Metformin v lechenii metabolicheskogo sindroma i sakharnogo diabeta tipa 2
- Authors: Mychka V.B1, Ivanov K.P1, Shishova T.A1, Masenko V.P1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 13, No 5 (2011)
- Pages: 117-121
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/93468
- ID: 93468
Cite item
Full Text
Abstract
Метаболический синдром (МС) – комплекс метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, таких как артериальная гипертензия (АГ),инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и дислипидемия – относится к так называемым «болезням цивилизации». Частота его встречаемости в экономически развитых странах может достигать 20%, поскольку около 64% их населения страдает ожирением. В США МС имеют около 47 млн человек, при этом чуть менее половины всех пациентов находятся в возрасте 60–69 лет. Среди лиц более молодого возраста чаще болеют мужчины, отчетливый рост числа случаев МС наблюдается в постменопаузальном периоде у женщин. Огромная медико-социальная значимость МС обусловлена более высокой частотой (в 4,2 раза выше, чем в популяции) развития у пациентов жизненно опасных сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабе-та (СД) типа 2.Одним из препаратов, применяемых для профилактики СД типа 2 и ССЗ, является метформин. В настоящее время это единственный бигуанид, рекомендованный для фармакотерапии больных СД типа 2. Хотя метформин применяют в лечебной практике в течение довольно длительного времени, детальные механизмы его действия остаются до конца не ясными.
Full Text
М етаболический синдром (МС) – комплекс метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, таких как артериальная гипертензия (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и дислипидемия [1] – относится к так называемым «болезням цивилизации». Частота его встречаемости в экономически развитых странах может достигать 20%, поскольку около 64% их населения страдает ожирением [2, 3]. В США МС имеют около 47 млн человек, при этом чуть менее половины всех пациентов находятся в возрасте 60–69 лет. Среди лиц более молодого возраста чаще болеют мужчины, отчетливый рост числа случаев МС наблюдается в постменопаузальном периоде у женщин. Огромная медико-социальная значимость МС обусловлена более высокой частотой (в 4,2 раза выше, чем в популяции) развития у пациентов жизненно опасных сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета (СД) типа 2. Одним из препаратов, применяемых для профилактики СД типа 2 и ССЗ, является метформин. В настоящее время это единственный бигуанид, рекомендованный для фармакотерапии больных СД типа 2 [4, 5]. Хотя метформин применяют в лечебной практике в течение довольно длительного времени, детальные механизмы его действия остаются до конца не ясными. Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением синтеза глюкозы печенью, а также продукции СЖК, окисления жира и частично – усилением периферического захвата глюкозы [6, 7]. Антигипергликемические эффекты метформина − это результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей [8]. Хотя преобладающим является влияние метформина на продукцию глюкозы печенью, именно комбинация его эффектов на уровне всех трех тканей, по-видимому, обусловливает благоприятный фармакологический профиль препарата. В ряде плацебо-контролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы под влиянием метформина повышается на 20–30% [5, 6]. Данный препарат осуществляет антигипергликемическое действие, в основном снижая продукцию глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных с МС и СД типа 2. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [9] и является важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных с МС и СД типа 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов в течение дня [10]. Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. В первую очередь это происходит вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов − пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [7]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени [11]. Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50%. В мышечной и жировой ткани метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, увеличивает их число и аффинность [12]. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте, замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии и значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Поэтому интестинальные эффекты метформина вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных пиков гликемии, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В результате на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45%. Повышая печеночную и периферическую чувствительность к эндогенному инсулину, метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата. Наряду с этим метформин обладает рядом других метаболических эффектов, включая и влияние на жировой обмен [11]. Лечение бигуанидами оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов плазмы в связи с их гиполипидемическим и антиатерогенным действием. Метформин способен снижать на 10–30% окисление свободных жирных кислот (СЖК). Снижая концентрацию СЖК, он не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции его нарушенной секреции. Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (ТГ) (на 10–20%) и как следствие снижением печеночного синтеза и повышением клиренса липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [13, 5, 6]. Снижение поступления СЖК в печень, синтеза ТГ и повышение чувствительности к инсулину сопровождается уменьшением отложения жира в этом органе. Кроме того, уменьшение концентрации и окисления СЖК способствует улучшению профиля действия эндогенного инсулина. Снижая уровень СЖК, метформин улучшает не только чувствительность тканей к инсулину, но и его секрецию, а также оказывает протективные эффекты в отношении липои глюкозотоксичности [12]. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает целым рядом кардиопротективных эффектов. Многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998 г.) впервые подтвердило кардиоРезультаты СМАД на фоне 24-недельной монотерапии метформином Показатель Исходно 24 нед р САДmax, мм рт. ст. 153,3±11,5 146,0±7,1 0,014 САДср, мм рт. ст. 129,1±11,7 121,1±15,2 0,020 САДmin, мм рт. ст. 104,1±12,1 98,7±9,8 0,115 Рис. 1. Динамика уровня глюкозы на фоне монотерапии метформином. на, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т3, Т4 у больных с МС и АГ 1-й степени. Материалы и методы исследования В исследовании приняли участие 20 пациентов обоего пола в возрасте 30–60 лет с МС, высоким и нормальным давлением, АГ 1-й степени (САД 130–159 мм рт. ст. и/или ДАД 85–99 мм рт. ст.). Все больные получали монотерапию Глюкофажем по 850 мг 2 раза в день на протяжении 24 нед. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 47,03±8,75 года, ИМТ – 33,53±5,59 кг/м2, длительность АГ – 8,00 Моль/л 6,00 4,00 2,00 0,00 * * ГЛКтощ ГЛКпостпр. До терапии ***p<0,0005 После терапии 2,91±0,92 года, САД клиническое (САДкл) – 143,30±7,59 мм рт. ст., ДАД клиническое (ДАДкл) – 87,93±6,31 мм рт. ст., уровень глюкозы натощак – 5,58±0,75 ммоль/л, уровень ОХС – 5,53±0,97 ммоль/л, ХС ЛПВП − 1,27± 0,35 ммоль/л, ХС ЛПНП − 3,56±1,05 ммоль/л, ТГ – 1,98±0,46 ммоль/л. Такой фактор риска ИБС, как курение был отмечен у 24 человек. Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, 2005 г.), выступали в качестве диагностических [19]. Критерии исключения: инсульт любой этиологии в анамнезе, стенозы магистральных артерий головного мозга, умеренная и Рис. 2. Днамика показателей липидного обмена на фоне монотерапии метформином. 6,00 * 5,00 Моль/л 4,00 3,00 2,00 * * 1,00 0,00 ОХС ТГ ЛПНП ЛПВП До терапии После терапии *p<0,05***p<0,0005 протективную эффективность метформина (Глюкофажа) у больных СД типа 2. В исследовании показано, что применение Глюкофажа, в отличие от лечения препаратами сульфонилмочевины, позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% [14]. В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД типа 2 [15, 16]. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002 г.) было показано, что терапия Глюкофажем может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД типа 2 у пациентов с НТГ, особенно при индексе массы тела (ИМТ) более 25 и высоком риске развития СД [17]. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших Глюкофаж в дозе 850 мг дважды в сутки, отмечалось снижение риска развития СД типа 2 на 31% по сравнению с группой не получавших медикаментозной терапии. В отличие от производных сульфонилмочевины, инсулина и тиазолидиндионов метформин обладает уникальным свойством стабилизировать и даже снижать массу тела у лиц с ожирением [18], в том числе без СД типа 2. Многие исследователи высказывают положение, что терапия метформином сопровождается снижением именно висцеро-абдоминального отложения жира. В связи с этим целью нашего исследования стало изучение влияния 24-недельной монотерапии метформином на суточный профиль артериального давления (АД), углеводный и липидный обмены, уровень лептитяжелая АГ, АГ эндокринного генеза (гиперальдостеронизм, феохромоцитома, болезнь Иценко–Кушинга, гипоталамический синдром); реноваскулярная и почечно-паренхиматозная АГ; злокачественная и рефрактерная АГ; сердечная и дыхательная недостаточность; ишемическая болезнь сердца (ИБС): инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия; нарушения ритма сердца (частая экстрасистолия, мерцательная аритмия); СД типа 1 и 2; нарушение функции почек (уровень креатинина крови выше 130 мкмоль/л); заболевания печени (гепатит, цирроз) и/или исходное повышение уровней АСТ и АЛТ на 20% и более от верхней границы нормы; беременность, лактация; злоупотребление алкоголем. В исследование включали пациентов, не получавших ранее антигипертензивную, гиполипидемическую и гипогликемическую терапию, а также терапию, направленную на снижение веса. Исходно и через 24 нед терапии всем пациентам проводили физикальный осмотр и антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), расчет ИМТ. Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ. Было проведено биохимическое исследование венозной крови (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота). Для оценки толерантности к глюкозе применяли стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептида. АД измеряли клиническим методом Короткова и проводили СМАД. Учитывая отсутствие нормальных значений содержания в крови лептина, была сформирована группа здоровых добровольцев из 20 человек (8 мужчин и 12 женщин), средний возраст которых составил 38,7± 7,9 года, среднее значение ИМТ – 22,7±4,8 кг/м2, средний уровень САДкл – 115±6,3 мм рт. ст., средний уровень ДАДкл – 70±5,8 мм рт. ст. Участникам данной группы проводили определение уровня лептина в сыворотке крови, составившее 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Полученные результаты были приняты за норму. Уровни инсулина и С-пептида определяли иммуноферментным методом с использованием наборов INSULIN и C-PEPTIDE на анализаторе «IMMULITE» (фирмы DPC, США). Обсчет результатов производили на «IMMULITE 100» (США). Уровень лептина определяли иммуноферментным методом с использованием наборов «HUMAN LEPTIN» (DSLabs, США) [N – 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл]. Для определения уровня альдостерона, кортизола, ТТГ, Т3 и Т4 использовали радиоиммунный метод с применением наборов фирмы Immunotech (Чехия) (N альдостерон – 34–274 нг/мл, N кортизол – 260–720 нмоль/л). Уровень пролактина определяли э л е к т р о х е м и л ю м и н е с ц е н т н ы м методом на анализаторе «Элесис 2010» (Roche, Австрия) (N пролактин: мужчины 86–324 мЕД/мл, женщины 102–496 мЕД/мл). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета компьютерных программ Statistica 6.0, предусматривающих возможность параи непараметрического анализа. Результаты У больных с АГ и МС на фоне терапии Глюкофажем в дозе 1700 мг/сут отмечалось снижение АДкл: САД снизилось в среднем на 4% с 141,4±7,4 до 136,1±8,3 мм рт. ст. (р<0,05), ДАД – на 3% с 86,4±8,4 до 83,3±4,8 мм рт. ст. (р>0,05), но недостоверно. Целевых уровней АД менее 130/80 мм рт. ст. по САД достигли 8 (40%) пациентов, по ДАД – 9 (45%), по САД и ДАД – 6 (30%). Уровень АД менее 140/90 мм рт. ст. зафиксирован у 9 (45%), 10 (50%) и 8 (40%) больных соответственно. По результатам СМАД на фоне 24-недельной монотерапии метформином в целом по группе обнаружено достоверное снижение среднесуточных значений АД. Так, САДмакс и САДср снизилось с 153,3±11,5 до 146,0±7,1 мм рт. ст. (р=0,014) и с 129,1±11,7 до 121,1±15,2 мм рт. ст. (р=0,020) соответственно. ДАДмакс также снизилось достоверно с 99,8± 7,2 до 95,4±6,1 мм рт. ст. (р=0,039) (см. таблицу). Вариабельность среднесуточных АД и ЧСС на фоне монотерапии метформином значимо не менялась. После 24 нед монотерапии метформином наблюдалась высокодостоверная динамика всех антропометрических показателей. Масса тела уменьшилась с 92,22±17,2 до 88,00± 15,8 кг (р<0,0005), ИМТ снизился с 32,05±5,17 до 29,84±5,22 кг/м2 (р<0,0005), ОТ – с 99,83±11,74 до 95,89±10,81 см (р<0,0005), а индекс ОТ/ОБ – с 0,92±0,04 до 0,90±0,04 (р<0,0005). На монотерапии метформином выявлено достоверное снижение уровня постпрандиальной глюкозы с 7,62± 1,56 до 6,46±0,99 ммоль/л (р=0,0003). Уровень глюкозы натощак значимой динамики не претерпел, до начала терапии составляя 5,67±0,64 ммоль/л и после терапии 5,61±0,57 ммоль/л (р>0,05) (рис. 1). 24-недельная терапия привела к достоверному снижению уровня ОХС с 5,38±0,75 до 4,97±0,91 ммоль/л (р=0,032) и уровня ТГ с 1,94 (1,74; 2,11) до 1,32 (1,12; 1,59) ммоль/л (р=0,0004). Содержание ХС ЛПНП в сыворотке крови у пациентов с МС на фоне лечения достоверно не менялось, составляя 3,67± 0,97 ммоль/л до и 3,46±0,70 ммоль/л после лечения (р>0,05). Отмечена тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП с 1,26±0,32 до 1,40±0,29 ммоль/л (р=0,063) (рис. 2). Исходно у 11 (55%) больных зафиксирован высокий уровень лептина по сравнению с контрольной группой, в которой он составил 10,80 (6,52; 14,78) нг/мл. Уровень лептина сыворотки крови в среднем по группе наблюдения – 17,27 (7,76; 23,96) нг/мл (р<0,05). На фоне 24-недельной монотерапии Глюкофажем у пациентов данной группы произошло значительное снижение уровня лептина до 10,72 (5,94; 16,58) нг/мл (р=0,0004) (рис. 3). Терапия препаратом не привела к достоверной динамике уровня пролактина. До ее начала повышение уровня альдостерона (максимально до 558,4 пг/мл) обнаружено у 11 пациентов (55%). На фоне монотерапии Глюкофажем произошло достоверное снижение уровня альдостерона в плазме крови с 369,16 (256,70; 428,20) пг/мл до 283,84 (242,35; 387,10) пг/мл (р=0,036) (рис. 4). Рис. 3. Динамика уровня лептина на фоне терапии метформином. 18 16 14 * * Нг/мл 12 10 8 6 4 2 0 До терапии После терапии ***p<0,0005 Рис. 4. Динамика уровня альдостерона и кортизола на фоне монотерапии метформином. 400,00 350,00 * 300,00 250,00 200,00 150,00 100,00 50,00 0,00 Альдостерон, пг/мл Кортизол, пмоль/л До терапии *p<0,05 После терапии До начала терапии у всех пациентов уровень кортизола сыворотки крови не выходил за рамки нормальных значений. После терапии достоверной динамики уровня кортизола в сыворотке крови в среднем по группе не обнаружено (см. рис. 4). До начала исследования у всех пациентов зафиксированы уровни ТТГ, Т3 и Т4, соответствующие норме и на фоне проводимой 24-недельной монотерапии метформином не было выявлено достоверного изменения их уровней. Субъективная переносимость метформина в дозе 1700 мг/сут была хорошей. На протяжении всего исследования ни у одного пациента не отмечалось побочных реакций. Случаев повышения активности ферментов печени, уровней общего билирубина и креатинина крови не зарегистрировано. Обсуждение Ведущие ученые, занимающиеся проблемой МС, склонны рассматривать его как предстадию атеросклероза и СД типа 2. Ключевыми факторами патогенеза МС являются ожирение, ИР и АГ. Разнообразие клинических и метаболических проявлений МС требует назначения нескольких препаратов с различным механизмом действия – гиполипидемических, сахароснижающих, влияющих на чувствительность к инсулину и антигипертензивных. По данным нашего исследования монотерапия Глюкофажем наряду с хорошим гипогликемическим эффектом оказала позитивное влияние на показатели липидного обмена, АД, массы тела и висцерального ожирения. Так, отмечено достоверное снижение уровня ОХС, ТГ и тенденция к повышению уровня ХС ЛПВП, что согласуется с результатами ранее проводимых исследований. Гиполипидемический эффект Глюкофажа объясняется способностью препарата снижать концентрацию СЖК, что не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушения секреции инсулина у больных с МС. В целом нормализация концентраций СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Ларгенганса. Суммируя эти наблюдения, можно предположить, что действие Глюкофажа на метаболизм липопротеидов вносит значительный вклад в его кардиопротективноедействие. На фоне терапии Глюкофажем у большинства пациентов отмечалось достоверное снижение массы тела, ОТ и индекса ОТ/ОБ. По результатам метаанализа 14 трайлов показано, что лечение Глюкофажем приводит к достоверному снижению ИМТ, и наибольший эффект наблюдается у пациентов, принимавших препарат в дозе более 1500 мг/сут и длительностью более 8 нед [20]. В настоящем исследовании у больных с МС и АГ, получавших монотерапию Глюкофажем, отмечался хороший гипотензивный эффект по данным клинического измерения АД и показателей СМАД. По данным офисного измерения АД целевой уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. достигли 30% пациентов, а уровня АД менее 140/90 м рт. ст. – 40% больных. По результатам СМАД выявлено достоверное снижение среднесуточных показателей САД. Гипотензивный эффект Глюкофажа может быть обусловлен снижением массы тела вследствие уменьшения гиперинсулинемии [4, 6] и угнетения аппетита [21]. Наряду со снижением массы тела, ОТ, индекса ОТ/ОБ, характеризующих выраженность абдоминального ожирения, на фоне терапии Глюкофажем заметные изменения отмечались и в динамике уровня лептина в виде достоверного снижения. Схожие данные получены в результате исследования зависимости ИМТ и уровня тощакового инсулина от концентрации лептина сыворотки крови у пациентов с ожирением и АГ. В ходе настоящей работы не выявлено какого-либо значимого влияния Глюкофажа на секрецию гормона аденогипофиза пролактина, средние значения которого до и после лечения не выходили за рамки нормы. Наши данные согласуются с результатами исследований влияния препарата на функцию аденогипофиза у пациенток с МС и синдромом поликистозных яичников [22]. В группе принимавших Глюкофаж до начала терапии было зафиксировано превышение концентрации альдостерона плазмы крови у 11 пациентов. На фоне монотерапии этим препаратом отмечено достоверное снижение уровня альдостерона у 8 больных. Этот неожиданный для сахароснижающего препарата эффект можно объяснить способностью Глюкофажа снижать центральную симпатическую активность [23]. Кроме этого, результаты проведенных исследований показали, что уменьшение массы тела сопровождается снижением уровня альдостерона плазмы крови. Еще одним возможным механизмом влияния Глюкофажа на секрецию альдостерона является его антиоксидантная активность, заключающаяся в торможении клеточных окислительных реакций [7, 9]. Снижая концентрацию и окисление СЖК, препарат усиливает их реэстерификацию, тем самым уменьшая концентрацию стимулирующих секрецию альдостерона агентов. Заключение Несмотря на многообразие лекарственных препаратов, больным с МС и АГ рекомендовано назначение Глюкофажа с целью коррекции метаболических нарушений, снижения массы тела и в целом снижения высокого риска развития ССЗ и СД типа 2.×
References
- Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415–28.
- Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults 1999–2000. JAMA 2002; 288: 1723–7.
- Forclaz A, Maillard M, Nussberger J. Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? Hypertension 2003; 41: 31–6.
- Старостина Е.Г, Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Мед. практика; 2000: 44.
- Cusi К, De Fronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect. Diabetes 1998; 6: 89–131.
- Davidson M., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med 1997; 102: 99–110.
- Kirpichnikov D, Mc Farlane S.I., Sowers J.. Metformin: An Update. Ann Intern Med 2002; 137: 25–33.
- Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? Сердце. 2004; 3, 1 (13): 36–40.
- Musi N, Hirshman M.F., Nygren J et al. Metformin increases AMP - activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 2074–81.
- Gregori F, Ambrosi F, Manfrini S et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin. Diabet Med 1999; 16 (12): 1016–24.
- Lalau J.D., Vermersch A, Hary L et al. Type 2 diabetes in elderly: an assessment of metformin. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329–32.
- Patane G, Piro S, Rabuazzo A.M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta - cells. Diabetes 2001; 49 (5): 735–40.
- Соболев А.В. Новый подход к оценке индивидуальной суточной вариабельности ритма сердца у пациента. Кардиология. 2003; 8: 16–21.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood - glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.
- Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn Т.D. et al. The rising prevalence of diabetes and imparted glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifystyle study. Diabetes Care 2002; 25: 829–34.
- Edelstein S.L., Knowler W.C., Bain R.P. et al. Predictor of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies. Diabetes 1997; 46; 701–10.
- Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Eng J Med 2002; 346: 393–403.
- Salpeter S.R., Greyber E, Pasternak G.A. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta - analysis. Arch Intern Med 2003; 163 (21): 2594–602.
- International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes 2005.
- Nieuwenhuis-Ruifrok A.E., Kuchenbecker W.K.H., Hoek A et al. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta - analysis. Hum Reprod Update 2009; 15: 57–68.
- De Fronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 131: 281–303.
- Trolle B, Flyvbjerg A, Kesmodel U et al. Efficacy of metformin in obese and non - obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double - blinded, placebo - controlled cross - over trial. Hum Reprod 2007; 22: 2967–73.
- Petersen J.S., Di Bona G.F. Acute Sympathoinhibitory Actions of Metformin in Spontaneously Hypertensive Rats. Hypertension 1996; 27: 619–25.