Rol' atsetilsalitsilovoy kisloty pri vtorichnoy profilaktike ateroskleroza i ego serdechno-sosudistykh oslozhneniy

Full Text

А теросклероз остается одной из важнейших медицинских проблем. В основе прогрессирования атеросклероза и возникновения его осложнений лежит повреждение атеросклеротической бляшки с разрывом ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза [1–3]. Поэтому основную опасность представляет собой не сам атеросклероз, протекающий в ряде случаев бессимптомно, а его тромботические осложнения, наиболее частыми из которых являются инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, составляющие основную причину сердечно-сосудистой смертности в большинстве развитых стран [4]. Поврежденная эндотелиальная поверхность сосуда инициирует процесс свертывания крови, что вместе с замедлением кровотока в таких местах способствует развитию тромбоза. Тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования патогенетически оправдывает проведение долговременной антитромботической терапии с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений [5–7]. При этом ведущая роль в лечении принадлежит препаратам, ингибирующим функцию тромбоцитов. Ацетилсалициловую кислоту (АСК) используют в медицинской практике более 115 лет*, а в последнее время широко применяют в качестве ингибитора функции тромбоцитов и противовоспалительного средства в комплексной терапии коронарной (ишемической) болезни сердца (ИБС), ишемий мозга, связанных с атеросклеротическим поражением сосудов, диабетической ангиопатии, гипергомоцистеинемии и тромбофилий различного генеза [8–10]. Однако результаты последних опросов свидетельствуют о том, что многие пациенты, которые нуждаются в АСК, ее не получают. Клиническая эффективность АСК как дезагреганта доказана многочисленными исследованиями. Основ*В 1893 г. Ф.Хофман (Германия) разработал технологию производства АСК. Коммерческое название продукта «ацетилсалициловая кислота», по утверждению его первых производителей, составлено из двух частей: а – от ацетил и спир – от Spiraea, латинского названия таволги – растения, из которого впервые была химически выделена салициловая кислота. 62 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а ной механизм ее действия заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей PGH2 и PGD2 – предшественников тромбоксана А2 – индуктора агрегации тромбоцитов и мощного вазоконстриктора. В настоящее время не вызывает сомнения ключевая роль хронического вялотекущего воспаления в патогенезе атеросклероза. Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее уязвимости, повышающей риск развития атеротромботических осложнений [4]. Внутрисосудистый тромбоз служит пусковым механизмом острых осложнений ИБС. Некоторые компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, отдельные факторы свертывания и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и развитии атеросклеротических бляшек. Поэтому назначение средств, влияющих на процессы гемостаза, – важный компонент вторичной профилактики ИБС [11–13]. Одним из механизмов противовоспалительного действия АСК является ингибирование синтеза простагландинов. АСК вызывает также образование липоксинов – эндогенных медиаторов, обладающих противовоспалительной активностью. Кроме того, АСК может оказывать защитное действие на эндотелий сосудов. В соответствии с международными рекомендациями и рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов [7] назначение АСК при отсутствии противопоказаний целесообразно всем больным с ИБС с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (с риском ≥3% в год). К категории высокого риска относят больных с острыми коронарными синдромами, стабильной стенокардией (СС), ишемическим инсультом, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Лечение АСК приносит очевидную пользу больным с ИМ или инсультом в анамнезе или любыми другими определенными признаками стенозирующего атеросклероза. Кроме того, применение АСК оправданно и у многих больных группы среднего риска (ежегодный риск сердечно-сосудистых осложнений около 1–3%). Основными показаниями к профилактическому приему АСК являются: нестабильная стенокардия (НС); острый и подострый ИМ (в том числе подозрение на ИМ); СС; постинфарктный кардиосклероз; транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТБКА) и стентирование (АСК в этих случаях назначают в сочетании с клопидогрелом); эндартерэктомия сонных артерий (в послеоперационном периоде); динамическое нарушение мозгового кровообращения; ишемический инсульт в анамнезе; стенозирующий атеросклероз периферических артерий; шунтирование артерий нижних конечностей (в послеоперационном периоде); артериовенозное шунтирование у больных, находящихся на гемодиализе; экстракорпоральное кровообращение; послеоперационный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (при необходимости АСК назначают в комбинации с гепарином); мерцательная аритмия; состояние после пересадки искусственных клапанов [14–16]. АСК с успехом применяют при проведении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ). В этих случаях она подавляет активацию тромбоцитов, связанную с повреждением эндотелия после интракоронарных вмешательств и препятствует развитию раннего стенозирования стента или рестенозирования коронарных артерий. У перечисленных категорий больных назначение АСК позволяет снизить частоту ИМ и инсультов (первичных и повторных), риск тромбоэмболических осложнений и смертность от сердечно-сосудистых причин. К абсолютным противопоказаниям к приему АСК относятся: острая, подострая язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; геморрагический диатез; гиперчувствительность к салицилатам, беременность сроком более 36 нед. Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а Относительные противопоказания: хроническая и рецидивирующая язвенная болезнь желудка и/ или двенадцатиперстной кишки; бронхиальная астма; гиперчувствительность к противовоспалительным препаратам, поражение почек в анамнезе, ранние сроки беременности (I–II триместры), период грудного вскармливания; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов, почечная и печеночная недостаточность. К недостаткам АСК относятся блокада только одного пути активации тромбоцитов (связанного с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2); торможение синтеза простациклина эндотелием; раздражение желудочно-кишечного тракта; ограничение использования при повышенной чувствительности к салицилатам (включая некоторые случаи бронхиальной астмы) [17]. Основные преимущества АСК перед другими дезагрегантами – доказанная эффективность, многолетний опыт применения, высокая безопасность и низкая стоимость [8]. В отличие от непрямых антикоагулянтов, терапия которыми требует регулярного контроля протромбина с расчетом Международного нормализованного отношения, при лечении АСК не требуется строгого лабораторного контроля. Клиническая эффективность АСК как дезагреганта доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. В настоящее время считается, что большинству больных ИБС АСК следует принимать в течение всей жизни. По данным метаанализа более 50 исследований у 100 тыс. больных применение АСК с целью вторичной профилактики привело к снижению сердечно-сосудистой смертности примерно на 15% и частоты несмертельных сосудистых осложнений на 30% [5]. Длительный прием АСК (75–325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти в среднем на 23%. Кроме того, доказана необходимость терапии АСК у больных с периферическим сосудистым поражением, церебральным атеросклерозом и сахарным диабетом [16]. В плацебо-контролируемом исследовании SAPAT [18] у 1035 пациентов со СС напряжения ежедневная терапия АСК в дозе 75–160 мг/сут в течение 15 мес привела к снижению риска ИМ или случаев внезапной смерти на 34% и других сердечно-сосудистых осложнений на 22–32%. АСК широко применяют при вмешательствах на коронарных артериях. При стабильном состоянии больного прием АСК следует прекратить за 7–10 дней до операции аортокоронарного шунтирования (АКШ). В то же время показана целесообразность раннего (через 24–48 ч после АКШ) возобновления приема АСК в дозах 100–325 мг/день, поскольку при назначении в раннем периоде после операции АКШ снижает частоту тромбоза шунтов в среднем на 50%. K.Okrainec и соавт. [19] провели обзор данных рандомизированных контролируемых исследований по медикаментозной терапии у больных ИБС после АКШ. В каждое исследование (анализировали базу данных MEDLINE 1966–2004 гг.) были включены более 100 больных, длительность медикаментозного лечения превышала 12 мес. Авторами было найдено 8 рандомизированных исследований, проведенных у более 2500 больных, в которых после АКШ применяли АСК в дозах от 325 до 1200 мг/сут. В некоторых из этих работ АСК назначали в комбинации с варфарином или дипиридамолом. Было показано, что назначение АСК (с 1-го дня после АКШ) и постоянный его прием в дальнейшем в течение 12 мес существенно снижает частоту окклюзий коронарных шунтов. АСК применяют и для снижения ишемических осложнений, связанных с ТБКА, и ЧКВ [20]. АСК в этих случаях подавляет активацию тромбоцитов, связанную с повреждением эндотелия после интракоронарных вмешательств, таким образом препятствуя развитию раннего стенозирования стента или рестенозирования коронарных артерий. У пациентов, не принимавших постоянно АСК, до ЧКВ рекомендуется за 2–3 ч до вмешательства прием 500 мг АСК либо ее внутривенное введение в дозе 300 мг непосредственно перед процедурой. В рандомизированном исследовании М-HEART II [21] применение АСК в дозе 325 мг/сут показало выраженное улучшение клинического прогноза и снижение частоты рестеноза по сравнению с приемом плацебо (30% против 41). Частота ИМ через 6 мес после транслюминальной баллонной ангиопластики значительно снизилась (5,7% на плацебо и 1,2% при приеме АСК, р=0,03). При выполнении ЧКВ применение АСК в сочетании с клопидогрелом (плавиксом) является современным стандартом лечения, усиливающим антитромботический эффект [22, 23]. Эффективность комбинированной терапии АСК и клопидогрелом установлена у больных с острым коронарным синдромом. У пациентов со стабильным неосложненным атеросклерозом эта комбинация не имела преимуществ с точки зрения снижения риска ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти, но сопровождалась увеличением риска кровотечения. У пациентов без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний АСК снижала частоту ИМ и смерти от ИБС, но увеличивала риск геморрагического инсульта и желудочно-кишечного кровотечения. В международный медицинский регистр REACH [24] были включены 999 больных (средний возраст 61,8±8,6 лет, мужчин 72,4%) из 10 регионов РФ с факторами риска и стабильными проявлениями атеротромбоза. У 638 (63,4%) больных была отмечена изолированная ИБС, у 75 (7,5%) – изолированная цереброваскулярная болезнь у 75 (7,5%) – изолированный атеросклероз периферических артерий. Сочетание ИБС и ЦВБ имели 114 (11,4%) больных. Одной из целей регистра была оценка реального использования лекарственных препаратов, эффективных с точки зрения доказательной медицины. Наиболее часто для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в РФ применяли АСК (81%), далее b-блокаторы (72,7%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (70%). Частота применения статинов составила 53,4%. Комбинацию двух антитромбоцитарных препаратов, одним из которых была АСК, использовали 18,7% больных. Частота приема непрямых антикоагулянтов составила всего 5,4%. Однако несмотря на прием перечисленных препаратов, средняя суммарная частота сердечно-сосудистой смерти, развития нефатальных ИМ и инсультов за 1 год наблюдения была достаточно высокой и составила 5,45%. Авторами сделан вывод о необходимости назначать пациентам высокого риска более агрессивное лечение основными препаратами для профилактики атеротромбоза, включая антитромботические средства. АСК выпускается в различных формах: обычный аспирин 500 мг; АСК 75–150 мг, АСК Кардио, Тромбо АСС 75–150 мг, Кардиомагнил (низкодозовая комбинация АСК 75–150 мг и гидрооксида магния 15,2–30,39 мг) (Nycomed, Дания). АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, период полувыведения – 15–20 мин. Максимальная концентрация в плазме достигается через 30–40 мин, а подавление функции тромбоцитов – через 1 ч после перорального приема. Терапия АСК в основном лимитирована желудочнокишечными осложнениями: эрозиями слизистой оболочки, болями в эпигастральной области, изжогой и другими диспептическими симптомами, а также кровотечениями [25–27]. Учитывая повсеместное назначение АСК для продолжительного лечения при самых разных сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе и пожилым людям, 64 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | www.consilium-medicum.com | Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а вопросы о безопасности терапии этим препаратом весьма актуальны. Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений пациентам со СС АСК следует назначать в малых дозах (75–150 мг/сут). Убедительным подтверждением эффективности малых доз АСК стали результаты клинических исследований. Так, по данным метаанализа исследований по вторичной профилактике применение АСК в дозах 75 мг или 160–325 мг/сут давало даже больший эффект в снижении риска осложнений, чем его использование в дозах 500–1500 мг/сут [16]. При сопутствующих заболеваниях с высоким риском тромбозов и тромбоэмболий (мерцательная аритмия, тяжелая сердечная недостаточность, онкологические и некоторые гематологические заболевания) ежедневную дозу АСК можно увеличить до 325 мг/сут. При острых сосудистых осложнениях (НС, ИМ) и инвазивных вмешательствах на коронарных артериях (ЧКВ, АКШ, атерэктомия), когда требуется быстрый антиагрегантный эффект, целесообразно применять более высокие дозы АСК с последующим их снижением для уменьшения риска геморрагических осложнений [6, 22]. Серьезным осложнением при приеме АСК становится геморрагический инсульт. Риск его увеличивается, если у пациента повышено артериальное давление (АД); поэтому у больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, перед назначением АСК необходимо стабилизировать его уровень. Другая проблема – АСК-индуцированная гастропатия, ухудшающая переносимость препарата и снижающая приверженность больных лечению. Развитие язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки или неязвенной диспепсии становится основной причиной отказа пациентов от приема АСК. Снижение синтеза простагландинов, активация перекисного окисления липидов и индукция апоптоза эпителиоцитов являются причинами развития гастропатии. По данным исследования CURE [28] частота желудочно-кишечных кровотечений напрямую зависит от дозы АСК: при дозе менее 100 мг/сут жизненно опасные кровотечения наблюдались у 1,2% больных; при дозе от 100 до 161 мг/сут – у 1,7%; при дозе АСК более 200 мг/сут – у 2,5% больных, т.е. частота геморрагий была выше у больных, получавших АСК в дозах, превышающих 100 мг/сут. Перспектива длительного (более 10 лет) применения АСК для предупреждения возможных сердечно-сосудистых событий требует решения проблемы повреждения слизистой оболочки верхнего отдела желудочнокишечного тракта. Поэтому разработаны различные подходы в создании лекарственной формы АСК с добавлением в нее антацидов, обычных и больших доз ингибиторов протонной помпы, применяют микродозы препарата в виде таблетки, прикрепляющейся к десне. Установлено, что наиболее эффективно и безопасно сочетание АСК с блокатором протонной помпы (или высокой дозой Н2-блокаторов) [29]. По данным метаанализа L.Garcia Rodriguez и соавт. [30], основанного на результатах 18 исследований, включающих более 11 тыс. больных, которые длительно принимали АСК, частота риска осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта составляла 2,6%. Считается, что АСК наиболее эффективна у больных с риском развития сердечно-сосудистых событий в ближайшие 10 лет ≥15%, несколько меньше – с риском 7–14% и применение его проблематично при риске ≤6%. При этом имеется в виду главный фармакокинетический показатель риск–польза. Оптимальна доза АСК в пределах 75–150–300 мг/сут, а максимальная антиагрегационная эффективность при меньшем риске осложнений приходится на дозировку 75–100 мг/сут. Таким образом, АСК 1 раз в сутки следует назначать во всех клинических ситуациях, когда польза антитромбоцитарной профилактики перевешивает возможный риск. Учитывая дозозависимое действие препаратов АСК на желудочно-кишечный тракт, врачи должны использовать его в минимальной дозе, эффективность которой доказана в определенной ситуации [17]. В низких дозах АСК не влияет на функцию почек и уровень АД. Длительный прием АСК может сопровождаться увеличением времени кровотечения, что осложняет проведение многих хирургических вмешательств. Другим возможным нежелательным последствием длительного приема АСК становится появление гематом после травм, рецидивирующие носовые кровотечения. Однако при адекватном назначении АСК польза от предотвращения сосудистого тромбоза при консервативном лечении, а также в послеоперационном периоде после интракоронарных вмешательств больше, чем незначительное повышение риска кровотечений. Тесно связан с дозировкой АСК вопрос о его побочных эффектах. Они наблюдаются у 5–8% всех пациентов, получающих АСК. Чаще всего речь идет о гастритах, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, острых колитах и желудочно-кишечных нарушениях. Описаны также аллергические реакции (обострения бронхиальной астмы) и внутричерепные кровоизлияния. Метаанализ контролируемых исследований по применению АСК показал, что ее прием ведет к увеличению риска желудочно-кишечных кровотечений или язвообразования в 3,5 раза. Большая часть таких осложнений, как указано выше, развивается при приеме высоких доз препарата. Из известных рисков развития гастропатии при приеме АСК у пациентов с ИБС часто отмечают такие факторы, как наличие сахарного диабета, указания в анамнезе на поражение желудочно-кишечного тракта, курение, злоупотребление алкоголем. Для снижения риска желудочно-кишечных осложнений используют препараты АСК с кислотоустойчивой оболочкой, которые обладают меньшим спектром противопоказаний по сравнению с обычными таблетками АСК, позволяют уменьшить раздражающее действие препарата на слизистую оболочку желудка и улучшить его переносимость. Однако использование кишечнорастворимых форм АСК до конца не решает этой проблемы, поскольку у пациентов с АСК-индуцированными язвами лечение антисекреторным препаратом циметидином (антагонист Н2-рецепторов к гистамину) и антацидами не приводило к увеличению показателей рубцевания язв по данным эндоскопии [15]. Ошибочно также считать, что применение АСК в малых дозах позволяет полностью избежать серьезных осложнений, однако такое лечение все же позволяет снизить риск желудочно-кишечных кровотечений. Надежда на использование кишечнорастворимых форм АСК полностью не оправдались. Поэтому были разработаны новые лекарственные формы, предлагающие иные способы защиты желудочно-кишечного тракта. Препарат Кардиомагнил (Nycomed, Дания) представляет собой комбинацию АСК (75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния, действующим на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Гидроокись магния в составе Кардиомагнила не влияет на скорость всасывания АСК. Свой положительный эффект она реализует, адсорбируя соляную кислоту и образуя с ней буферные соединения. Известно, что невсасывающиеся антациды являются одним из наиболее часто применяемых средств для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Их эффективность обусловлена адсорбцией соляной кислоты; снижением протеолитической активности желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным); обволакивающими свойствами; связыва| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 13 | № 10 | 65 Д и с л и п и д е м и и и и ш е м и ч е с к а я б о л е з н ь с е р д ц а нием лизолецитина и желчных кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка [9, 15]. Таким образом, широкое применение в клинической практике Кардиомагнила, который объединяет две наиболее эффективные стратегии снижения побочных действий АСК – ее оптимальное дозирование и гастропротекцию, возможно, позволит улучшить переносимость АСК, что крайне важно при длительной терапии. В проведенных работах было показано, что Кардиомагнил значительно реже, чем другие формы АСК, вызывает нежелательные явления со стороны желудочнокишечного тракта (ЖКТ). Эффект от быстродействующего антацида, содержащегося в Кардиомагниле, позволяет преодолеть побочные явления со стороны ЖКТ, что определяет хорошую переносимость препарата и позволяет принимать его в течение длительного времени с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Так, при сравнении различных форм АСК было показано, что обычная АСК и Кардиомагнил оказывали более значимое ингибирующее действие на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, чем применение препарата Тромбо АСС [11]. В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [12] показано снижение на 65% относительного риска возникновения эрозивных поражений слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших в течение 12 нед Кардиомагнил форте (150 мг АСК) в сравнении с пациентами, получавшими Тромбо АСС (50 и 100 мг АСК). Кроме того, авторы наблюдали снижение суммарной длительности диспепсии к концу лечения (в среднем диспепсия уменьшалась на 10 дней раньше) и снижение затрат на единицу эффективности при использовании Кардиомагнила (оказалось в 4 раза ниже, чем при приеме препарата Тромбо АСС). Таким образом, комбинация антиагреганта АСК и антацидного компонента (гидроокиси магния) в значительной степени устраняет ульцерогенное и диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать Кардиомагнил для широкой практики лечения с целью вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений. При приеме Кардиомагнила отмечено улучшение приверженности лечению за счет снижения частоты побочных эффектов [26]. Для профилактики желудочно-кишечных кровотечений у больных, принимающих АСК, могут быть использованы блокаторы желудочной секреции (ранитидин, фамотидин и др.), хотя такой подход, по-видимому, неприемлем при длительной терапии АСК. Кроме того, широкое применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, эзомепрозол и др.) или цитопротективных средств (висмута цитрат, мизопростол) у больных, принимающих АСК в дозах 75–100 мг/сут, не рекомендуется, поскольку польза подобного подхода в рандомизированных исследованиях не доказана [17]. Существует различная индивидуальная чувствительность к АСК, однако клиническая диагностика способа оценки этого параметра пока полностью не разработана. Другим фактором, ограничивающим применение АСК, является наличие у части больных АСК-резистентности, характеризующейся отсутствием депрессии функции тромбоцитов и снижением антитромботического эффекта [31]. Полагают, что резистентность к АСК может в части случаев определить его неэффективность в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, хорошая переносимость и доступность Кардиомагнила способствуют приверженности больного лечению и определяют возможность длительного применения препарата для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

About the authors

V. P Lupanov

References

Supplementary files