Lechenie revmatoidnogo artrita:‌‌sredstva dlya dostizheniya tseli

Full Text

Лечение до достижения цели Ревматоидный артрит (РА) относится к числу хронических заболеваний и характеризуется прогрессирующим течением с формированием стойких необратимых изменений опорно-двигательного аппарата, развитием значительной функциональной недостаточности и существенным снижением качества жизни больных. Этиология РА до настоящего времени не установлена, что исключает возможность разработки этиотропной терапии и мер первичной профилактики. Современные антиревматические препараты не излечивают заболевание, а лишь в большей или меньшей степени снижают его активность при постоянном их использовании. Характер течения болезни и реакция пациента на проводимую терапию варьируют в очень широких пределах. Развивающееся у таких больных аутоиммунное воспаление представляет собой динамичный процесс, который со временем может претерпевать серьезные изменения, приобретая резистентность к эффективной поначалу терапии. Эти особенности заболевания обусловливают необходимость использования информативных методов, позволяющих оценивать статус пациента и контролировать эффективность проводимой терапии. Применение на практике таких инструментов дает возможность отслеживать динамику патологического процесса и конкретно сформулировать цель, которая должна быть достигнута в результате лечения. Принцип лечения, направленного на достижение конкретной цели, с успехом используется при других заболеваниях. Так, поддержание определенного целевого уровня артериального давления или содержания сахара в крови позволяет предотвращать развитие тяжелых осложнений при артериальной гипертензии и сахарном диабете. Накопленный в процессе лечения больных РА опыт показывает, что прогрессирование деструкции суставов может в значительной степени уменьшаться при снижении активности хронического воспаления суставов. Раннее назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) позволяет эффективно сдерживать развитие необратимых изменений и улучшать функциональный статус. Появились новые высокоэффективные лекарственные средства, позволяющие значительно повысить качество медицинской помощи. Разработка суммарных показателей на основе базового набора наиболее информативных признаков обеспечила возможность надежного определения уровня активности РА. Показано, что лечение, направленное на достижение низкого уровня активности, обеспечивает гораздо более благоприятные результаты, чем традиционный способ ведения больных. Наконец, ремиссия в настоящее время может рассматриваться как вполне реальная цель. Однако на практике лечение нередко бывает направлено прежде всего на достижение клинического улучшения, а не на конкретный целевой уровень активности заболевания. При этом возможности современной противоревматической терапии используются далеко не полностью. Мнение экспертов Конкретные рекомендации по определению целевого уровня активности РА были подготовлены специальной комиссией, в которую вошли 60 экспертов из стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии [1]. По мнению экспертов, главной целью лечения больного РА является максимально возможное стойкое повышение связанного со здоровьем качества жизни за счет подавления симптоматики заболевания, предотвращения структурного повреждения, нормализации функционального статуса и социальной активности. Это общее положение относится ко всем аспектам терапии, включая выбор препаратов, тактики лечения и наблюдение за больным. Подавление воспаления является наиболее важным средством для достижения этой цели. Эксперты считают, что непосредственной целью лечения РА должно быть состояние клинической ремиссии. При этом ремиссия может быть достигнута у значительной части больных, особенно на ранней стадии РА. Поэтому она была определена в качестве основной цели для всех пациентов. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значительной воспалительной активности болезни. На сегодняшний день существует несколько определений ремиссии. Ассоциацией ревматологов России рекомендовано оценивать активность РА по индексу DAS 28. Ремиссии соответствуют значения DAS 28 меньше 2,6. Хотя ремиссия является основной целью, низкая активность заболевания с учетом имеющихся данных может быть приемлемой альтернативной терапевтической целью, особенно при значительной длительности болезни. Низкой активности соответствует DAS 28 меньше 3,2. Тактика лечения Традиционные схемы лечения РА предусматривают использование двух основных подходов. Это базисная монотерапия с последовательной заменой препаратов при их недостаточной эффективности и комбинированная терапия с одновременным использованием нескольких препаратов. Несмотря на довольно быстрое расширение арсенала противоревматических средств и появление целого ряда новых высокоэффективных медикаментов, РА остается довольно устойчивым к лечению и сочетание нескольких препаратов дает в целом более благоприятные результаты, чем монотерапия. Тем не менее именно монотерапия остается методом выбора для начальных этапов ведения больного. В современных официальных рекомендациях такая схема рассматривается как предпочтительная. Синтетические БПВП Мнения экспертов расходятся лишь по вопросу о выборе конкретного препарата. Если европейские специалисты традиционно ориентируются в первую очередь на метотрексат (МТ), то американские ревматологи предлагают использовать МТ и лефлуномид (ЛФ) как 2 равноценных взаимозаменяемых средства [2, 3]. Применение монотерапии в качестве основного варианта лечения раннего РА продиктовано, с одной стороны, желанием уменьшить риск побочных реакций, а с другой – снизить стоимость лечения. Тем не менее авторы современных рекомендаций стремятся по возможности интенсифицировать лечение уже на самых ранних этапах ведения больного. Так, если в прошлом МТ предлагалось назначать по 7,5 мг/нед, повышая дозировку на 2,5–5 мг/нед каждые 4 нед, то теперь лечение рекомендуется начинать с 10–15 мг/нед, повышая дозировку на 5 мг/нед каждые 4 нед до 25–30 мг/нед. Такая тактика позволяет достигать оптимальной терапевтической дозы через 2–4 мес от начала лечения и может сократить промежуток времени, необходимый для получения эффекта. При этом для уменьшения токсического действия МТ и снижения частоты побочных реакций рекомендуется использовать фолиевую кислоту. ЛФ у больных ранним РА может быть особенно эффективен при использовании стандартной схемы лечения, разработанной при проведении клинических испытаний. Она предусматривает назначение насыщающей дозы (100 мг/сут) в первые 3 дня лечения, после чего больной постоянно принимает поддерживающую дозу 20 мг/сут. Такая схема позволяет создавать оптимальную терапевтическую концентрацию активного метаболита ЛФ в крови через 1 нед после его назначения и обеспечивает отчетливое снижение воспалительной активности уже в течение 1-го месяца лечения. Больные ранним артритом хорошо переносят насыщающую дозу и ее использование на этой стадии болезни не связано с существенным повышением риска побочных реакций. В то же время пациенты с большей давностью РА, имеющие серьезные сопутствующие заболевания, переносят насыщающую дозу гораздо хуже и у них лечение лучше начинать сразу с поддерживающей дозы (20 мг/сут). Комбинированная терапия Эксперты Американской коллегии ревматологов считают, что базисную монотерапию МТ или ЛФ можно использовать для лечения РА при любой давности болезни и любой степени активности воспаления. Однако перспективы такого лечения у разных больных могут существенно различаться, что во многом связано с характером течения артрита. Воспалительная активность и скорость прогрессирования деструкции суставов могут варьировать в довольно широких пределах. При определении тактики лечения в каждом конкретном случае необходимо принимать во внимание наличие факторов, указывающих на повышенную вероятность быстрого прогрессирования болезни. Такие пациенты нуждаются в более интенсивном лечении и риск нежелательных явлений, связанный с назначением дополнительной терапии, для такого контингента может быть вполне оправдан. Повышение СОЭ и С-реактивного белка, наличие ревматоидного фактора и антител к циклическому цитруллинированному пептиду, большое количество припухших суставов, появление эрозий на рентгенограммах, высокие значения индекса DAS 28 и HAQ относятся к числу наиболее значимых предикторов тяжелого течения болезни. Хотя эти признаки и не имеют абсолютного значения, они тем не менее помогают выявлять пациентов, нуждающихся в более активном лечении, направленном на предотвращение деструкции суставов и функциональной недостаточности. Угроза быстрого прогрессирования определяет необходимость немедленного эффективного подавления воспалительной активности, позволяющего остановить формирование необратимых изменений. В подобных случаях даже сравнительно небольшая потеря времени, связанная с ожиданием эффекта БПВП, может иметь ощутимые отрицательные последствия. Поэтому при определении тактики лечения следует рассмотреть вопрос о целесообразности проведения комбинированной терапии. В научных исследованиях изучались различные варианты такого лечения и наиболее благоприятные результаты были получены при добавлении к синтетическим БПВП глюкокортикоидов (ГК), генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Глюкокортикоиды Несмотря на бесспорные успехи, которые были достигнуты при использовании ГИБП, ГК на сегодняшний день в целом сохраняют свою актуальность. Судя по результатам анализа национальной базы данных США, 65% больных РА на протяжении болезни когда-либо получали ГК и 22% больных принимают их постоянно [4]. H.Kellner и соавт., которые оценивали результаты лечения 308 больных ранним РА в условиях реальной клинической практики в Германии, отмечают, что ГК применялись у 61,7% этих пациентов [5]. ГК позволяют очень быстро подавлять воспалительную активность и эффективно сдерживать прогрессирование деструкции суставов. Кроме того, они являются недорогими и общедоступными препаратами. Благодаря этим качествам ГК на сегодняшний день остаются незаменимым средством для лечения раннего РА, хотя их назначение нередко сопровождается развитием нежелательных явлений. Несмотря на большой опыт клинического использования ГК, четких рекомендаций по выбору дозировки этих препаратов при РА не существует. Эксперты допускают использование как низких, так и высоких доз и предлагают назначать их по возможности короткими курсами. Продолжительность этих курсов также четко не регламентируется. В научных исследованиях оценивались различные схемы применения ГК. M.Boers и соавт. использовали комбинацию преднизолона с МТ и сульфасалазином (СС) с поэтапным уменьшением числа препаратов и переходом на монотерапию СС [6]. Они назначали преднизолон по 60 мг/сут с быстрым снижением дозы до 7,5 мг/сут в течение первых 6 нед и последующим постепенным снижением и полной отменой препарата через 28 нед. Эта комбинация достоверно более эффективно подавляла прогрессирование деструкции, чем монотерапия, причем эти различия сохранялись и через несколько лет после отмены ГК и МТ. B.Svensson и соавт. назначали БПВП в сочетании с низкими дозами ГК пациентам с давностью РА не более 1 года [7]. Пациенты получали преднизолон по 7,5 мг в течение 2 лет. Такое сочетание препаратов обеспечивало более выраженное уменьшение воспалительной активности и более эффективно сдерживало деструкцию суставов, чем монотерапия БПВП. В современных рекомендациях по лечению РА вопрос о назначении ГК предлагается решать уже на самом первом этапе ведения больного. Их использование может иметь особое значение при наличии неблагоприятных прогностических факторов. Эксперты считают, что наиболее веским основанием для назначения таким больным ГИБП является недостаточная эффективность комбинации синтетического БПВП с ГК. Сама по себе монотерапия БПВП у значительной части больных не позволяет эффективно подавлять активность РА и прогрессирование деструктивных изменений. К сожалению, ГК при длительном применении способны вызывать ряд нежелательных явлений. Поэтому комбинированная терапия с использованием этих средств по возможности не должна быть длительной. Идеальная схема применения ГК предусматривает постепенное снижение их дозировки с последующей полной отменой. Биологические агенты обеспечивают существенное клиническое улучшение и замедление деструктивного процесса. У большинства больных они не вызывают серьезных нежелательных явлений и поэтому пригодны для длительного многолетнего применения. Тем не менее действующие рекомендации предусматривают их использование в основном при высокой активности, наличии неблагоприятных прогностических факторов и недостаточной эффективности синтетических БПВП. При назначении ГИБП предшествующую неэффективную терапию обычно продолжают, увеличивая таким образом общее число препаратов по принципу ступенчатого повышения интенсивности терапии («step up»). В такой комбинации помимо ГИБП и БПВП нередко присутствуют и ГК. Во многих случаях эффективное лечение ГИБП позволяет отменить гормональную терапию. Оценка эффективности схем терапии В настоящее время в клинической практике широко применяются различные схемы комбинированного лечения. Это одновременное назначение нескольких противоревматических препаратов с последующим уменьшением их числа («step down»), увеличение числа препаратов при недостаточной эффективности лечения («step up»), а также одновременное назначение нескольких препаратов с последующим длительным использованием этой комбинации. Материалы некоторых исследований позволяют сопоставлять эффективность разных схем лечения. В работе P.Emery и соавт. использовались 4 варианта базисной терапии [8]. Больные 1-й группы в течение 2 лет получали монотерапию МТ. Во 2-й группе в течение 1-го года проводилась монотерапия МТ, после чего к лечению добавлялся этанерцепт (ЭТН), в 3-й группе в течение 1-го года больные получали комбинированную терапию МТ и ЭТН, а на 2-м году – монотерапию ЭТН. Больные 4-й группы в течение 2 лет получали комбинацию МТ и ЭТН. После 1-го года комбинированная терапия достоверно чаще обеспечивала низкую активность и ремиссию РА, чем монотерапия МТ. Комбинация МТ и ЭТН более эффективно сдерживала прогрессирование РА. В течение 2-го года наблюдения клиническая эффективность лечения во всех группах, получавших ЭТН, была выше, чем при монотерапии МТ. При этом у пациентов, которые в течение 2 лет непрерывно получали комбинированную терапию ЭТН и МТ, подавление деструктивного процесса было достоверно более значительным, чем в остальных группах. Вероятно длительная постоянная комбинированная терапия, которая назначается уже на самой ранней стадии болезни, может быть наиболее перспективным методом лечения РА. Несколько иной подход использовали в своей работе Y.Goerkoop-Ruiterman и соавт. [9]. Они также оценивали 4 варианта терапии: 1-я группа получала базисную монотерапию с последовательной заменой препаратов при недостаточной эффективности, во 2-й группе назначалась монотерапия с последующим увеличением числа препаратов при наличии показаний. В 3-й группе лечение начинали с комбинации СС, МТ и преднизона, в 4-й группе – с инфликсимаба и МТ. Эффективность оценивалась по индексу DAS, лечение корректировалось каждые 3 мес. Значение DAS≥2,4 рассматривалось как показание для усиления терапии. Если в течение 6 последовательных месяцев DAS оставался меньше 2,4, число препаратов могло быть уменьшено с переходом на базисную монотерапию. Комбинированная терапия, которая проводилась в 3 и 4-й группах в течение 1-го года наблюдения, обеспечивала более раннее улучшение функционального статуса и более эффективное сдерживание деструкции суставов, чем те схемы, которые применялись в 1 и 2-й группах. В этой работе авторы не старались жестко придерживаться заданной схемы лечения, и если она не давала желаемого результата, они ее меняли с тем, чтобы добиться низкой активности или ремиссии заболевания. В конце 1-го года наблюдения первоначальная схема лечения в 1-й группе сохранялась у 39%, во 2-й – у 37%, в 3-й – у 73%, в 4-й – у 81% больных. К этому времени преднизон был отменен у 78% 3-й группы, а инфликсимаб – у 50% 4-й группы. Внутрисуставные инъекции ГК в течение 1-го года в 1 и 2-й группах выполнялись достоверно чаще, чем в 3 и 4-й (p<0,001). После 5 лет наблюдения первоначальной схемы лечения в 1-й группе придерживались 25%, во 2-й – | www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 9 21%, в 3-й – 45%, в 4-й – 65% больных [10]. Достигнутое стойкое улучшение дало возможность отменить инфликсимаб у 50% больных 4-й группы и преднизон – у 46% больных 3-й группы. В процессе наблюдения инфликсимаб был назначен 41, 12 и 21% больных 1, 2 и 3-й групп соответственно в связи с недостаточной эффективностью предшествующей терапии; 21, 5, 11 и 19% больных соответственно 1, 2, 3 и 4-й групп все еще получали инфликсимаб через 5 лет. Преднизон добавлялся к лечению 26% больных 2-й группы, через 5 лет его продолжали принимать 6% больных 2-й и 14% больных 3-й группы. После 5 лет наблюдения между группами не было различий по функциональному статусу, качеству жизни и частоте ремиссии, которая определялась как снижение DAS менее 1,6 и была достигнута у 48% больных. Однако прогрессирование деструкции суставов было достоверно менее выраженным у тех пациентов, которые изначально получали комбинированную терапию. При этом у больных 3 и 4-й группы динамика рентгенологических изменений суставов была сопоставима. Применявшиеся в этой работе регулярное наблюдение за больными с использованием количественной оценки воспалительной активности, наличие конкретной цели лечения и своевременная коррекция терапии имеет ключевое значение для ведения больных РА и позволяют добиться сопоставимых клинических результатов при разных изначальных схемах лечения. Такой подход принято обозначать как тщательный контроль. В настоящее время он рассматривается как основной метод ведения больных РА. C.Grigor и соавт. изучали эффективность данного метода у 111 больных РА, которые были разделены на 2 группы [11]. В обеих группах проводили лечение синтетическими БПВП. Использовалась как монотерапия, так и комбинации препаратов. В группе тщательного контроля больные осматривались ежемесячно, активность РА оценивалась по индексу DAS. После 3-го месяца наблюдения при каждом осмотре базисная терапия усиливалась, если значение индекса DAS превышало 2,4. Кроме того, таким пациентам в припухшие суставы выполнялись инъекции триамцинолона ацетонида, если в предшествующие 3 мес в эти суставы ГК не вводились. Больные, включенные во 2-ю группу, оценивались 1 раз в 3 мес. Наблюдавшие их врачи не использовали количественных методов оценки и решали вопрос о необходимости коррекции терапии произвольно. Тщательный контроль значительно чаще позволял добиться ремиссии, чем рутинное ведение больного. Результаты Данные приведенных исследований показывают, что раннее назначение комбинации синтетических БПВП и ГК с последующим тщательным наблюдением за больными и проведением адекватной коррекции терапии до достижения конкретной цели (ремиссии или низкой активности) практически не уступало по эффективности раннему назначению ГИБП в сочетании с БПВП. Такая тактика позволяет во многих случаях выиграть время, не пропустить «окно возможности» и одновременно значительно отдалить назначение ГИБП, не снижая при этом качество лечения. В то же время на более поздних стадиях болезни потребность больного в систематическом применении ГК (системном или локальном) указывает на недостаточную эффективность базисной терапии и необходимость ее коррекции. В подобных случаях добавление к лечению ГИБП дает возможность оказать гораздо более эффективную помощь больным и во многих случаях позволяет отказаться от использования ГК. Биологическая терапия В настоящее время биологическую терапию РА обычно начинают с назначения ингибиторов фактора некроза опухоли a (ФНО-a). При недостаточной эффективности первого препарата он может быть заменен на другой ингибитор ФНО-a или на ГИБП другого класса. В последнее время с этой целью довольно часто используется ритуксимаб (РТ). Возможности ГИБП могут быть наиболее полно реализованы при использовании их в комбинации с синтетическими БПВП. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что монотерапия ингибиторами ФНО-a по клинической эффективности не отличается от монотерапии МТ, комбинированная терапия ингибиторами ФНО-a и МТ превосходит по клинической эффективности монотерапию МТ, монотерапия ингибиторами ФНО-a более эффективно подавляет деструкцию суставов, чем монотерапия МТ, комбинированная терапия ингибиторами ФНО-a и МТ более эффективно подавляет деструкцию суставов, чем монотерапия МТ и монотерапия ингибиторами ФНО-a [12]. Изначально в комбинациях с биологическими препаратами использовался только МТ. Позднее в них стали включать и другие синтетические БПВП, в первую очередь ЛФ. J.Kalden и соавт. добавляли инфликсимаб к лечению 70 больных, получавших ЛФ по 20 мг/сут не менее 16 нед [13]. После 30 нед лечения достоверное улучшение по DAS 28 наблюдалось у 65,7% больных. За время наблюдения лечение было прекращено из-за нежелательных явлений у 12 (17,1%) больных. R.De Stefano и соавт. наблюдали 120 больных РА, у которых, несмотря на терапию МТ 15 мг/нед или ЛФ 20 мг/сут сохранялась высокая активность заболевания [14]. Им добавляли к лечению один из антагонистов ФНО-a (ЭТН, инфликсимаб или адалимумаб). Через 4, 12 и 24 нед у больных, получавших МТ и ЛФ, не наблюдалось различий по эффективности, которая оценивалась по DAS28 и критериям АКР 20, АКР 50, АКР 70. Частота нежелательных явлений, потребовавших прекращения терапии, достоверно не различалась, но побочные реакции, не требовавшие отмены препаратов, достоверно чаще встречались у больных, получавших МТ. Эти результаты хорошо согласуются с данными, которые были получены на многочисленных контингентах больных в условиях реальной клинической практики. Так, в германский регистр биологических препаратов были включены 1375 больных, которые получали ингибиторы ФНО-a в сочетании с МТ и 394 – с ЛФ [15]. После 24 мес лечения достоверное улучшение по DAS 28 было зафиксировано у 74–81% больных, получавших МТ, и у 72–81% больных, получавших ЛФ. В нескольких медицинских центрах Германии проводилось изучение эффективности и безопасности РТ при РА, куда включили 745 больных, 442 из них получали РТ в сочетании с МТ, 90 – с ЛФ и 213 – в виде монотерапии [16]. Через 4 и 8 мес эффективность лечения по DAS 28 в этих 3 группах была сопоставимой, но сочетание РТ и ЛФ обеспечивало достоверно более благоприятную динамику функциональных нарушений по HAQ, чем монотерапия и комбинация РТ и МТ. Частота серьезных нежелательных явлений для РТ + МТ, РТ + ЛФ и монотерапии РТ составила соответственно 1,6, 1,1 и 0,5%. В российский регистр были включены 324 больных, получавших РТ с МТ и 44 пациента, у которых проводилась комбинированная терапия РТ и ЛФ [17]. На этом материале хороший эффект терапии по критериям EULAR чаще отмечался у больных, получавших комбинацию РТ и ЛФ (31,8%) чем на фоне лечения РТ и МТ (22,5%). Эти различия не достигали статистической достоверности, но были подтверждены при анализе большего клинического материала в работе C.Gabay и соавт., которые анализировали данные 10 европейских регистров. В это исследование в общей сложности был включен 1901 больной, получавший РТ [18]. 1026 получали РТ в сочетании с МТ, 146 – РТ с ЛФ и 429 – только РТ. Сюда не вошли материалы упомянутого германского исследования. После 6 мес лечения у больных, полуП р а к т и ч е с к а я р е в м а т о л о г и я‌‌ чавших РТ с ЛФ, достоверно чаще наблюдался хороший эффект по DAS 28, (33,3%), чем при использовании комбинации РТ + МТ (21,1%) и монотерапии РТ (20,2%), p=0,01 и p=0,005 соответственно. Эти различия сохранялись и после 12 мес лечения. Заключение Таким образом, современная концепция лечения РА предусматривает сбалансированное использование как традиционных средств противоревматической терапии, так и сравнительно недавно появившихся биологических препаратов. Следует подчеркнуть, что возможности этих препаратов могут быть в должной мере реализованы лишь при соблюдении принципов тщательного контроля, предусматривающих регулярные осмотры больного с применением количественной оценки воспалительной активности. При этом необходимым условием успешного лечения является оперативная коррекция проводимой терапии, направленная на достижение конкретной цели (ремиссии или низкой активности РА).

About the authors

Yu. A Olyunin

References

Supplementary files