10, 12]. Перспективным направлением в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ, является использование моноклональных антител к В-лимфоцитам. В настоящее время имеются данные о высокой эффективности ритуксимаба у пациентов с СКВ тяжелого течения с поражением ЦНС и панцитопенией [19]. Вопрос о беременности при СКВ требует индивидуального подхода. Беременность повышает риск обострения заболевания, особенно в III триместре и раннем послеродовом периоде [20]. Развитие гестоза у пациенток с СКВ встречается в 2,8 раза чаще, чем у беременных без СКВ. Установлено, что волчаночный нефрит и наличие антител к фосфолипидам являются факторами риска развития артериальной гипертензии и преэклампсии. Неблагоприятные исходы беременности при СКВ наблюдаются в 14–34% случаев в результате развития самопроизвольного аборта, внутриутробной гибели плода, преждевременных родов, внутриутробной задержки развития плода. Другим осложнением беременности при СКВ является развитие врожденной сердечной блокады у плода, которая обусловлена присутствием анти-Ro/SSAили анти-La/SSB-антител. Однако беременность возможно планировать у женщин с длительным периодом ремиссии и минимальной активностью заболевания, отсутствием люпус-нефрита и антител к фосфолипидам. Во время беременности противопоказано назначение циклофосфамида, метотрексата, НПВП, варфарина в связи с вероятностью развития тератогенного эффекта. Для уменьшения частоты и выраженности обострений СКВ, согласно рекомендациям EULAR, возможно назначение гидроксихлорохина [1], ГК, низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК) и низкомолекулярных гепаринов. В РФ применение гидроксихлорохина при беременности противопоказано, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. В случае наличия у беременной женщины с СКВ и АФС, рекомендуется комбинированная терапия нефракционированным или низкомолекулярным гепарином и АСК для снижения риска потери беременности. Имеются исследования, продемонстрировавшие эффективность препаратов кальция и витамина D3, а также бисфосфонатов при снижении потери костной массы у больных СКВ. Следует отметить, что беременность возможна только через 6 мес после отмены бисфосфонатов. Учитывая повышенный риск развития обострений заболевания во время беременности или после родоразрешения (прерывания гестации), женщинам с СКВ настойчиво рекомендуется избегать незапланированных беременностей, в связи с чем вопросы контрацепции должны обсуждаться с каждой больной СКВ. В настоящее время полагают возможным выделить следующие подходы к контрацепции [21]: применение оральных контрацептивов, содержащих эстрогены, противопоказано у женщин с наличием в крови антифосфолипидных антител, а также других | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 Таблица 2. Диагностические критерии СКВ (АКР, пересмотр 1997 г.) Признак Характеристика Сыпь на скулах Фиксированная эритема на скуловых выступах – плоская или приподнимающаяся, с тенденцией к распространению на назолабиальные складки Дискоидная сыпь Эритематозные приподнимающиеся бляшки Фотосенсибилизация Кожные высыпания в результате повышенной реакции на инсоляцию Язвы в ротовой полости Изъязвления в полости рта и носоглотке, обычно безболезненные Артрит Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов с болезненностью, припуханием или выпотом Серозит Плеврит и/или перикардит – диагноз ставится на основании выслушиваемых врачом шумов или подтверждается инструментально Поражение почек Стойкая протеинурия более 0,5 г/сут или цилиндрурия (эритроцитарная, гемоглобиновая, гранулярная канальцевая или смешанная) Неврологические нарушения Судороги или психоз, не связанные с приемом лекарственных средств или метаболическими нарушениями вследствие уремии, кетоацидоза, электролитного дисбаланса Гематологические нарушения Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения <4¥109/л, лимфопения <1,5¥109/л, тромбоцитопения<100¥109/л, зарегистрированные 2 раза и более при отсутствии приема лекарственных средств, способных вызвать данные нарушения Иммунные нарушения Антитела к нативной ДНК в повышенных титрах Наличие антител к Sm-антигенуНаличие антифосфолипидных антител: а) повышенный титр антител к кардиолипинуб) выявление волчаночного антикоагулянта стандартными методамив) ложноположительная серологическая реакция на сифилис в течение 6 мес при подтвержденном отсутствии сифилиса с помощью реакции иммобилизации бледной трепонемы и теста флюоресцентной абсорбции трепонемных антител Антинуклеарные антитела (АНА) Повышенные титры AHA, выявляемые методом непрямой иммунофлюоресценции или с помощью сходных методик, в любой период болезни, при отсутствии приема лекарственных средств, способных индуцировать волчаночноподобный синдром Таблица 3. Классификация СКВ Показатель Характеристика/метод оценки Течение Острое Быстрое развитие полиорганных поражений, высокая иммунологическая активность Подострое Волнообразность течения симптомов (лихорадки, артрита, поражения кожи, полисерозита) с периодическими обострениями, развитием поражения почек в течение 1-го года болезни Хроническое Заболевание длительное время проявляется рецидивами отдельных синдромов (полиартрита, реже полисерозита, синдрома дискоидной волчанки, гематологических нарушений, синдромов Рейно, Шегрена и т.д.) Активность В соответствии с отечественной классификацией (В.А.Насонова, 1972) выделяют 3 степени активности: минимальную (I), умеренную (II) и высокую (III). Общая активность заболевания оценивается по международным индексам:SLAM (SLE Activity Measure), SLEDAI (SLE Disease Activity Index), BILAG (British Isles Lupus Assessment Group Scale). Активность нефрита оценивается с учетом уровня суточной протеинурии, мочевого осадка, клубочковой фильтрации Оценка повреждения внутренних органов и систем Проводится по индексу повреждения SLICC/ACR Damage Index Таблица 4. Основные формы патологии почек и нервной системы при СКВ Волчаночный нефрит (Lupus nephriticus) Поражения нервной системы при СКВ (нейролюпус) Клинические формы: Астеноневротический синдром МигрениМаниакально-депрессивный психозОстрое нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атакаХорея Нарушения зренияВертебробазилярная недостаточность Энцефалиты АрахноидитыСиндром Гийена–Барре быстропрогрессирующий волчаночный нефрит нефрит с нефротическим синдромом нефрит с выраженным мочевым синдромом нефрит с минимальным мочевым синдромом (субклиническая протеинурия) Морфологические типы: Класс I. Отсутствуют изменения в биоптате Класс II. Мезангиальный гломерулонефрит (класс IIА – с минимальными изменениями, класс IIБ – протеинурия <1 г/сут, эритроциты в моче 5–15 в поле зрения) Класс III. Очаговый пролиферативный гломерулонефрит (протеинурия <2 г/сут, эритроцитурия 5–15 в поле зрения) Класс IV. Диффузный пролиферативный гломерулонефрит (протеинурия >2 г/сут, эритроцитурия >20 в поле зрения) Класс V. Мембранозный гломерулонефрит (протеинурия >3,5 г/сут) Класс VI. Хронический гломерулосклероз (артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность) Таблица 5. Некоторые схемы лечения СКВ в зависимости от преобладающих клинических проявлений Вариант поражения органов/систем органов Препараты «первой линии» Препараты «второй линии» Поражение кожи Гидроксихлорохин (Плаквенил®) 400 мг/сут, топические ГК (исключая фторированные препараты), солнцезащитные кремы против aи bультрафиолетовых лучей При генерализованном поражении кожи – азатиоприн (2–3 мг/кг в сутки) или метотрексат 7,5–15 мг/нед, низкие дозы ГК (7,5–10 мг/сут преднизолона). При отсутствии эффекта – пульс-терапия циклофосфамидом в сочетании с метипредом Артриты/артралгии НПВП в стандартных дозах, гидроксихлорохин (Плаквенил®) (200–400 мг/сут) или низкие дозы ГК Метотрексат в дозе 7,5–15 мг/сут Полисерозит (плеврит/перикардит) ГК (преднизолон 0,5 мг/кг массы тела в сутки), НПВП Пульс-терапия метипредом в сочетаниис азатиоприном, внутривенно иммуноглобулин (0,5 г/кг массы тела 5 дней подряд) Нейропсихические нарушения ГК (преднизолон 1 мг/кг/сут) в сочетании с циклофосфаном (0,5–1 г/м2) с последующимежемесячным введением циклофосфана в течение года, а далее циклофосфан каждые 3 мес ещев течение года Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метипредом (1000 мг) и циклофосфамидом (не менее 1 г/м2) Люпус-нефрит Нефрит с минимальными изменениями Терапия не требуется Мезангиальный тип (лечение показано при протеинурии более 1 г/сут) Пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут 3 дня подряд с переходом на преднизолон в суточной дозе 0,5 мг/кг Мембранозный нефритс нефротическим синдромом Пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут 3 дня подряд в сочетании с введением циклофосфамида 0,5–1 г/м2 с переходом на преднизолон в суточной дозе 1 мг/кг. Далее 1 раз в месяц пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг в сочетании с циклофосфаном 0,5–1 г/м2 (6 мес),затем 1 раз в 3 мес в течение 2 лет Мембранозный нефритс протеинурией менее 3 г/сут ГК (преднизолон 1 мг/кг/сут) в сочетании с азатиоприном (2–3 мг/кг/сут) Циклоспорин 3–5 мг/кг/сут Пролиферативный нефрит Пульс-терапия метилпреднизолоном по 1000 мг/сут 3 дня подряд в сочетании с введением циклофосфамида 0,5–1 г/м2 с переходом на преднизолон в суточной дозе 1 мг/кг. Далее 1 раз в месяц пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг в сочетании с циклофосфаном 0,5–1 г/м2 (6 мес), затем 1 раз в 3 мес в течение 2 лет При неэффективности/побочных эффектах препаратов «первой линии» – назначение мофетила микофенолата 1–2 г/сут факторов риска тромбоэмболических осложнений; оральные контрацептивы, содержащие низкие дозы синтетических эстрогенов, не противопоказаны женщинам с СКВ молодого возраста (моложе 35 лет) при отсутствии признаков активности заболевания, некурящим, не имеющим артериальной гипертензии, антифосфолипидных антител в крови, а также других факторов риска тромбоэмболических осложнений при условии тщательного мониторирования активности заболевания и признаков тромбозов; у пациенток, которым противопоказано применение эстрогенсодержащих контрацептивов, возможно использование препаратов, содержащих изолированно гестагены; механические барьерные методы как эффективные и безопасные целесообразно использовать при наличии противопоказаний к перечисленным контрацептивным подходам; внутриматочные контрацептивные средства не могут быть рекомендованы женщинам с СКВ из-за повышенного риска развития инфекционных осложнений. При ведении больных СКВ следует помнить, что они имеют повышенный риск развития сопутствующих заболеваний. Часто у врача возникают сложности в разделении патологии, связанной с последствиями терапии СКВ и обусловленной самим заболеванием. В когортных наблюдениях и исследованиях случай-контроль инфекционные заболевания, артериальная гипертензия, дислипидемия, диабет, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, остеопороз, асептические некрозы костей и определенные формы онкопатологии (неходжкинская лимфома, рак легкого и гепатобилиарной системы) признаны наиболее частыми сопутствующими заболеваниями и причиной летальности у больных СКВ. В стратегии ведения больных необходимо предусмотреть: а) профилактику остеопороза; б) профилактику атеросклероза (диета, контроль массы тела, уровня липидов крови, физические упражнения). Таким образом, лечение пациентов с СКВ требует пристального постоянного внимания как со стороны ревматолога, так и врачей других специальностей: нефролога, окулиста, дерматолога, невролога, гематолога, психиатра и др. Интегрированный подход к ведению больных СКВ позволяет значительно улучшить контроль течения заболевания.

About the authors

N. A Shostak

A. A Klimenko

References

Supplementary files