Rol' atipichnoy mikroflory v etiopatogeneze sinusitov. Osobennosti antibakterial'noy terapii

Full Text

П роблема воспалительных заболеваний околоносовых пазух на сегодняшний день крайне актуальна и имеет большое социальное значение. По данным разных эпидемиологических исследований, проведенных за последние 5 лет в более чем 30 странах, заболеваемость риносинуситом за последние 10 лет увеличилась в 2 раза, а удельный вес госпитализированных по этому поводу возрастает ежегодно на 1,5–2%. Бактериальный риносинусит, безусловно, не является угрожающим для жизни заболеванием, но существенно ухудшает качество жизни пациентов и играет определенную роль в патогенезе многих легочных заболеваний – бронхита, пневмонии, обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы. Тактика При остром бактериальном риносинусите стандартом является эмпирическая системная антимикробная терапия с учетом наиболее вероятных возбудителей, а результаты микробиологического исследования содержимого пазухи должны лишь корректировать назначенное ранее лечение. Отсутствие улучшения на фоне антибиотикотерапии в течение 48–72 ч говорит об устойчивости микрофлоры к данному препарату. Системная антибиотикотерапия является основным направлением в лечении бактериальных синуситов, так как только она обеспечивает эрадикацию возбудителя. Главным критерием при выборе препарата по-прежнему является возможность воздействия на основных возбудителей воспаления. При этом приоритетом для выбора того или иного препарата является не широкий, а оптимальный спектр антибактериальной активности, т.е. охватывающий наиболее значимых по статистическим данным в настоящее время и наиболее вероятных именно для данного больного возбудителей. Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Успешной реализации указанных задач способствует хорошая ориентированность в спектре действия, фармакокинетике, микробиологическом влиянии препарата, а также его доказанная эффективность и безопасность. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата. Возбудители В последние годы атипичные возбудители, прежде всего Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (прежнее название – Chlamydia) pneumoniae, рассматриваются как одни из ведущих этиологических факторов в отношении внебольничной пневмонии. На их долю приходится от 8 до 25% случаев заболевания. Термин «атипичная пневмония» появился в 1940-е годы, задолго до развития последней пандемии тяжелого острого респираторного синдрома, впервые отмеченного в ноябре 2002 г. в провинции Гуандун (КНР), и использовался при интерстициальных или сегментарных поражениях более легкого течения, чем бактериальные пневмонии. Характерными признаками атипичной пневмонии считали невозможность выделения культуры возбудителя и отсутствие терапевтического эффекта от пенициллина и сульфаниламидов. Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные разными возбудителями, включая вирусы, риккетсии, легионеллы, микоплазмы и хламидии, среди которых последние два имеют в настоящее время наибольшее значение. M. pneumoniae – возбудитель атипичной пневмонии человека, острого респираторного заболевания, верхних дыхательных путей (фарингита, острого бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита, синусита и др.). В последние годы доказана роль M. pneumoniae в развитии бронхиальной астмы и обострении хронического обструктивного бронхита. M. pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Муcoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Molicutes. Она занимает промежуточное положение между вирусами, бактериями и простейшими и является мембраноассоциированным микроорганизмом, уникальным мембранным паразитом, способным к саморепликации и длительной персистенции. Представляет собой мелкие, полиморфные, прокариотические микроорганизмы, содержащие РНК и ДНК, имеющие вместо клеточной стенки трехслойную цитоплазматическую мембрану, что обусловливает резистентность к различным агентам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего к пенициллину и другим b-лактамам, и терминальную структуру, играющую важную роль в уникальной скользящей подвижности и адсорбции (прилипании) микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроциты, клетки реснитчатого эпителия бронхов и др.). M. pneumoniae помимо воспаления легких, острого бронхита, воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей ассоциируется с внереспираторными проявлениями – с мультиформной эритемой или синдромом Стивенса–Джонса, поражением центральной нервной системы, кожи и слизистых оболочек, крови, поражениями сердца, функциональными нарушениями органов пищеварения, поражениями печени, почек, полиартритом. Предполагают, что в генезе этих проявлений большую роль играют антигены M. pneumoniae и ее иммуносупрессорное воздействие, а также аутоантитела, продуцируемые против тканевых антигенов, гладкомышечных клеток и лимфоцитов. C. pneumoniae занимает не менее важное место в этиологической структуре внебольничных пневмоний (5–15%, а в период эпидемии – до 25%). Наиболее часто инфекция C. pneumoniae встречается среди взрослых и особенно у лиц среднего и пожилого возраста, средний возраст составляет 52–55 лет. Данный микроорганизм, первоначально идентифицированный как Chlamydia TWAR, был впервые выделен в 1986 г. на острове Тайвань из конъюнктивы больного пневмонией ребенка, а также в Финляндии и других странах Европы, США от больных с разными респираторными заболеваниями. Попав в респираторный тракт, C. pneumoniae внедряется в клетку-хозяина путем эндоцитоза элементарных телец, которые в дальнейшем преобразуются через переходные формы в ретикулярные тельца. Размножаясь путем бинарного деления, ретикулярные тельца преобразуются через переходные формы в элементарные тельца нового поколения, которые путем разрушения инфицированной клетки выходят из нее, поступают во внеклеточную среду и через 48–72 ч инфицируют новые клетки. В цитоплазматическом включении внутри клетки-хозяина хламидии не способны самостоятельно окислять глутаминат и пируват, а также осуществлять фосфорилирование и активное окисление глюкозы. Они используют ферментные системы и аденозинтрифосфат клетки-хозяина, что обусловливает их метаболическую и энергетическую зависимость от клеток хозяина; в связи с этим хламидии называют «энергетическими паразитами». В настоящее время установлено, что C. pneumoniae может вызывать нереспираторные поражения (менингоэнцефалит, синдром Гийена–Барре, реактивный артрит, миокардит). Интересно, что под влиянием трансформирующих агентов (b-лактамных антибиотиков и др.) в цитоплазме клеток появляются аномальные формы хламидии, морфологически сходные с L-формами, которые не могут быть диагностированы с помощью классических биологических тестов. Таким образом, у лиц с предшествующей антибиотикотерапией возможны ложноотрицательные результаты. Также в таком состоянии микроорганизм становится менее чувствительным к антибиотикам. Однако при активации персистентной инфекции чувствительность к антибиотикам у этих форм восстанавливается. Проблемы M. pneumoniae и C. pneumoniae являются внутриклеточными возбудителями и, по мнению ряда исследователей, могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоглоточном кольце, способствовать аллергии, обусловливать более тяжелое течение неспецифических заболеваний легких и являться причиной обострения хронической бронхолегочной патологии у взрослых. Выделение этих возбудителей с помощью традиционного бактериологического исследования мокроты невозможно. b-Лактамные антибиотики и аминогликозиды в отношении них неэффективны. В настоящее время разработаны чувствительные методы этиологической диагностики микоплазменных и хламидийных пневмоний (иммуноферментный анализ, иммунохроматография, ферментспецифическая реакция, полимеразная цепная реакция) и имеются эффективные антибиотики для их лечения – макролиды и фторхинолоны. Несмотря на это, наблюдаются трудности в их лечении. В литературе указывается, что у лиц, переболевших микоплазменной или хламидийной пневмонией, отмечались повторные инфекции дыхательных путей, протекающие с обструкцией, тенденцией к затяжному течению и рецидивированию. Это связано с тем, что заболевание, как правило, возникает на фоне снижения антиинфекционной резистентности организма, обусловленного угнетением иммунитета. При этом микоплазмы и хламидии на разных стадиях развития располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно, что требует для их элиминации участия гуморальных и клеточных механизмов иммунитета. Большинство антимикробных средств действует преимущественно на внеклеточную форму возбудителей. В этой ситуации создаются услоЗ а б о л е в а н и я в е р х н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и Л О Р о р г а н о в вия для персистенции возбудителя, диссеминации его в организме, хронизации процесса, формирования осложнений. Кроме того, применение антимикробных средств без иммунокорригирующей терапии у многих больных приводит к временному подавлению возбудителей; на фоне такой терапии происходит сохранение и даже усугубление иммунологических расстройств, что повышает риск рецидива заболеваний. Все это требует комплексного подхода к терапии пневмоний микоплазменной и хламидийной этиологии, включающей помимо антимикробных средств препараты, направленные на коррекцию иммунного ответа. Таким образом, несмотря на относительно недолгую историю изучения респираторного хламидиоза и микоплазмоза, патогенез их в настоящее время достаточно хорошо известен, хотя отдельные вопросы требуют дополнительного изучения. Клинические особенности Оториноларингологов прежде всего интересуют сведения, касающиеся этиопатогенетической роли хламидий и микоплазм, а также клинических особенностей вызываемых ими патологических состояний ЛОРорганов. Известно, что у больных хламидийной и микоплазменной пневмонией наблюдаются умеренные признаки поражения верхних дыхательных путей – риносинусит, фарингит, ларингит. Риносинусит чаще встречается у больных с хламидийной пневмонией; как и кашель, обычно появляется с первого дня болезни и выражается у большинства больных в заложенности носа и нарушении носового дыхания. У части больных наблюдаются небольшие или умеренные слизисто-серозные или слизистогнойные выделения из носа. У пациентов с микоплазменной пневмонией, наоборот, чаще наблюдаются явления фарингита и ларингита, проявляющиеся гиперемией ротоглотки и осиплостью голоса. Из внелегочных проявлений при микоплазменной пневмонии отмечаются миалгия, макуло-папулезная сыпь, явления желудочно-кишечного дискомфорта, при хламидийной – артралгия и миалгия. Однако возможно ли поражение ЛОР-органов изолированно от нижних дыхательных путей? Имеющиеся в литературе данные носят либо неоднозначный и противоречивый характер, либо вовсе отсутствуют. Многие авторы считают хламидии возможным этиологическим фактором в развитии как острых, так и хронических заболеваний уха, горла, носа и гортани, основываясь на выявлении этих возбудителей в клинических материалах от больных. Крайне скудные мировые данные, касающиеся патогенеза, а также специфических клинических проявлений микоплазменной или хламидийной инфекции ЛОР-органов, а также отсутствие материальной базы для проведения дорогостоящих исследований в нашей стране до настоящего времени не позволили сформировать единое мнение по данной проблеме. Спектр значимых возбудителей и характер резистентности в отношении к антибактериальным препаратам в настоящее время таковы, что для терапии гнойных синуситов на современном этапе успешно используют b-лактамы, фторхинолоны и макролиды. Последние имеют ряд привлекательных качеств, и оториноларингологам имеет смысл чаще использовать эти препараты в лечении больных бактериальным синуситом, особенно в свете возрастающей роли атипичной микрофлоры. Макролиды Макролиды – класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин). Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Их антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на b-гемолитические стрептококки серологической группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии. Макролиды проявляют свою активность в отношении грамположительных кокков – таких как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus aureus. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже тканевых и варьируют у разных препаратов. Макролиды в различной степени связываются с белками плазмы крови. Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в разных тканях и органах при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьер. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Один из метаболитов кларитромицина обладает антимикробной активностью. Новые макролиды (азитромицин, кларитромицин) обладают значимыми преимуществами перед представителями предыдущих поколений, в частности эритромицином, – высокой стабильностью в кислотной среде, меньшей зависимостью биодоступности от приема пищи, хорошей переносимостью. Исследование эффективности В данной работе мы постарались определить характер микробного пейзажа у исследуемых больных. Обследовано 30 больных с острым сиинуситом и обострением хронического риносинусита. В результате проведенного исследования при острых синуситах у больных отмечено превалирование пневмококка, пиогенного стрептококка и гемофильной палочки. Стафилококковая флора встречалась гораздо реже и была представлена штаммами, чувствительными к большинству антибактериальных средств. Грибковая флора при острых гайморитах была представлена Candida albicans и встречалась только у больных, прошедших курс антибактериальной терапии непосредственно до настоящего лечения. Из атипичных возбудителей при остром процессе в 5 случаях была выделена M. pneumoniae. При обострении хронического гайморита превалировала стафилококковая флора, в основном у больных с сопутствующим полипозным риносинуситом, отличительной особенностью которой является высокая резистентность к большинству используемых антибиотиков. Грибковая инфекция, представленная C. albicans, а также нетипичные для данной локализации Enterococcus faecalis и Esherichia coli встречались только у больных, прошедших курс антибактериальной терапии непосредственно до настоящего лечения. Среди атипичных возбудителей при хроническом процессе встречались в 2 случаях – M. pneumoniae, в 6 – C. pneumoniae. Выделенная нами атипичная микрофлора была представлена только M. рneumoniae и C. pneumoniae. По литературным данным, в полости носа паразитируют как представители, тропные к респираторному эпителию, так и чуждые ему виды, например урогенитальные хламидии. | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 11 | 41 З а б о л е в а н и я в е р х н и х д ы х а т е л ь н ы х п у т е й и Л О Р о р г а н о в Рис. 1. Динамика субъективных симптомов риносинусита. 70 60 50 40 30 20 10 0 1-й 3-й 5-й Дни Назальная обструкция Головная боль Ринорея Аносмия Рис. 2. Динамика объективных симптомов риносинусита. 70 60 50 40 30 20 10 0 1-й 3-й 5-й Дни Отек слизистой оболочки Гиперемия слизистой оболочки Наличие патологического отделяемого Болезненность при пальпации передней стенки верхнечелюстной пазухи Сопоставление формы гайморита и частоты встречаемости атипичной микрофлоры позволило выявить определенные зависимости. Статистически достоверно (p<0,01), что M. рneumoniae более часто выделяется при остром синусите. C. pneumoniae, напротив, чаще обнаруживается у больных с обострением хронического риносинусита. В нашем исследовании во всех случаях выявления атипичной микрофлоры риносинусит развился на фоне острой или хронической патологии со стороны нижних дыхательных путей, что не противоречит мировым данным о том, что у больных хламидийной и микоплазменной пневмонией наблюдаются умеренные признаки поражения верхних дыхательных путей – риносинусит, фарингит, ларингит. Следует отметить, что у всех больных с выявленной хламидийной инфекцией в анамнезе были неоднократные курсы пункционного лечения. В этой связи можно провести аналогию с больными после трахеостомии, у которых при длительном ношении трахеостомической канюли во многих случаях выявлялась хламидийная инфекция. Лечение антибиотиками класса макролидов (азитромицином) проведено 20 пациентам. В эту группу были включены и все больные с выявленной атипичной микрофлорой. Возраст больных находился в пределах от 20 до 63 лет (средний возраст – 32 года). Женщин было 11, мужчин – 9 человек. Всем пациентам проведено лечение препаратом азитромицин по 500 мг в первые сутки, далее – 250 мг в сутки (общий курс лечения – 5 дней). Следует отметить, что данная группа была сформирована из больных, отказавшихся от проведения пункционного метода лечения. Микробные ассоциации отмечены у 30,7% больных. Максимальное число возбудителей, выделенных у одного больного, равнялось трем. Рентгенологическое исследование околоносовых пазух в носолобной и носоподбородочной проекциях было проведено 20 больным, компьютерная томография – 11 больным. В общеклиническом анализе крови, также проведенному всем больным, особое внимание уделялось относительному количеству лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов периферической крови как показателям выраженности воспалительной реакции организма. Лейкоцитоз крови в интервале от 9 до 15% был обнаружен у 26,6% человек. Ускорение скорости оседания эритроцитов в интервале от 10 до 20 мм/ч для мужчин и от 15 до 25 мм/ч для женщин было обнаружено у 12,3% человек. При проведении сахаринового теста для оценки транспортной функции мерцательного эпителия у подавляющего числа больных (86%) выявлено увеличение времени появления сладкого привкуса во рту (>13 мин), что может косвенно свидетельствовать о снижении мукоцилиарного клиренса. Двум больным после получения данных бактериологического исследования была произведена коррекция схемы лечения в соответствии с антибиотикограммой. У 1 больного был выделен золотистый стафилококк, резистентный к большинству антибиотиков, в том числе и азитромицину, которым проводилось лечение. Назначен ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. У 2 больных выявлен также резистентный к большинству антибиотиков эпидермальный стафилококк. Антибиотиком 2-го ряда стал левофлоксацин по 500 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. У 1 больного возбудители не были идентифицированы, назначен антибактериальный препарат 2-го ряда (моксифлоксацин в дозировке 500 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней). В результате проведенного лечения у всех больных отмечена нормализация картины периферической крови, что выражалось в статистически значимом (р<0,01) уменьшении относительного количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов. Динамика субъективных и объективных симптомов синусита представлена на рис. 1, 2. Выводы Таким образом, в исследуемой группе на фоне проводимого лечения с 3-го дня установлена устойчивая тенденция (р=0,055) к снижению, а к 5-м суткам – значительное уменьшение субъективной и объективной симптоматики гайморита. А к 30-м суткам у большинства больных результаты рентгенологического и ультразвукового исследований соответствовали норме. Данные изменения были статистически достоверны (р<0,05). Полученные нами данные подтвердили высокую лечебную эффективность препарата азитромицин (Сумамед®) в отношении острого гнойного синусита и при обострении хронического гнойного синусита.

About the authors

A. Yu Ovchinnikov

I. G Kolbanova

References

Supplementary files